尉志偉，孔靜，樊菁，王廷

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布了2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，其中乳腺癌以226萬(wàn)新發(fā)病例取代肺癌成為全球發(fā)病率第一的腫瘤，嚴(yán)重影響了女性的健康[1]。腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，且轉(zhuǎn)移數(shù)目與患者的預(yù)后關(guān)系密切[2]。目前，腋窩前哨淋巴結(jié)活檢及腋窩淋巴結(jié)清掃是乳腺癌淋巴結(jié)分期的標(biāo)準(zhǔn)手段。通過(guò)以上兩種手段，可以明確腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、范圍、有無(wú)脈管侵犯等信息。但乳腺癌分期系統(tǒng)尚未將腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移形態(tài)，例如淋巴結(jié)包膜外侵犯，納入臨床分期及危險(xiǎn)分層因素考量范疇。淋巴結(jié)包膜外侵犯是指癌細(xì)胞突破淋巴結(jié)外膜而侵犯其周圍的血管、神經(jīng)、肌肉或脂肪等組織[3-5]。多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示：淋巴結(jié)包膜外侵犯是常見(jiàn)的一種淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的鏡下特征，與腫瘤患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)[6-8]，并在膀胱癌、甲狀腺癌、頭頸部癌和結(jié)直腸癌等許多腫瘤中被認(rèn)為是預(yù)后不良的重要因素[9-13]。迄今為止，乳腺癌淋巴結(jié)包膜外侵犯相關(guān)的研究比較少，也缺乏共識(shí)。本文回顧國(guó)內(nèi)外研究，對(duì)乳腺癌淋巴結(jié)包膜外侵犯的定義、發(fā)生率、影響因素、預(yù)后及對(duì)臨床決策的影響等進(jìn)行論述。

1 淋巴結(jié)包膜外侵犯的病理定義及臨床意義

淋巴結(jié)包膜外侵犯的經(jīng)典定義是癌細(xì)胞通過(guò)淋巴結(jié)包膜進(jìn)入淋巴結(jié)周圍脂肪組織[14-17]。2015年，Yajima等[16]擴(kuò)展了經(jīng)典定義，他將淋巴結(jié)包膜外侵犯定義為腫瘤細(xì)胞在淋巴結(jié)包膜外生長(zhǎng)、淋巴結(jié)周脂肪浸潤(rùn)或腫瘤細(xì)胞位于淋巴結(jié)外。Nottegar等[18]認(rèn)為，只有組織學(xué)證實(shí)淋巴結(jié)包膜結(jié)構(gòu)破裂的轉(zhuǎn)移灶，才是真性淋巴結(jié)包膜外侵犯，腫瘤栓子、脂肪組織中的游離腫瘤細(xì)胞沉積和邊緣竇轉(zhuǎn)移不應(yīng)被認(rèn)為是真性淋巴結(jié)包膜外侵犯。在結(jié)直腸癌中，脂肪組織中腫瘤細(xì)胞的存在被認(rèn)為與其預(yù)后不良有關(guān)，該病理特征已經(jīng)被TNM分期系統(tǒng)納入考量范圍，該TNM分期系統(tǒng)為其設(shè)計(jì)了N組的特定亞類，命名為N1C[19]。在外陰鱗狀細(xì)胞癌的分期系統(tǒng)中，淋巴結(jié)包膜外侵犯也扮演著重要角色[20]。在美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)癌癥分期手冊(cè)的第5版中，淋巴結(jié)包膜外侵犯也曾被考慮用于乳腺癌，歸類為“pN1biⅡ”這一特定亞類中，但由于研究結(jié)論難以達(dá)成一致，所以后期版本中又被刪除[21-22]。淋巴結(jié)包膜外侵犯是否在未來(lái)會(huì)再次納入乳腺癌分期系統(tǒng)，拭目以待。

