張果，張瑞，陳進(jìn)宏

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是中國第二常見的惡性腫瘤，占全部癌癥病例的12.2%，死亡率位于第五位（8.6%）［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球CRC 患者多達(dá)180 萬人［2］，其中約50%的患者最終會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移［3］。有效的全身治療和積極的包括手術(shù)在內(nèi)的局部治療，是提升結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者療效的關(guān)鍵。肝切除術(shù)為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastasis，CRLM）患者提供治愈和長期生存的機(jī)會(huì)［3］，但在肝切除術(shù)后兩年內(nèi)的再次復(fù)發(fā)率仍大于50%［4］，肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者死亡的主要原因。不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者治療選擇有所不同，因此建立有效的CRLM 預(yù)后評分系統(tǒng)，以指導(dǎo)其個(gè)體化治療至關(guān)重要。1999 年Fong等人提出的用于預(yù)測CRLM復(fù)發(fā)及生存的評分系統(tǒng)——臨床危險(xiǎn)評分（clinical risk score，CRS）［5］目前應(yīng)用最為廣泛。近年來，隨著對疾病認(rèn)識的加深，以及腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，臨床研究者又提出多個(gè)結(jié)合臨床特征和分子生物學(xué)指標(biāo)的CRLM 預(yù)后評分系統(tǒng)，預(yù)測準(zhǔn)確性進(jìn)一步提升。臨床醫(yī)生通過使用預(yù)后評分系統(tǒng)將病人分層，可使治療方案更加個(gè)體化，延長患者總體生存時(shí)間。本文對CRLM 預(yù)后評分系統(tǒng)的發(fā)展現(xiàn)狀及臨床應(yīng)用做一綜述。

1 CRLM 預(yù)后評分系統(tǒng)的建立及發(fā)展

1.1 Nordlinger 評分

1996 年，Nordlinger 等人分析 1568 位 CRLM 患者的臨床數(shù)據(jù)，通過單因素和多因素分析研究不同因素的預(yù)后價(jià)值，提出Nordlinger Score 評分系統(tǒng)［6］。該評分系統(tǒng)包含 7 個(gè)危險(xiǎn)因素：年齡＞60 歲（1 分）、原發(fā)灶分期為T4 或N+（1 分）、無病間隔期＜2 年（1 分）、CEA 水平＞200 ng/mL（1 分）、最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑≥5 cm（1 分）、轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4 個(gè)（1 分）、手術(shù)切緣＜1 cm（1 分）。根據(jù)總分將患者分為三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組，其2 年生存率有著顯著的差異：0～2 分為 79%，3～4 分為 60%，5～7 分為 43%。Nordlinger評分是最早的CRLM 患者肝轉(zhuǎn)移切除后預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)，納入臨床實(shí)踐中易得的患者、腫瘤及手術(shù)特征，簡單有效。

1.2 CRS 評分

1999 年Fong 等人通過分析1001 例肝切除后CRML 患者的臨床及病理資料，建立CRS 評分系統(tǒng)［5］，包括5 個(gè)危險(xiǎn)因素：原發(fā)灶分期N+（1 分）、無病間隔期＜12 個(gè)月（1 分）、肝轉(zhuǎn)移＞1 個(gè)（1 分）、最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑＞5 cm（1 分）、癌胚抗原（CEA）＞200 ng/mL（1 分），危險(xiǎn)因素越多，生存率越低。0分者5 年生存率 60%，而 5 分者僅為 14%，0～2 分者與3～5 分者的5 年生存率分別為47%與24%，中位生存時(shí)間分別為74 個(gè)月與22 個(gè)月。相較于Nordlinger 評分，CRS 評分納入的危險(xiǎn)因素更少，術(shù)前即可獲得，但仍可將低、中、高風(fēng)險(xiǎn)患者有效區(qū)分開來，較Nordlinger 評分更為簡便實(shí)用。

