樓文暉

無論在全球范圍內(nèi)還是我國，胰腺癌的發(fā)病率、腫瘤相關死亡人數(shù)逐年增加。目前，胰腺癌的總體5 年生存率從21 世紀初的5%提高到了9%。盡管近幾年胰腺癌的靶向、免疫等系統(tǒng)治療取得一定進展，但對比肺癌、乳腺癌等瘤種，發(fā)展速度仍相對緩慢，新藥研發(fā)困難，外科手術技術也已臻極致。因此，為進一步提高胰腺癌總體療效，針對不同的患者人群、通過治療方案個體化組合、全程管理模式和質(zhì)量優(yōu)化是未來重要的關注點和著力點。

臨床工作中，有必要打破“胰腺外科”、“腫瘤內(nèi)科”、“放療科”等傳統(tǒng)的科室分野，形成以多學科合作為基礎的診療團隊，把基于循證醫(yī)學的診療措施貫穿于患者診斷、治療、隨訪的全過程，實現(xiàn)跨學科的診斷、治療、隨訪甚至臨終關懷的無縫銜接，把所有的可及資源整合在一個物理空間內(nèi)，到達以疾病和患者為中心的診療模式，也是實現(xiàn)胰腺癌“價值醫(yī)療”的重要途徑。

1 胰腺癌的診斷、分期和生物學行為的判斷

1.1 現(xiàn)有血清學指標敏感性和特異性均不能令人滿意

胰腺癌位置隱匿，早期時患者往往缺乏特異性臨床癥狀和體征?，F(xiàn)有血清學腫瘤標志物早期診斷胰腺癌的敏感性和特異性仍然有限。CA19-9 升高多見于進展期胰腺癌，對早期胰腺癌和癌前病變的敏感性很低。CEA、CA125、CA242敏感性和特異性僅約為50%和80%。上述幾種標志物的聯(lián)合檢測可一定程度提高胰腺癌診斷敏感性和特異性。

1.2 液體活檢在胰腺癌早期診斷中的應用

液體活檢主要包括循環(huán)腫瘤細胞（CTC）及循環(huán)腫瘤基因檢測，對胰腺癌的早期診斷、復發(fā)轉移風險預測、預后評估價值已得到較多研究證實；且可操作性、重復性及患者依從性均較好。早期胰腺癌患者CTC 檢出率約為78.2%［1］，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢出率約為43%、特異性達99%［2］。復旦大學附屬中山醫(yī)院團隊既往的研究結果顯示，基于單鏈建庫的循環(huán)游離DNA（cfDNA）建庫和測序方法較NGS 和ddPCR 技術，能使早期胰腺癌患者血液中的RAS 突變檢出率從不足50%提升至70%左右，顯著提高早期胰腺癌患者ctDNA 突變檢出率［3］。賓夕法尼亞大學一項于2020年4月發(fā)表在《Clinical Cancer Research》雜志的多學科研究通過盲法檢測再度證實了液體活檢在胰腺導管腺癌早期診斷和分期的高準確率，均高于傳統(tǒng)的經(jīng)典腫瘤標志物和單純影像學檢查［4］。液體活檢用于胰腺癌早期診斷的價值和前景值得期待，但可及性和相關學科的重視程度有待提高。

1.3 從影像學“可切除”上升到生物學“可治愈”

學科認知和發(fā)展是循序漸進的歷史過程。目前對于胰腺癌“可切除”的定義和標準仍建立在源于影像學檢查的腫瘤形態(tài)學基礎上，如重要血管受累程度、是否可安全地切除重建、是否存在遠處轉移等。一方面，這些定義很大程度上取決于術者主觀判斷、受限于術者及中心的經(jīng)驗和技術水平，且亞臨床轉移灶尚無明確有效的檢出手段；更重要的是，腫瘤生物學行為是最終決定患者長期生存的關鍵。解剖學的切除并不等于生物學根治。外科的腫瘤根治也遠未能完全實現(xiàn)外科醫(yī)生期待的患者生存獲益。借鑒乳腺癌、肺癌及其他消化道腫瘤的成功經(jīng)驗，臨床療效的改善有賴于對腫瘤生物學行為的深入認識和全面判斷。