2 影響淋巴結(jié)包膜外侵犯的主要因素

乳腺癌腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性是淋巴結(jié)包膜外侵犯的主要影響因素。Vicini等[23]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在456例單側(cè)Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者中，術(shù)后病理淋巴結(jié)陽(yáng)性106例，其中有25例(24%)存在包膜外侵犯。而Fisher等[24]通過(guò)對(duì)Ⅱ、Ⅲ期(T1-3，N1-2)的254例淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有82例(32%)存在淋巴結(jié)外侵犯。張斌等[25]回顧性分析1 230例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)包膜外侵犯陽(yáng)性率為39.5%。總體來(lái)看，乳腺癌中淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中淋巴結(jié)包膜外侵犯的陽(yáng)性率為24%～60%[2,23-30]。

此外，淋巴結(jié)包膜外侵犯的發(fā)生亦與腋窩陽(yáng)性淋巴結(jié)的數(shù)目、原發(fā)腫瘤的大小、患者年齡、是否絕經(jīng)等因素相關(guān)。張斌等[25]在1 230例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前乳腺癌患者817例，淋巴結(jié)包膜外侵犯陽(yáng)性僅290例(35.5%)；而在413例絕經(jīng)后乳腺癌患者中，淋巴結(jié)包膜外侵犯陽(yáng)性196例(47.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；他們?cè)? 161例有可測(cè)量腫物的患者中，淋巴結(jié)包膜外侵犯陰性與淋巴結(jié)包膜外侵犯陽(yáng)性患者的原發(fā)灶直徑分別(3.90±1.80)cm和(5.11±2.53)cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；二者受累淋巴結(jié)數(shù)分別為(5.24±6.60)個(gè)和(16.96±12.16)個(gè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；患者未絕經(jīng)、原發(fā)灶腫瘤直徑越大者陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目越多，淋巴結(jié)包膜外侵犯發(fā)病率越高。張玲玲等[28]研究也支持上述觀點(diǎn)，此外，她還發(fā)現(xiàn)ER陰性和ER陽(yáng)性腋窩淋巴結(jié)包膜外侵犯陽(yáng)性率分別為34.5%(38/110)和23.7%(42/177)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)[29]。Hetelekidis等[27]也得到了相似的結(jié)論，同時(shí)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)包膜外侵犯陰性和陽(yáng)性患者的中位年齡分別為47歲和51歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 2)。Gruber等[30]的研究發(fā)現(xiàn)PR陽(yáng)性組患者淋巴結(jié)包膜外侵犯陽(yáng)性率高于陰性組(P=0.036)。但是Neri等[8]研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)包膜外侵犯陽(yáng)性乳腺癌對(duì)周圍脈管(淋巴管和血管)的侵犯狀態(tài)(LVI)的發(fā)生率較高(57.5%vs.44.2% ，P=0.01)，PR陰性淋巴結(jié)包膜外侵犯陽(yáng)性的百分比較高(49.2%vs.37.1%，P<0.05)，認(rèn)為淋巴結(jié)包膜外侵犯發(fā)生率與LVI、PR陰性有關(guān)。

綜上，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌中淋巴結(jié)包膜外侵犯的發(fā)生率比較高。其次，發(fā)生率還與受累淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤直徑大小、腫瘤分期、ER/PR表達(dá)狀態(tài)、脈管癌栓、患者年齡等因素有關(guān)。

3 淋巴結(jié)包膜外侵犯與乳腺癌的預(yù)后

1976年，F(xiàn)isher等[31]在一份針對(duì)178例腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，存在淋巴結(jié)外侵犯的乳腺癌患者短期療效更差(P=0.04)。同年，Mamo等[32]在其研究中也表達(dá)了此觀點(diǎn)，這之后的多項(xiàng)研究都佐證了這一觀點(diǎn)[31-36]。Hetelekidis等[27]發(fā)現(xiàn)，無(wú)淋巴結(jié)包膜侵犯的246例患者的5年和10年總生存率分別為86%和70%，而出現(xiàn)侵犯的患者的5年和10年總生存率分別為80%和53%(P=0.001)，說(shuō)明淋巴結(jié)包膜外侵犯可能降低了乳腺癌患者的總生存期。但是，他建立的比例風(fēng)險(xiǎn)模型提示，淋巴結(jié)包膜外侵犯與總體生存期(P=0.110)和無(wú)病生存期(P=0.64)無(wú)關(guān)，而陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目分別為≥4個(gè)和>10個(gè)時(shí)，與總體生存期(P=0.01)和無(wú)病生存期(P=0.01)有關(guān)。因此，他認(rèn)為淋巴結(jié)包膜外侵犯可能是淋巴結(jié)陽(yáng)性的伴隨表現(xiàn)，如果考慮到陽(yáng)性淋巴結(jié)的數(shù)量，淋巴結(jié)包膜外侵犯與無(wú)病或總生存期的降低或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加并沒(méi)有關(guān)聯(lián)。Nottegar等[37]研究結(jié)果表明，淋巴結(jié)包膜外侵犯與病死率(RR=2.51，95%CI：1.66～3.79，P<0.000 1)和疾病復(fù)發(fā)(RR=2.07，95%CI：1.38～3.10，P<0.000 1)相關(guān)，他認(rèn)為在前哨淋巴結(jié)中存在淋巴結(jié)包膜外侵犯與總生存期和無(wú)病生存期的減少有關(guān)。