在CRS 評分后，有多個(gè)臨床預(yù)后評分系統(tǒng)被相繼提出。Iwatsuki 等人于1999 年將轉(zhuǎn)移灶分布在肝兩葉這一危險(xiǎn)因素加入評分系統(tǒng)［7］；2004 年Nagashima 等人及2008 年Rees 等人考慮了肝外轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響［8，9］，但這些評分并未被廣泛使用。

1.3 m-CS 評分

CRS 等傳統(tǒng)臨床評分系統(tǒng)不包括腫瘤分子生物學(xué)信息，而RAS 基因突變在CRLM 患者中常見，約占20%～40%，與預(yù)后不良有關(guān)。Vauthey 等人研究發(fā)現(xiàn)RAS 基因突變的CRLM 患者3 年生存率為52.2%，低于RAS 基因野生型患者（81%）［10］。2017 年Brudvik 等人將RAS 突變這一危險(xiǎn)因素加入評分體系，對CRS 評分進(jìn)行改良，建立m-CS 評分［11］。該評分納入了以下三個(gè)危險(xiǎn)因素：KRAS 突變（1 分）、原發(fā)灶分期N+（1 分）、最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑＞5 cm（1 分），m-CS 評分在相差1 分的風(fēng)險(xiǎn)分組之間的總體生存率即有顯著差異，而傳統(tǒng)評分為0 和 1、1 和 2、3 和 4 的患者之間沒有顯著生存差異，m-CS 評分相較傳統(tǒng)評分更優(yōu)。

1.4 腫瘤負(fù)荷評分

2018 年Kazunari 等人提出了一種新的模型——腫瘤負(fù)荷評分（tumor burden score，TBS）［12］。用與最大腫瘤尺寸（x 軸）和病變數(shù)目（y 軸）相交的笛卡爾平面上距原點(diǎn)的距離定義，即：

并以扇形區(qū)域區(qū)分TBS＜3、3≤TBS＜9、TBS≥9 的 1、2、3 區(qū)，即低、中、高風(fēng)險(xiǎn)分組。Kazunari 等人使用了來自亞洲和歐洲的2 個(gè)外部隊(duì)列驗(yàn)證了TBS 模型，其曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.669，在預(yù)測總體生存率（overall survival，OS）方面優(yōu)于最大腫瘤大?。ˋUC=0.619）和腫瘤數(shù)目（AUC=0.595）。隨著TBS 的增加，生存率逐漸下降（1 區(qū)、2 區(qū)和 3 區(qū)的 5 年生存率分別為 68.9%、49.4%和25.5%，P＜0.05）。

其后，Mao等人基于TBS模型，加入手術(shù)切緣因素進(jìn)行改良，發(fā)現(xiàn)R0切除患者有著更好的預(yù)后［13］，進(jìn)一步提高預(yù)測準(zhǔn)確性。

1.5 GAME 評分

2018 年 TBS 模型提出后，Margonis 等人在 TBS模型基礎(chǔ)上建立一個(gè)新的預(yù)后評分系統(tǒng)：GAME（Genetic and Morphological Evaluation）［14］。研究人員對約翰霍普金斯醫(yī)院（JHH）接受CRLM切除術(shù)的一組患者進(jìn)行分析，以尋找可在手術(shù)前評估患者總生存期（over all survival，OS）的獨(dú)立預(yù)測因素，隨后整合為CRLM 預(yù)后預(yù)測模型，并在外部患者隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。GAME根據(jù)以下預(yù)測因素為每個(gè)患者評價(jià)預(yù)后得分：KRAS 突變（1 分）、CEA≥20 ng/mL（1 分）、原發(fā)瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（1 分）、TBS 值在3 至8 之間（1 分）或大于9（2 分）和肝外轉(zhuǎn)移（2 分），依據(jù)得分將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組（0～1 分）、中風(fēng)險(xiǎn)組（2～3 分）及高風(fēng)險(xiǎn)組（≥4分）。JHH隊(duì)列中，高風(fēng)險(xiǎn)組的5 年OS 為11%，而低風(fēng)險(xiǎn)組為73.4%。在JHH和MSKCC 的隊(duì)列中（747 例患者）GAME 評分的預(yù)測能力均優(yōu)于CRS 評分，證實(shí)了GAME 評分的有效性。GAME 是一個(gè)綜合形態(tài)學(xué)變量（TBS）和腫瘤分子生物學(xué)特征（KRAS 突變）的預(yù)后評分系統(tǒng)，在結(jié)直腸癌化療+靶向藥物的輔助治療時(shí)代具有更強(qiáng)的預(yù)測效能。