美國臨床腫瘤學會于2016 年首次提出了“潛在可治愈”胰腺癌的概念［5］，包括了“可切除”及“邊界可切除”胰腺癌，體現(xiàn)了胰腺癌治療理念由外科學向腫瘤學高度的上升。因此，通過以基因組學為基礎，結合轉錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等多組學，引入各種生物學評價參數(shù)如ctDNA、外泌體、microRNA、單細胞測序、PDX 模型等，判斷胰腺癌生物學行為，摒棄傳統(tǒng)的基于影像學的“可切除”定義，過渡到基于腫瘤生物學行為的“可治愈”胰腺癌定義，將有助益于篩選出傳統(tǒng)的技術上可切除、而生物學無法獲益的患者，避免這部分不能通過手術獲益的患者接受不必要手術，真正做到“有所為，有所不為”。

《外科腫瘤學年鑒》2018 年發(fā)表的一項研究利用CA19-9、術前病變的影像組學特征和Brennan評分建立胰腺癌預后預測模型，一致性指數(shù)達0.74［6］。Stephan B Dreyer 等［7］的全球多中心大樣本研究結果顯示，腫瘤組織中鈣結合蛋白S100A2 和S100A4 高表達的胰腺癌患者，即使獲得手術切除，但由于腫瘤生物學行為差，微轉移及術后復發(fā)風險極高，術后生存時間及生活質(zhì)量劣于未接受手術的局部進展期患者。盡管腫瘤標本S100A2/S100A4蛋白分析臨床可操作性差，但該研究再次提示應重新審視傳統(tǒng)“可切除”標準的局限性、外科手術獲益人群的篩選和腫瘤分子分型的重要指導價值。

2 胰腺癌的術前治療

2.1 局部晚期不可切除胰腺癌的轉化治療

近年來，晚期胰腺癌一線治療客觀緩解率（ORR）的提高，包括白蛋白紫杉醇聯(lián)合方案、FOLFIRINOX 方案等的應用，使一部分局部晚期不可切除患者獲得了手術機會，實現(xiàn)了成功的轉化治療。研究顯示［8］，轉化治療成功的患者生存期明顯優(yōu)于姑息治療，轉化后1/4～1/3 的患者可手術切除?！吨袊认侔┬螺o助治療指南（2020 版）》推薦對ECOG評分≤2分的局部晚期不可切除患者行轉化治療。

2.2 邊界可切除胰腺癌和可切除胰腺癌的新輔助治療

對于邊界可切除胰腺癌和可切除胰腺癌，治療瓶頸分別主要在于提高R0 切除率和降低術后復發(fā)風險。自2016 年以來，NCCN 指南對邊界可切除胰腺癌只建議行新輔助治療；對存在高復發(fā)風險的可切除胰腺癌如血清CA19-9 明顯升高、原發(fā)灶巨大、高度可疑淋巴結轉移、體重明顯下降、劇烈疼痛等，也建議行新輔助治療［9］。2020 ASCO中報道的ESPAC-5F 研究數(shù)據(jù)［10］再次證實了邊界可切除胰腺癌患者行新輔助治療優(yōu)于直接手術。

但需要強調(diào)的是，理論上并非所有患者都能從新輔助治療中獲益。前期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，生物學行為較好的患者并不能從新輔助治療中獲益，而更適合直接手術+輔助治療。指南推薦的高危因素標準也都是基于傳統(tǒng)的臨床指標，干擾因素較多（如CA19-9 受黃疸及Lewis 抗原表達影響、影像學判斷淋巴結轉移準確率有限），并非基于腫瘤生物學行為的指標。因此，如何在新輔助治療前，更加精準地篩選出可以從中獲益的患者，仍然需要我們跳出傳統(tǒng)思維，在基因組學、轉錄組學和代謝組學方面進行深入探索，尋找更為合適的指標，將綜合治療應用得更加精準。

