王舒，沈浩元，陳安莉

新輔助療法在乳腺癌治療中的最初臨床經(jīng)驗(yàn)是將其用于局部晚期無法手術(shù)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助療法使患者得到了明顯的療效，腫瘤局部控制得到改善[1]。與輔助治療相比，新輔助治療可以獲得同等的總生存期(overall survival ,OS)和無病生存期(disease free survival,DFS)[2]。激素受體陽性/人表皮生長因子受體-2 陰性(HR+/HER2-)乳腺癌的新輔助療法包括新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NCT)、新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvant endocrine therapy,NET)、新輔助化療聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvant chemotherapy endocrine therapy,NCET)。通過這些治療方法,可以提高手術(shù)率和保乳率(breast conserving surgery,BCS)。近幾年 CDK4/6 抑制劑在 HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療中逐漸開展。為了提高乳腺癌患者生存率和生活質(zhì)量，需要更準(zhǔn)確的預(yù)測工具來預(yù)測和評(píng)估新輔助治療療效。病理完全緩解率(pathological complete response,PCR)是一種常用于評(píng)估乳腺癌新輔助治療后的預(yù)后指標(biāo)，但HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療后的 PCR 較低，因此需要擴(kuò)展 PCR 以外的預(yù)測指標(biāo)。多基因檢測等方法在新輔助治療中的應(yīng)用逐步開展，包括 Oncotype DX 21 基因復(fù)發(fā)評(píng)分、EndoPredict 評(píng)分、OncoMasTR 分子評(píng)分。本文綜述了HR+/HER2-乳腺癌新輔助化療、新輔助內(nèi)分泌治療、新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療、新輔助CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效比較，以及各種生物標(biāo)記物和多基因檢測工具對(duì)新輔助治療的療效預(yù)測價(jià)值。

1 新輔助治療方案的選擇

1.1 新輔助化療 關(guān)于HR+/HER2-乳腺癌患者的最佳新輔助治療方案，并無Ⅲ期臨床試驗(yàn)的直接證據(jù)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究(NSABP-18)對(duì)于 NCT 替代輔助化療具有里程碑意義，證明了輔助化療和新輔助化療的OS和DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。INTENS 臨床研究評(píng)估4周期多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫4周期多西他賽(AC×4-T×4)和6 周期多柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽(TAC×6)的療效，結(jié)果提示AC×4-T×4方案提高了9%PCR 率(28%vs.19%)，顯著提高了10%的5 年 DFS，從 DFS 上分析，HR+/HER2-乳腺癌中AC×4-T×4方案可以獲得更好的生存獲益[4]。2019年中國乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)指出，HR+/HER2-乳腺癌新輔助化療初始方案可優(yōu)選 AC(F)-T[5]。

1.2 新輔助內(nèi)分泌治療(NET)與新輔助化療(NCT)