基于以上的數(shù)據(jù)，淋巴結(jié)包膜外侵犯是否能作為乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素，仍存在爭(zhēng)議。因此，在美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)乳腺癌分期系統(tǒng)中，淋巴結(jié)包膜外侵犯并未作為腋窩淋巴結(jié)分期的參考指標(biāo)。

4 淋巴結(jié)包膜外侵犯與腋窩非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

Gooch等[38]的一項(xiàng)研究提出，當(dāng)淋巴結(jié)包膜外侵犯直徑>2 mm，即便前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移<3個(gè)，也需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃或放療(Z0011試驗(yàn))。Cserni[39]和Stitzenberg等[40]的研究也發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包膜外侵犯是腋窩淋巴結(jié)清掃的重要預(yù)測(cè)因子。van la Parra等[41]的Meta分析進(jìn)一步證實(shí)了這些結(jié)果，在其Meta分析中，包括淋巴結(jié)包膜外侵犯在內(nèi)的8個(gè)因素被確定為非前哨淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷的預(yù)測(cè)因子，淋巴結(jié)包膜外侵犯的不同范圍(直徑>2 mmvs.直徑<2 mm)是預(yù)測(cè)非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最具臨床相關(guān)性的指標(biāo)之一。

然而，Gruber等[30]的研究表明，盡管在單因素分析中，淋巴結(jié)包膜外侵犯與鎖骨上復(fù)發(fā)(HR=1.96,P=0.005)，局部復(fù)發(fā)(HR=1.38,P=0.06)，腋窩復(fù)發(fā)(HR=1.81，P=0.11)相關(guān)，但是在調(diào)整了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和其他基線預(yù)后因素后，其相關(guān)性消失。因此，他認(rèn)為增加區(qū)域治療的決定不應(yīng)僅僅基于淋巴結(jié)包膜外侵犯的存在。

鑒于此，出現(xiàn)淋巴結(jié)包膜外侵犯是否應(yīng)該行腋窩淋巴結(jié)清掃仍存在爭(zhēng)議。

5 小結(jié)

綜上，乳腺癌淋巴結(jié)包膜外侵犯相關(guān)研究仍有很多爭(zhēng)議，就發(fā)生率而言，淋巴結(jié)包膜外侵犯在乳腺癌中的發(fā)生率較高(24%～60%)，與腋窩陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、原發(fā)灶直徑、腫瘤分期、ER/PR表達(dá)狀態(tài)、脈管癌栓、患者年齡等因素有關(guān)。但淋巴結(jié)包膜侵犯是否與患者的不良預(yù)后相關(guān)，不同的研究給出了不同的答案。大多數(shù)的研究認(rèn)為該病理表現(xiàn)預(yù)示乳腺癌患者預(yù)后較差，但也有研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)包膜外侵犯與乳腺癌預(yù)后并無(wú)相關(guān)性。淋巴結(jié)包膜外侵犯在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中都占有著舉足輕重的地位，在乳腺癌中雖有探索但仍需大樣本及精細(xì)化的分層研究。此外，關(guān)于淋巴結(jié)包膜外侵犯的相關(guān)因素分析多為回顧性研究及Meta分析，缺乏大規(guī)模的前瞻性研究，這也是未來(lái)研究和探索的方向。