劉夢(mèng)雨，李惠欣，李陽，徐寒子

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占女性新發(fā)惡性腫瘤的6.6%，列第4位[1]；持續(xù)性的人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染是其主要病因。2018年，全球新增宮頸癌病例約57萬，宮頸癌死亡病例約31.1萬[2]，嚴(yán)重威脅女性健康。放療是宮頸癌最有效的治療手段之一，圖像引導(dǎo)的放療(image-guided radiotherapy,IGRT)對(duì)于局部控制腫瘤和提高生存率有積極意義。本文主要對(duì)近年來關(guān)于IGRT改善宮頸癌患者預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 IGRT改善宮頸癌預(yù)后的基礎(chǔ)

人體盆腔解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其中器官運(yùn)動(dòng)難以預(yù)測(cè)；腫瘤位置亦會(huì)受到治療時(shí)體位、固定方法等因素的影響；在治療過程中，腫瘤的體積、外形等也會(huì)變化，所以放療時(shí)實(shí)際照射靶區(qū)與計(jì)劃靶區(qū)存在誤差。IGRT結(jié)合影像、計(jì)算機(jī)等多學(xué)科技術(shù)對(duì)靶區(qū)進(jìn)行位置和劑量驗(yàn)證等評(píng)估，以此提高治療的精確性。

1.1 IGRT對(duì)宮頸癌靶區(qū)精度的保證

1.1.1 控制擺位誤差 在放療過程中，患者體形、治療體位等均會(huì)造成擺位誤差，IGRT可利用骨性標(biāo)記、軟組織、灰度等配準(zhǔn)方法控制擺位誤差?；谲浗M織配準(zhǔn)平均劑量小、骨髓并發(fā)癥概率小，骨性標(biāo)記配準(zhǔn)對(duì)外部輪廓的定位匹配度好且簡便，兩者的可重復(fù)性均較好[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，IGRT方法在前后方向(A-P)、頭腳方向(S-I)及左右方向的中位位移分別為2 mm、1 mm及1 mm；A-P方向偏差最大，但超過90%的人在5 mm以內(nèi)，63.9%的人在2.5 mm以內(nèi)[5]。IGRT為日常定位提供了一種無創(chuàng)、便捷的方法，對(duì)大多數(shù)病例定位準(zhǔn)確，保證了治療的一致性和精準(zhǔn)度。

1.1.2 實(shí)時(shí)運(yùn)動(dòng)監(jiān)測(cè) 在宮頸癌放療過程中，因呼吸運(yùn)動(dòng)、膀胱充盈程度不同，靶區(qū)范圍會(huì)發(fā)生改變。在治療過程中，大體腫瘤體積變化導(dǎo)致的臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)體積明顯變化，故治療中可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤組織劑量不足和健康組織暴露過度的情況[6]。IGRT將運(yùn)動(dòng)可視化的同時(shí)通過移動(dòng)照射野和治療床等方法，保證靶區(qū)與照射野的位置相對(duì)不變，如呼吸門控設(shè)備可保證只在呼吸的某一特定時(shí)相開啟射線；基于紅外線系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)設(shè)備，一旦內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，即刻中止治療并進(jìn)行重新定位和設(shè)計(jì)，能顯著提高治療的精準(zhǔn)度。

1.1.3 劑量監(jiān)測(cè) IGRT在對(duì)擺位誤差進(jìn)行定量的同時(shí)，還可對(duì)靶區(qū)治療劑量進(jìn)行監(jiān)測(cè)，保證計(jì)劃劑量與實(shí)際治療劑量的一致。IGRT對(duì)劑量的監(jiān)測(cè)有利于警示主治醫(yī)師臨界劑量的出現(xiàn)，并及時(shí)采取措施；同時(shí)可以做到對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化治療，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放療。

1.2 IGRT對(duì)危及器官(organ at risk，OAR)的保護(hù)

放療后的骨髓抑制、放射性腸炎等并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，其發(fā)生與照射過程中對(duì)OAR保護(hù)不當(dāng)密切相關(guān)。相較于普通放療，IGRT對(duì)OAR的保護(hù)作用在近年的研究中得到了證實(shí)，這也是其改善患者預(yù)后的基礎(chǔ)。