1.6 m-TBS 及 CERR 評分

2020年Chen等人基于中國患者隊(duì)列，對TBS及GAME進(jìn)行改良，提出了CERR預(yù)后預(yù)測體系［16］：向TBS中引入CRLM雙葉轉(zhuǎn)移的系數(shù)，改良為mTBS：

A=轉(zhuǎn)移瘤最大直徑

B=轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目

e（自然常數(shù)）=2.71828

并將 KRAS 突變修改為 KRAS、NRAS 或 BRAF突變，將CEA指標(biāo)修改為CEA或CA19-9指標(biāo)，具體評分如下：KRAS/NRAS/BRAF 突變的腫瘤（1 分）、原發(fā)性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（1 分）、肝外轉(zhuǎn)移（1 分）、CEA＞200 ng/mL 或CA19-9＞200 U/mL（1 分）、mTBS在5到11之間（1分）或12以上（2分）。按其總分分組：低風(fēng)險(xiǎn)組（0～1 分）、中風(fēng)險(xiǎn)組（2～3）、高風(fēng)險(xiǎn)組（≥4）。其中低風(fēng)險(xiǎn)組3 年無復(fù)發(fā)生存期（relapsefree survival，RFS）為 39.90%，中位生存期為 23.7月；中風(fēng)險(xiǎn)組3 年RFS 為21.96%，中位生存期為12.7 個(gè)月；高風(fēng)險(xiǎn)組 3 年的 RFS 為 9.77%，中位生存期為7.3 個(gè)月。在該文章所使用的中國患者隊(duì)列中，CERR 評分體系較CRS 及GAME 相比具有更好的預(yù)后預(yù)測能力。

為了利于各個(gè)評分系統(tǒng)的比較，將常用的CRLM 預(yù)后評分系統(tǒng)列表如下，見表1。

2 CRLM 預(yù)后評分系統(tǒng)的臨床應(yīng)用

2.1 預(yù)測CRLM 患者預(yù)后

經(jīng)過20 余年的應(yīng)用，CRS 評分受到了臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可。2004 年Mann 等人驗(yàn)證它可以準(zhǔn)確地預(yù)測患者的預(yù)后和生存［16］。2012 年 Shin 等人的研究發(fā)現(xiàn)，在肝切除后接受輔助治療的患者中，CRS 低（CRS≤2）和高（CRS＞2）的患者的5 年生存率分別為88.5%和11.5%，有顯著差別；在初始不可切除的CRLM 患者中，化療后CRS 分?jǐn)?shù)降低、并且最終接受手術(shù)切除的患者預(yù)后較優(yōu)［17］。在我國，2015 年閏曉巒等人對比各個(gè)評分體系發(fā)現(xiàn)，Nordlinger 評分和CRS 評分在預(yù)測CRLM 患者術(shù)后總生存的準(zhǔn)確性具有顯著差異（P＜0.05），CRS 評分一致性指數(shù)為0.903，較Nordlinger 評分的0.872更高，預(yù)測效果最優(yōu)［18］。

2.2 提升肝臟轉(zhuǎn)移灶的檢出率

CRLM 肝臟轉(zhuǎn)移灶多為多發(fā)，目前診斷依賴于肝臟增強(qiáng)磁共振或CT。肝臟轉(zhuǎn)移灶的R0 切除是提高CRLM 療效的關(guān)鍵，然而術(shù)前的影像學(xué)資料尚無法保證發(fā)現(xiàn)所有病灶，術(shù)中仔細(xì)探查以及術(shù)中B 超的應(yīng)用有助于發(fā)現(xiàn)更多病灶，避免遺漏，對于肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的患者更應(yīng)注意。