NET和NCT均可用于HR+/HER2-乳腺癌的新輔助治療，但絕經(jīng)狀態(tài)不同情況下方案的選擇仍有爭議[6]。絕經(jīng)后HR+/HER2-乳腺癌接受新輔助治療早有研究報(bào)道:一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與接受3個(gè)月依西美坦或阿那曲唑的患者相比，接受多柔比星+紫杉醇的患者在臨床緩解率、超聲緩解率以及PCR均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(BCS為33%vs.24%，P=0.058)[7]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較NET(24 周依西美坦,絕經(jīng)前患者接受戈舍瑞林)和NCT(AC×4-T×4)兩個(gè)方案的療效，結(jié)果表明NCT的臨床完全緩解率(clinical complete responserate,CCR)稍高于NET(66%vs.48%,P=0.075),對(duì)絕經(jīng)后HR+/HER2-乳腺癌亞組分析顯示NET和NCT的療效相似(57%vs.52%,P=0.700)，ki67≤10%的患者療效相似，但絕經(jīng)前患者更可能從NCT中獲益(75%vs.44%,P=0.027),ki67>10%也具有同樣的效果(P=0.075)[8]。對(duì)于絕經(jīng)前HR+/HER2-乳腺癌接受NCT是否效果更好也有其他研究報(bào)道，Kim等[9]一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究中比較了NCT(AC×4-T×4)和NET(他莫昔芬+戈舍瑞林 24 周)，主要終點(diǎn)是通過卡尺測量和 MRI 確定臨床反應(yīng)率，結(jié)果表示卡尺測量(83.9%vs.71.3%,P=0.046)和MRI(83.7%vs.52.9%,P=0.001)中化療組的緩解率更高，NCT和NET 的 PCR 分別為 3.4%和 1.2% (P<0.005)，BCS的轉(zhuǎn)換率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.8%vs.11.5%,P=0.531)。2021 年 ASCO 指南中建議采用芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AI)的NET 可增加絕經(jīng)后HR+/HER2-乳腺癌的局部治療的選擇。而絕經(jīng)前患者不建議使用 NET[10]。總之，絕經(jīng)后婦女使用NET 與 NCT 具有相似的療效，可以考慮用于需腫瘤降期的較大腫瘤。NET 對(duì)絕經(jīng)前婦女的研究不太嚴(yán)格，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，如果需要降期，NET可能不如NCT有效[10]。

1.3 新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療(NCET)理論上，對(duì)于具有NCT 指征的 HR+/HER2-乳腺癌是否從NCET中獲益尚存在爭議。新輔助化療聯(lián)合AI的相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，Matsunuma等[11]評(píng)估了FAC(5-氟尿嘧啶/阿霉素/環(huán)磷酰胺)聯(lián)合或者不聯(lián)合來曲唑的療效及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩組PCR分別為25.5%和10.2%(P=0.049)，CCR分別為27.6% 和10.2%(P=0.037)。在 HR+/HER2-乳腺癌中聯(lián)合組 PCR(31.2%vs.10.0%,P=0.040)和CCR 稍高(33.37%vs.10.0%,P=0.022)。Nakayam 等[12]比較 UFT(替加氟/尿嘧啶)聯(lián)合或不聯(lián)合阿那曲唑的療效，聯(lián)合組在縮小腫瘤方面更明顯(31.0%vs.14.2%,P=0.018),后因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)，但在縮小腫瘤方面,相對(duì)于NCT,聯(lián)合治療體現(xiàn)出了潛在的優(yōu)勢。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，NET與 NCET 相比，NET(AI)治療具有相似的臨床緩解率(P=0.85)、影像學(xué)緩解率(P=0.12)和 BCS率(P=0.07)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)NCET方案可能在年齡偏大、體質(zhì)難以耐受常規(guī)化療的患者受益[14]，對(duì)于是否可以替代NCT和NET，還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

1.4 新輔助內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6 抑制劑 周期蛋白依賴激酶(Cyclin-dependent kinase,CDK)4/6 為 ER 下游通路分子，能夠在雌激素的作用下促進(jìn)細(xì)胞增殖。既往研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合AI對(duì)晚期乳腺癌有較好的臨床獲益[15]。在HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療中也有研究報(bào)道，其主要研究終點(diǎn)是臨床反應(yīng)率和完全細(xì)胞周期停滯率(complete cell cycle arrest rate,CCCA)，CCCA定義為新輔助治療后 Ki67<2.7%的發(fā)生率。PALLET 研究納入253例HR+/HER2-乳腺癌患者隨機(jī)接受來曲唑治療14 周或帕博西尼聯(lián)合來曲唑16周，來曲唑組的CCCA明顯低于聯(lián)合組(58.5%vs.90.4%;P<0.001)，臨床反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(49.5%vs.54.3%;P=0.20)[16]。NeoMONARCH 一項(xiàng)Ⅱ期研究將患者隨機(jī)接受阿那曲唑、阿貝西利或兩者聯(lián)合。與阿那曲唑組相比，阿貝西利組和聯(lián)合組獲得 CCCA 更高(14%vs.58%vs.68%；P<0.001)[17]?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明與NET相比，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療效果顯著，但從臨床反應(yīng)率及其他方面并不顯著，需要進(jìn)一步研究進(jìn)行說明。