以MRI行圖像引導(dǎo)的宮頸癌放療，可以實(shí)現(xiàn)相當(dāng)可觀的OAR區(qū)域保留；與計(jì)劃庫策略相比，計(jì)劃靶區(qū)為3 mm和5 mm的MRI策略的參考劑量(處方劑量的95%)平均減少量分別達(dá)464 cm3和422 cm3[7]。Buschmann等[8]在行CT引導(dǎo)的體外照射治療的同時(shí)，利用直線加速器搭載錐形束CT(cone-beam computed tomography，CBCT)對(duì)每日靶區(qū)進(jìn)行復(fù)核，與對(duì)照組相比，在CTV覆蓋率相當(dāng)?shù)耐瑫r(shí)，日總輻照量減少，中位數(shù)為87 cm3，且顯著降低了OAR的日照射劑量。此外，IGRT還可大大優(yōu)化淋巴結(jié)受累患者的治療，與常規(guī)治療相比，圖像引導(dǎo)下的近距離治療(image-guided adaptive brachytherapy，IGBT)淋巴結(jié)的受照射劑量更少[9]。

總之，IGRT提高宮頸癌靶區(qū)精度的優(yōu)勢(shì)在于引入了時(shí)間變量，能在治療前采集當(dāng)日影像資料，糾正體位擺放誤差，監(jiān)控腫瘤及周圍組織的運(yùn)動(dòng)，大大提升了治療的精確性，也為更好的預(yù)后提供了前期保障。

2 IGRT對(duì)宮頸癌患者預(yù)后的改善

2.1 IGRT對(duì)復(fù)發(fā)及局部晚期患者預(yù)后的改善

2.1.1 復(fù)發(fā)患者 對(duì)放療后原靶區(qū)復(fù)發(fā)的患者，過去認(rèn)為首選治療是手術(shù)；但由于病灶臨近髂血管及可能的手術(shù)并發(fā)癥，治療效果不盡如意。近年來，IGRT治療此類患者的效果日益得到認(rèn)可。Dewas等[10]對(duì)包括4例宮頸癌在內(nèi)的放療后復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了圖像引導(dǎo)的射波刀治療，1年后隨訪，局部控制率(local control,LC)為51.4%，總生存率(overall survival,OS)為46%，中位無瘤生存時(shí)間為8.3個(gè)月，急性消化道不良反應(yīng)在2級(jí)以內(nèi)。多位學(xué)者對(duì)應(yīng)用圖像引導(dǎo)近距離放療后復(fù)發(fā)患者的隨訪發(fā)現(xiàn)[11-14]：LC為44.0%～71.4%，無瘤生存率(disease free survival,DFS)為20%～42%，OS為52.0%～60.8%，不良反應(yīng)發(fā)生率20.1%～27.8%。Park等[15]隨訪發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)患者中接受圖像引導(dǎo)立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)患者的2年DFS和OS分別為82.5%、57.5%，5年DFS和OS分別為78.8%、32.9%，急性不良反應(yīng)均限于2級(jí)以內(nèi)。Seo等[16]研究發(fā)現(xiàn)，SBRT對(duì)于總體積<30 cm3的腫瘤效果更優(yōu)，且能明顯緩解患者骨盆疼痛的癥狀?？偟膩碚f，IGRT對(duì)局部復(fù)發(fā)宮頸癌患者的再照射在改善局部腫瘤控制率和生存率方面起重要作用。

2.1.2 局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical cancer，LACC)患者 依據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，LACC的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦體外照射聯(lián)合同步化療及近距離放射治療以增加對(duì)原發(fā)腫瘤的局部劑量。有研究發(fā)現(xiàn)，在接受IGRT的患者中，僅33.3%的患者出現(xiàn)急性胃腸道不良反應(yīng)，22.2%的急性泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)，而在未接受IGRT的患者中，這兩個(gè)數(shù)據(jù)分別為55.5%和33.3%[17]。一項(xiàng)來自香港的研究發(fā)現(xiàn)，IGRT治療LACC患者的LC、癌癥特異性生存率和OS均為90%[18]。總之，IGRT治療LACC患者的LC良好，生存率也有一定改善，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

2.2 不同放療方案下IGRT對(duì)預(yù)后的改善

2.2.1 體外照射 體外照射為國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2018年建議的宮頸癌治療方案的重要組成部分，圖像引導(dǎo)下的體外照射能明顯改善患者預(yù)后。有研究報(bào)道，行SBRT治療后完全緩解患者的1年OS(85%)和無進(jìn)展生存率(27%)明顯高于未緩解患者[19]。來自韓國的研究發(fā)現(xiàn)，接受SBRT的患者3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率僅5%，SBRT可獲得更好的局部控制率和最輕的毒性，有助于患者長期生存[15]。接受CBCT引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)的患者3年OS和LC均在80%以上，存活率高，毒性可接受[20-21]；此外，IMRT還可提高腫瘤患者的依從性，減輕術(shù)后的長期不良反應(yīng)[22]。