早在 2001 年，Jarnagin 等人分析 103 例計(jì)劃根治性切除的CRLM 患者病例，在剖腹行部分肝切除術(shù)之前進(jìn)行腹腔鏡檢查，并分析CRS評分與探查結(jié)果、住院時(shí)間和住院費(fèi)用間的關(guān)系［19］。研究發(fā)現(xiàn)，26 例患者存在術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)的無法切除病灶，而通過腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)14例，使其中10例患者免于接受開放手術(shù)。該研究還發(fā)現(xiàn)，CRS≤2 分的患者中，通過腹腔鏡發(fā)現(xiàn)不可切除病灶的僅有12%，而CRS＞2 分的患者中有42%通過腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)了不可切除的病灶；絕大多數(shù)CRS≤2 的并無法從腹腔鏡檢查中獲益，而對CRS＞2 的患者術(shù)前進(jìn)行腹腔鏡探查則可使一部分患者避免接受不必要的剖腹手術(shù)，減少住院時(shí)間及治療費(fèi)用。2010 年Shah 等人研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前進(jìn)行腹腔鏡探查+肝臟超聲檢查（Staging laparoscopy and laparoscopic ultrasound，Lap+LUS）能夠發(fā)現(xiàn)一部分無法切除的病灶，在CRS≤2 分的患者中有7%發(fā)現(xiàn)了不可切除病灶，CRS＞2 分的患者中有24%發(fā)現(xiàn)了不可切除的病灶；由此說明，CRS＞2的患者可在術(shù)前進(jìn)行Lap+LUS 檢查以避免接受不必要的剖腹手術(shù)［20］。

表1 不同CRLM 預(yù)后評分系統(tǒng)的比較

隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，術(shù)前診斷的結(jié)果也越來越準(zhǔn)確，而肝臟手術(shù)技術(shù)的不斷完善，術(shù)中才發(fā)現(xiàn)不可切除病灶的概率也在降低。然而基于可靠的CRLM 預(yù)后評分系統(tǒng)，對高危患者更多關(guān)注，可能有助于發(fā)現(xiàn)影像學(xué)遺漏的病灶，提高肝臟轉(zhuǎn)移灶的“真正R0 切除率”。

2.3 指導(dǎo)輔助治療及新輔助治療

CRLM 患者的療效提升，同樣也依賴于有效的全身治療。然而，不必要和過度的全身輔助治療不能提升療效，還會(huì)對患者身體狀況造成損害。目前對于結(jié)直腸癌患者，Ⅰ期和無高危因素的Ⅱ期患者并不主張術(shù)后輔助化療，IDEA 研究也建議對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療時(shí)間可以縮短到3 個(gè)月［21］。CRLM 患者屬于Ⅳ期，常規(guī)推薦術(shù)后輔助化療。然而，2020 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)發(fā)布一項(xiàng)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者肝切除術(shù)后接受mFOLFOX6 化療或單純肝切除術(shù)的隨機(jī)Ⅱ/Ⅲ期臨床研究（JCOG0603 研究），結(jié)果卻顯示CRLM 患者肝切除術(shù)后采取輔助性mFOLFOX6 化療并不獲益［22］。2014 年，Rahbari 等人對 297 例 CRLM 術(shù)后患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在CRS＞2 的高?；颊咧?，術(shù)后輔助化療顯著提高生存率，而CRS≤2 的患者接受輔助化療后無明顯受益［23］。因此，基于有效預(yù)后評分系統(tǒng)，CRLM 患者術(shù)后輔助治療個(gè)體化選擇值得期待。