法國一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)將患者隨機(jī)分為來曲唑聯(lián)合帕博西尼組和FEC100-T 組，評(píng)估的主要指標(biāo)為國際乳腺癌協(xié)助組推薦的殘余癌癥負(fù)擔(dān)(residual cancer burden，RCB)系統(tǒng)，新輔助治療后RCB-0和RCB-1的患者預(yù)后較好，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低。次要指標(biāo)為臨床反應(yīng)率,兩組的 RCB0-1 分別為7.7%和 15.5%，臨床反應(yīng)率(75%)和 BCS(69%)是相似的。PCR 率分別為 3.8% 和 5.9%[18]。一項(xiàng)瑞博西尼聯(lián)合來曲唑與化療進(jìn)行比較的研究結(jié)果表明，評(píng)估指標(biāo)為RCB和臨床反應(yīng)率，兩組的 RCB 0-1分別為 3%和 6%，兩組的臨床反應(yīng)率分別為 32.7% 和 30.8% ，PCR 率分別為2.0%和5.8%[19]。PREDIXLUM-B(NCT0260367)是一項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)，主要目的評(píng)估帕博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療(他莫昔芬加或不加戈塞瑞林)和紫杉醇的療效。主要指標(biāo)是通過影像學(xué)客觀反應(yīng)率進(jìn)行評(píng)估,期待在治療上有進(jìn)一步的進(jìn)展。

總之，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療有較好的療效，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療很有可能會(huì)成為 HR+/HER2-乳腺癌患者化療的替代方案。

2 HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療的敏感預(yù)測指標(biāo)

2.1 Ki67與術(shù)前內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù) Ki67作為細(xì)胞增殖狀態(tài)的標(biāo)志物對(duì)判斷乳腺癌的預(yù)后具有重要的參考價(jià)值，并證明ki67是判斷NCT后達(dá)到PCR的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后因素，從而預(yù)測NCT的臨床反應(yīng)[20]。NCT期間ki67前后變化有更好的預(yù)測價(jià)值[21]。NET后ki67水平與RFS顯著相關(guān),治療時(shí)或治療后Ki67水平預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比基線Ki67水平更準(zhǔn)確[22]。為了評(píng)估患者接受NET的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，Ellis等[23]提出一種評(píng)分系統(tǒng)，即術(shù)前內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù)(preoperativeendocrinepmgnostic index，PEPI)，評(píng)估指標(biāo)包括腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、Ki67水平和ER水平。IMPACT研究驗(yàn)證了PEPI在新輔助治療中的價(jià)值，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低(PEPI=0)的患者可避免后續(xù)化療。一項(xiàng)研究將孕激素受體(progesteronereceptor，PR)狀態(tài)加入PEPI評(píng)分中結(jié)果顯示 PEPI-P預(yù)后價(jià)值更高[24]。PEPI風(fēng)險(xiǎn)模型為個(gè)性化治療提供重要依據(jù)，然而PEPI確切價(jià)值仍需要更大的研究樣本及隨訪結(jié)果來確認(rèn)。