2.2.2 三維近距離治療(three dimensional brachytherapy，3D-BT)近距離治療(BT)在宮頸癌的放療中有著不可取代的地位，能在一些精確的點(diǎn)和體積上達(dá)到極高劑量，而在近靶區(qū)外部劑量極低。因?yàn)閯┝慷附?，極小的誤差都可能對(duì)OAR有顯著的劑量學(xué)影響，因此，靶區(qū)覆蓋和描繪質(zhì)量是治療過程中非常重要的一部分。過去，BT主要以二維圖像作為參考，劑量指定在點(diǎn)或表面等劑量，并沒有真正的體積勾畫。IGBT即3D-BT，其圖像引導(dǎo)技術(shù)首先推薦MRI，在條件有限的情況下，也可以用CT替代，其可以精確描繪目標(biāo)和器官的危險(xiǎn)容量。有研究發(fā)現(xiàn)，IGBT較二維近距離治療(2D-BT)能顯著增大治療區(qū)域內(nèi)的劑量-體積直方圖數(shù)值，提高計(jì)量覆蓋率的同時(shí)可降低劑量，乙狀結(jié)腸的劑量也明顯低于其他組織[23]。目前，IGBT在世界范圍內(nèi)得到了廣泛的應(yīng)用。Lin等[24]對(duì)分別接受2D-BT與IGBT治療的300例患者進(jìn)行比較，IGBT組的5年后OS為61%，較2D-BT組改善明顯(P=0.04)；3級(jí)晚期腸/膀胱毒性發(fā)生率為11%，明顯低于2D-BT組(P=0.02)。IGBT能提高患者的生存率，并最大程度地降低胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)[25-26]；還可以提高LC并降低晚期復(fù)發(fā)率[27]。

2.3 不同影像引導(dǎo)技術(shù)對(duì)患者預(yù)后的改善

目前，CBCT是IGRT最主要的復(fù)核手段，對(duì)軟組織顯影較佳的超聲和MRI也越來越多的應(yīng)用于引導(dǎo)治療，精準(zhǔn)度可達(dá)到與CBCT類似甚至更好的效果[28-29]，改善了患者的預(yù)后。

2.3.1 CT引導(dǎo) CT為目前最常用的影像學(xué)技術(shù)，CBCT是CT中的一項(xiàng)特殊技術(shù)，具有體積小、重量輕、開放式的特點(diǎn)，是目前應(yīng)用最廣的圖像引導(dǎo)技術(shù)。CBCT能糾正并減少宮頸癌治療過程中的設(shè)置錯(cuò)誤[5]，提高受影響器官和靶區(qū)劑量分布的準(zhǔn)確性。Kawashima等[30]隨訪了ⅠB1～ⅣA期、不同病理分型、接受了CT引導(dǎo)BT的宮頸癌患者，其3年OS、LC和無進(jìn)展生存率(PFS)分別為94%、89%和81%，取得了良好的局部控制，但對(duì)于大的腺癌可能需要不同的治療策略。有研究隨訪了接受IGBT的ⅠB～ⅣA期宮頸癌患者，5年LC為90.4%，5年腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移生存率為85.3%，遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存率為70.2%，嚴(yán)重遲發(fā)性膀胱、直腸和陰道不良反應(yīng)發(fā)生率均低于4%[31]。CT引導(dǎo)體外照射同樣能改善預(yù)后。Wang等[20]研究了1 433例接受CT引導(dǎo)的IMRT患者，3年OS、DFS和LC分別為83.0%、75.0%和87.4%；ⅠB1期患者3年DFS達(dá)90.2%；3級(jí)以上慢性胃腸和泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.3%和1.3%。提示CT引導(dǎo)IGRT治療的宮頸癌患者整體存活率高，毒性可接受。