CRLM 患者是否需要新輔助治療，以及新輔助治療的方案，同樣是這一領(lǐng)域熱點(diǎn)問題。EPOC（40983）研究的中期結(jié)果顯示圍手術(shù)期化療可顯著延長初始可切除CRLM 的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）［24］，然而其長期結(jié)果卻顯示圍手術(shù)期化療并不能明顯改善長期預(yù)后［25］。New EPOC研究顯示，CRLM患者術(shù)前使用西妥昔單抗聯(lián)合化療不能延長 PFS［26］，據(jù)此，NCCN 指南將靶向藥物在CRLM 新輔助治療方案中剔除［27］。而ESMO 指南卻認(rèn)為，對于生物學(xué)行為差、手術(shù)難度大的CRLM 患者，建議使用包括靶向藥物在內(nèi)的新輔助治療方案［28］。2015 年，Ayez 的研究分析了363 例 CRLM 手術(shù)患者，并依據(jù) CRS 評分分組，在低CRS（CRS≤2）組中，接受新輔助化療和未接受新輔助化療的患者之間的中位OS 無顯著差異，在高 CRS（CRS＞2）組中，接受新輔助化療和未接受新輔助化療的患者之間的OS 差異顯著。該研究認(rèn)為高CRS 患者可以受益于新輔助化療，而對于低CRS 患者，新輔助化療可能并無益處［29］。Ninos 等人發(fā)現(xiàn)，對于新輔助化療前的患者CRS 評分的預(yù)測效能較差，但是在新輔助化療后重新評估CRS 仍可用于預(yù)測預(yù)后［30］，說明了對于新輔助化療的敏感性也是預(yù)測患者預(yù)后的重要因素，拓寬CRS 評分在目前CRLM 患者中應(yīng)用的范圍?；谟行ьA(yù)后評分系統(tǒng)將CRLM 患者進(jìn)行分層，探討新輔助治療的必要性以及具體方案，應(yīng)該有助于CRLM 患者療效的進(jìn)一步提升。

3 總結(jié)與展望

二十余年中，CRLM 預(yù)后評分系統(tǒng)的不斷更新?lián)Q代，與其診斷及治療手段的進(jìn)步密不可分。Nordlinger 和Fong 等人提出的評分體系根據(jù)80 年代和90 年代接受手術(shù)的患者得出，僅包含患者個(gè)人特征、簡單的腫瘤特征及手術(shù)信息。當(dāng)時(shí)CRLM患者接受肝切除的指征更嚴(yán)格，圍手術(shù)期治療手段有限，因此Nordlinger 和CRS 評分用于現(xiàn)代患者存在局限性。在后續(xù)的各種改良評分中，患者年齡均未成為預(yù)后的不良因素，說明目前對于CRLM患者，年齡并不是絕對的全身治療與手術(shù)治療的禁忌。Kerstin 等人發(fā)現(xiàn)，在接受新輔助化療的患者中，包含肝外轉(zhuǎn)移因素的Nagashima 評分的評估效果更優(yōu)［31］。Brudvik 等人將 RAS 突變這一危險(xiǎn)因素加入評分體系建立的m-CS 評分相較傳統(tǒng)評分更優(yōu)，說明了在CRLM 綜合治療的時(shí)代，RAS 突變對于CRLM 患者預(yù)后影響的重要性。

影響CRLM 預(yù)后的因素多種多樣，評分體系也應(yīng)隨著診斷及治療手段的變化不斷完善。隨著影像資料三維重建技術(shù)的發(fā)展，對腫瘤形態(tài)的描述越來越精準(zhǔn)；除此之外，不同原發(fā)灶位置（左半結(jié)腸/右半結(jié)腸）已被證明有著截然不同的分子生物學(xué)特點(diǎn)，并與CRLM 患者預(yù)后相關(guān)，在預(yù)后評分體系中加入原發(fā)灶的位置因素，或可更精確地預(yù)測患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［32］。未來免疫治療的普及，勢必會(huì)進(jìn)一步提高CRLM 患者預(yù)后，并影響具有較好預(yù)后的患者特征?？梢韵胍娫谖磥恚谀[瘤免疫、代謝、表觀遺傳等方面，每一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的治療靶點(diǎn)和藥物，都可能會(huì)有一批對其敏感的患者因此獲益。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，腫瘤預(yù)后評分體系不斷完善可以更好地幫助臨床醫(yī)生判斷CRLM 病人預(yù)后，避免過度治療或治療不足，使用更個(gè)體化的方法延長患者生命。