2020 ASCO 中公布了 SWOG S1505 研究［11］的最終療效和毒性數(shù)據(jù)。盡管mFOLFIRINOX 或吉西他濱+白蛋白紫杉醇方案新輔助化療均具有較好的安全性和手術切除率，但相較于歷史標準數(shù)據(jù)，其并未能進一步改善患者遠期生存：術后中位無疾病生存期（DFS）分別為10.9 個月和14.2 個月，2 年生存率分別為41.6%和48.8%，中位總生存期（OS）分別為22.4 個月和23.6 個月。這也再次提示我們可切除胰腺癌新輔助治療獲益人群篩選的重要性。復旦大學附屬中山醫(yī)院團隊既往的研究結果顯示［3］，外周血ctDNA 檢測獲得的突變指數(shù)（基于熱點突變建立）與甲基化預后指數(shù)（MPS，基于訓練集篩選4 個甲基化標志物建立）綜合構建的多組學評分，可用于可切除胰腺癌患者術前生物學行為的判斷，精準篩選出能夠從新輔助治療獲益的人群。

如何選擇合適的新輔助治療方案，也需要內(nèi)外科醫(yī)生共同來完成。新輔助治療最主要的目的在于最大限度地實現(xiàn)腫瘤降期或縮小、消滅潛在的亞臨床轉移灶、延長患者生存期。聯(lián)合化療是更為理想的方案。目前胰腺癌的經(jīng)典新輔助治療方案有mFOLFIRINOX 和AG（白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱）方案，但在亞洲人群中還需充分兼顧耐受性。

新輔助治療反應也能在一定程度上提示腫瘤生物學行為，例如新輔助治療期間疾病進展患者，往往預示腫瘤生物學行為惡劣，難以從手術中獲益［12］。新輔助治療有助于對這部分人群進行生物學篩選，從而避免無意義的手術創(chuàng)傷。隨著臨床研究的進程，對于邊界可切除胰腺癌新輔助治療后，CA19-9 提示高轉移風險和不良預后的閾值越來越低，從 178 U/mL［13］到 80 U/mL［14］不等。新輔助治療后再次評估腫瘤生物學行為是極為必要的。

2.3 基于腫瘤特定靶點個體化治療，改變傳統(tǒng)一線、二線治療順序

從歷史進程上來看，在精準醫(yī)學時代之前，化療是胰腺癌主要的全身系統(tǒng)治療，但化療通常沒有全面考慮到腫瘤生物學特征。反觀乳腺癌和肺癌的治療，患者長生存已經(jīng)有了質(zhì)的飛躍，其根本原因在于有了成熟的分子分型來指導治療決策，也加速推動了新藥研發(fā)進程。以乳腺癌為例，對于HER2 陽性類型，綜合外科手術和抗HER2 系統(tǒng)治療，患者預后得到了顯著改善。胰腺癌的治療突破也應參考這樣的思路，即基于腫瘤特定靶點的個體化治療模式，改變傳統(tǒng)的一線、二線治療順序。當然，這還需要歷經(jīng)大量的、長時間的研究和積累，不斷整合基礎與臨床中有價值的線索，以微觀信息影響宏觀理念，以宏觀需求驅動微觀探索。正如鑰匙與鎖的關系，靶向治療中既要找到相應靶點，又要有可及的對應藥物供臨床使用。隨著部分靶向和免疫治療藥物逐漸在國內(nèi)上市，此前因藥物可及性問題而被臨床擱置的分子檢測應當被更多地重視起來，在通過組織病理學確診為胰腺癌后，在綜合考慮臨床藥物可及性、患者經(jīng)濟情況等因素后，應盡早使用全面的遺傳性腫瘤基因譜進行胚系和體細胞突變檢測，尋找有效的治療機會。《CSCO 胰腺癌診療指南（2020 版）》將BRCA1/2、PALB2、NTRK、dMMR/MSI 等生物標志物的檢測提升為I 級推薦。