2.3.2 MRI引導(dǎo) MRI對(duì)盆腔軟組織的成像有著其他技術(shù)難以超越的優(yōu)勢(shì)，也逐漸應(yīng)用于IGRT中。經(jīng)MRI引導(dǎo)的靶區(qū)勾畫患者直腸參考體積(D2cc)累積劑量較低，嚴(yán)重晚期不良反應(yīng)(≥3級(jí))發(fā)生率更低(P=0.025，危險(xiǎn)比=0.25)[32]。Villafranca等[33]研究了所在醫(yī)院2007—2016年的數(shù)據(jù)顯示：接受MRI引導(dǎo)BT患者的5年LC為90.1%，其中ⅠB2～ⅡB期患者為94.8%，Ⅲ～ⅣA期患者為72.2%；5年OS為66.6%，腫瘤特異性生存率為74%；OAR的急性2～3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于20%。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，接受MRI引導(dǎo)BT后5年生存率為84%，DFS為73%，OS為74.5%。僅在4%和2%的患者中觀察到3～4級(jí)直腸炎和膀胱炎[34]。Boldrini等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在接受MRI引導(dǎo)放療的患者中，急性胃腸道及生殖道不良反應(yīng)發(fā)生率均低于接受常規(guī)放療的患者。盡管這些研究僅為回顧性研究，且入組患者較少，但MRI引導(dǎo)的放療在宮頸癌患者中的應(yīng)用是安全可行的，其毒性反應(yīng)輕且具備滿足金標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)答率，能提高LC及OS，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.3.3 超聲引導(dǎo) 超聲技術(shù)因其操作便捷、無額外輻射劑量、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)，也在IGRT中占據(jù)一席地位。超聲的成像結(jié)果與MRI具有較好的一致性[35-36]，經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的治療師利用超聲獲得的圖像具有很高的可重復(fù)性[37]，為其廣泛應(yīng)用提供了保證。如Tharavichitkul等[38]研究顯示，92例接受經(jīng)腹超聲引導(dǎo)BT患者的盆腔LC、DFS和OS分別為84.8%、75%和88%，只有8例患者出現(xiàn)2級(jí)胃腸道不良反應(yīng)。經(jīng)腹超聲引導(dǎo)的放射治療是可行的，能提高LC，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.3.4 CBCT-超聲(CBCT-ultrasound，CBCT-US)引導(dǎo) 研究表明，CBCT-US融合圖像的輪廓一致性和置信度明顯優(yōu)于其他任意一種模式[39]。超聲與CBCT圖像的輪廓具有一致性，二者互為補(bǔ)充，聯(lián)合使用可以提高子宮分割精準(zhǔn)度。觀察者可以在獨(dú)立的超聲和CBCT圖像上以類似的精準(zhǔn)度定位子宮。目前該技術(shù)在前列腺癌和乳腺癌中應(yīng)用較多，效果也得到了認(rèn)可，在宮頸癌治療中尚處于試驗(yàn)階段，仍待進(jìn)一步探索。

3 IGRT在宮頸癌應(yīng)用中的問題和展望

IGRT對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后改善作用得到了廣泛證實(shí)，但在應(yīng)用過程中仍存在一些問題。①CBCT額外劑量：如果患者每天接受千伏級(jí)別的CBCT掃描，則除計(jì)劃劑量外，靶區(qū)內(nèi)各器官還將接受來自CBCT的額外照射劑量。有研究統(tǒng)計(jì)了單次治療過程中產(chǎn)生的額外照射劑量：眼睛約7～8 cGy，脊髓約5～6 cGy，大腦約5～6 cGy；對(duì)腹部掃描中，前列腺接受的照射劑量為3 cGy，股骨頭為7 cGy；在兒童患者中，劑量還會(huì)更高[40]。兆伏級(jí)別CBCT的額外劑量較千伏級(jí)更高，且無法預(yù)先納入治療計(jì)劃中。各公司近年來也致力于減少這部分額外劑量，因其可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響，但是否具有臨床意義目前尚無定論。②MRI應(yīng)用受限：MRI雖然被當(dāng)作IGRT的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)醫(yī)院硬件條件的要求高，需更換裝配MRI機(jī)頭，經(jīng)濟(jì)成本較高，限制了該技術(shù)的推廣。③缺乏超聲人才：目前，放療醫(yī)生和治療師普遍缺乏超聲相關(guān)知識(shí)和操作經(jīng)驗(yàn)，極大地限制了超聲引導(dǎo)技術(shù)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。

雖然IGRT的應(yīng)用中仍存在許多問題，但其未來將成為宮頸癌治療中的主力軍。單一的圖像引導(dǎo)技術(shù)難以解決多變的臨床應(yīng)用，多技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用日后將成為主流，其中CBCT-US聯(lián)合引導(dǎo)的可操作性已在其他腫瘤的治療中得到驗(yàn)證，是極具潛力的發(fā)展方向。

4 結(jié)語

隨著IGRT技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，宮頸癌的治療方法愈發(fā)精準(zhǔn)、高效，其能實(shí)現(xiàn)對(duì)靶區(qū)的高劑量打擊，同時(shí)最大限度地保護(hù)OAR，減少了放療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了患者的OS、DFS等預(yù)后指標(biāo)。目前，IGRT應(yīng)用的影像技術(shù)均存在局限性，需要制定一套適合不同類型患者的圖像引導(dǎo)技術(shù)規(guī)范，CBCT-US聯(lián)合引導(dǎo)未來可能在宮頸癌治療領(lǐng)域成為主要方向。