2.2 背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng) 在影像學(xué)上乳腺磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是新輔助治療期間評(píng)估腫瘤反應(yīng)最準(zhǔn)確和推薦的方法[25]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced-magnetic resonance imaging,DCE-MRI)已被廣泛應(yīng)用于評(píng)估 NCT 的反應(yīng)，背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng)(background parenchymal enhancement，BPE)是動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)評(píng)估的主要參數(shù)之一。BPE 的定量評(píng)估能夠評(píng)價(jià)乳腺的微血管系統(tǒng)，通過對(duì)單側(cè)乳腺癌患者 NCT 前后進(jìn)行可視化以及定量評(píng)估：NCT 前的 BPE 無預(yù)測能力；NCT 后 BPE 較 NCT前明顯降低，并認(rèn)為 NCT 后 BPE 可顯著預(yù)測乳腺癌的復(fù)發(fā)[26]。多項(xiàng)研究也證實(shí)NCT 后 BPE 水平明顯下降，表明 BPE 可以作為乳腺癌新輔助治療反應(yīng)和整體乳腺癌治療結(jié)果的預(yù)測因子[26-27]。BPE作為一種新的篩查和診斷手段，對(duì)提高乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防具有重要意義。內(nèi)分泌治療療效的另一個(gè)潛在預(yù)測因素是對(duì)側(cè)實(shí)質(zhì)增強(qiáng)(contralateral parenchymal enhancement，CPE)，CPE 是 MRI 對(duì)健康乳腺晚期實(shí)質(zhì)增強(qiáng)的定性測量。研究表明NET期間在PEPI基礎(chǔ)上，高CPE和NET期間CPE降低與不良預(yù)后相關(guān)[28]。目前，相關(guān)研究有限，未來的研究將集中在CPE評(píng)估內(nèi)分泌治療效果的潛力上。

2.3 多基因預(yù)測 隨著基因技術(shù)的成熟，使得建立一個(gè)預(yù)測新輔助治療療效的基因模型成為可能。有研究表明在NCT期間Oncotype DX 21 基因復(fù)發(fā)評(píng)分與 PCR 呈正相關(guān)[29]。EndoPredict 評(píng)分在新輔助治療療效預(yù)測方面正在探索中。前瞻性Ⅱ期臨床(ABCSG-34)試驗(yàn)證明了12 基因分子評(píng)分(MS)是新輔助治療(NCT/NET)的有用工具，可以預(yù)測 HR+/HER2-乳腺癌患者的 RCB，結(jié)果表明低 MS 的腫瘤不太可能受益于NCT，而高M(jìn)S預(yù)測對(duì)NET有耐藥性，并表明NCT中MS優(yōu)于RS，這一發(fā)現(xiàn)可為HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療提供更好的選擇[30-31]。OncoMasTR分子評(píng)分(OM)是一種新的6基因測定法，并顯示出比RS更好的預(yù)后性能[32]。最近一項(xiàng)研究評(píng)估OM的預(yù)后標(biāo)記是否可以預(yù)測NCT的PCR，并且將其預(yù)測價(jià)值與EP評(píng)分系統(tǒng)、RS和TIL進(jìn)行比較，結(jié)果表明OM、EP、RS和TIL可以預(yù)測HR+/HER2-乳腺癌NCT的PCR，OM、EP、RS具有中等程度的相關(guān)性。這幾個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)最大的區(qū)別在于測定基因數(shù)量不同，原因在于缺乏基因數(shù)量，限制預(yù)測PCR。但是即使缺乏基因數(shù)量，OM仍是重要的PCR預(yù)測因子。如果基因數(shù)據(jù)庫更加完整，OM的性能將大大的提高，所以需要更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究[33]。

3 總結(jié)

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床上越來越重視患者的個(gè)體化治療。絕經(jīng)后HR+/HER2-乳腺癌患者從NCT或NET中獲得的療效相似。絕經(jīng)前患者從NCT中獲益更多。根據(jù)以往的模式，化療序貫內(nèi)分泌治療優(yōu)于聯(lián)合治療，但從現(xiàn)在的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在合適的人群中聯(lián)合治療可以獲得更好的效果。未來將會(huì)有更多的研究探討聯(lián)合的療效。對(duì)于CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療中的應(yīng)用看到了希望，它們可能是代替化療的有效選擇。多項(xiàng)生物標(biāo)記物在新輔助治療有較好預(yù)后價(jià)值。多基因檢測已有大量研究，但是尚未獲得公認(rèn)有效的新輔助治療療效預(yù)測模型。