來自KYT 項目資料的一項回顧性研究中，研究者分析了美國多中心來源的616 例胰腺癌標本全基因組測序信息，發(fā)現(xiàn)50%的入組患者可檢測出對治療有指導意義的基因突變，其中27%的基因突變具有強指導意義，主要包括DNA 修復基因如ATM/BRCA2（15.1%）、細胞周期調(diào)控基因CDK4/CDK6/CCND1（8.2%）、受體酪氨酸激酶基因如ERBB2（2.8%）等。檢出強指導意義基因突變并給與相應化療和靶向治療者，相較于使用標準療法者，PFS 顯著延長［15］。這提示腫瘤基因組圖譜可發(fā)現(xiàn)相當比例的胰腺癌患者亞群，通過精準藥物治療進而提高生存率。

目前胰腺癌的靶向治療主要集中在PRIME 信號通路，以及DNA 的損傷修復、突變、代謝等。POLO 研究顯示了PARP 抑制劑奧拉帕利一線維持治療胚系BRCA 基因突變（gBRCAm）轉移性胰腺癌的有效性和安全性［16］。盡管胰腺癌gBRCAm 比例僅為4%～7%，但POLO 研究建立了以單個基因作為生物標志物的胰腺癌精準靶向治療模式，具有里程碑意義?；赑OLO 研究結果，NCCN 指南自2019 年第3 版起建議對胰腺癌患者進行包括BRCA 突變在內(nèi)的基因檢測，gBRCAm 者建議予以鉑類藥物為基礎的化療，并以奧拉帕利維持治療。NTRK 融合突變在胰腺癌中的發(fā)生率不足1%，TRK 抑制劑在研究中同樣顯示了較高有效率，NCCN 指南已將TRK 抑制劑推薦用于NTRK 融合突變晚期胰腺癌治療。80%～90%的胰腺癌患者存在KRAS 突變，但目前尚缺乏有效的特異性靶向藥物。相較于KRAS 突變型胰腺癌，野生型患者通常有更豐富的靶點異常（如BRAF、ALK、ROS1、NRG1、MSI-H 等），提示可能獲益于靶向治療；且KRAS 野生型往往有更高的TMB 和MSI-H，伴低成纖維細胞豐度和被活化的先天免疫微環(huán)境狀態(tài)，可采取獨特的免疫治療策略。對EGFR 擴增并KRAS 野生型局部進展或合并遠處轉移的胰腺癌，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱可延長OS［17］。胰腺癌的腫瘤突變負荷（TMB）總體較低，對免疫治療應答率不高。對于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）胰腺癌患者，已有明確證據(jù)提示其能夠從PD-1 抑制劑治療獲益。NCCN 指南也推薦帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR 晚期胰腺癌治療。

盡管胰腺癌的靶向、免疫治療進展艱難，但理念先行才能引領行為進步、臨床需求才能驅動研發(fā)創(chuàng)新。相信隨著基礎與臨床研究的積累，胰腺癌也能進入以腫瘤特定靶點為導向的個體化治療時代。

3 胰腺癌的手術切除

3.1 精準把握手術切除的時機

對早期胰腺癌，手術是唯一的根治手段；對局部晚期胰腺癌，手術是綜合治療的一部分；對晚期胰腺癌，手術是支持治療的一部分。胰腺癌手術的目的是R0 切除，因術前及術中的不確定因素，可能會以R1 甚或R2 結束手術；但須強調(diào)的是，若術前即明確無法達到R0 或R1 切除，則應放棄手術計劃，更不能以姑息性切除（R2）為手術目的。外科醫(yī)生在胰腺癌患者全程管理過程中，應時刻尋找安全可行的R0 切除機會。例如新輔助治療后手術過早，患者體能狀態(tài)難以承受；手術過晚，可能導致局部纖維化程度加重，增加手術難度。手術時機的精準把握仍有賴于術者經(jīng)驗判斷及MDT 討論。

3.2 選擇正確的手術方式和范圍

胰腺癌遠期預后改善仍有很多困難，但近期療效提高仍可通過正確、安全和高質(zhì)量的手術實現(xiàn)。技術上，聯(lián)合血管切除重建、擴大淋巴結清掃等均可安全開展；加之能量平臺、縫合材料的更新與普及，圍手術期管理和并發(fā)癥處理水平的提高，手術安全性顯著提高。既往多項RCT 已證實，擴大的淋巴結清掃并未改善預后。中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組仍推薦：除臨床研究之外，建議行標準淋巴結清掃。

腹腔鏡、機器人手術系統(tǒng)等微創(chuàng)外科技術帶來了全新的手術視角。對胰腺惡性腫瘤，有限的回顧性分析發(fā)現(xiàn)腹腔鏡/機器人手術可獲得“等于”開腹手術的腫瘤學效果。鑒于胰腺癌解剖學與腫瘤學的特殊性，根治性與安全性仍須放在首位，其次才考慮微創(chuàng)與康復速度的問題。微創(chuàng)只是手段，手段最終仍是服務于目的。

4 胰腺癌的隨訪和轉移復發(fā)后治療

隨訪的目的在于動態(tài)、綜合評估腫瘤進展情況、患者營養(yǎng)狀態(tài)等，及時調(diào)整綜合治療方案。約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院的CLUSTER 研究提示，CTCs變化可早于影像學證據(jù)提示患者腫瘤復發(fā)［18］。由于腫瘤的異質(zhì)性，轉移復發(fā)的病灶生物學行為和治療敏感性可能與原發(fā)灶大相徑庭，對轉移復發(fā)病灶的治療尤其要強調(diào)個體化。從分子生物學角度考慮，腫瘤轉移后，針對轉移灶也需再次進行基因檢測，再次判斷腫瘤生物學行為。

5 胰腺癌的支持和對癥治療

所有腫瘤治療的基本目標都包括讓患者活得更長和活得更好。改善腫瘤患者生活質(zhì)量日益被重視，這也是腫瘤治療理念的進步。支持和對癥治療是兩大重要方面。

由于胰腺癌的高代謝特殊性，腫瘤本身會明顯影響患者營養(yǎng)狀態(tài)。約50%的胰腺導管腺癌患者確診時伴有中至重度營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良顯著降低患者生活質(zhì)量和接受抗腫瘤治療的耐受性，抑制機體免疫反應，延緩組織愈合。從腫瘤患者全方位照護的角度，積極、持續(xù)的營養(yǎng)干預和心理支持治療應貫穿胰腺癌治療始終。

疼痛是胰腺癌最常見的癥狀之一，疼痛控制良好也是患者體能狀況較好的標志之一。胰腺癌難治性癌痛較常見，需行MDT 討論，予有效干預。腫瘤進展導致或各種治療相關的并發(fā)癥，包括膽道梗阻及其引起的黃疸、胃排空延遲是終末期胰腺癌患者常見癥狀。減黃、保持消化道通暢、鎮(zhèn)痛等對癥治療同樣是胰腺癌全程管理中的重要內(nèi)容。

6 結語

綜上所述，掣肘胰腺癌總體治療效果的主要因素并非手術技巧和經(jīng)驗，更多仍在于疾病綜合診斷與治療及管理水平。胰腺癌的診療不僅涉及傳統(tǒng)的外科、腫瘤內(nèi)科、放療科，影像診斷和病理等科室，還涉及功能影像、基因測序和生信分析、免疫治療等很多新興學科，傳統(tǒng)的腫瘤內(nèi)外科醫(yī)生很難把握胰腺癌診療的全部，必須整合資源，形成全流程管理模式，打通傳統(tǒng)學科分野，打通從社區(qū)醫(yī)院到胰腺腫瘤中心的多向轉診通路，才能真正實現(xiàn)以病人為中心的理念，提高胰腺癌診治的成功率。