姜丹丹，宋玉華

2020年全球新發(fā)乳腺癌230萬例，約占女性惡性腫瘤的25%，首次超過肺癌，成為最常見的惡性腫瘤[1]。HER2+占乳腺癌20%～25%，其中約50%患者雌激素受體(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受體(progesterone receptor，PR)也呈陽性，約占乳腺癌的10%[2]。HR+/HER2+和HR-/HER2+乳腺癌在臨床特征、治療敏感度和生物學(xué)行為方面都存在較大差異。高通量測序基因檢測顯示HR+/HER2+乳腺癌包含 Luminal A 、Luminal B 和 HER2過表達(dá)等多種分子分型，這些亞型的乳腺癌生物學(xué)特征及治療反應(yīng)存在明顯的差異[3]。目前臨床研究大多基于免疫組化結(jié)果，對于分子分型異質(zhì)性關(guān)注不夠，可能是治療過度或治療不足的主要原因。本文中我們對HR+ /HER2+ 晚期乳腺癌的生物學(xué)特征、藥物治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為臨床實(shí)踐提供更多的依據(jù)，也為未來研究方向提供更廣闊的視角，促進(jìn)HR+/HER2+ 乳腺癌精準(zhǔn)治療開展。

1 HR+/HER2+乳腺癌的生物學(xué)特征

HR+/HER2+乳腺癌中約2/3為Luminal A型或Luminal B型，表現(xiàn)出雌激素受體依賴，而HR-/HER2+乳腺癌中僅有10% Luminal A型或Luminal B型，75%為HER2過表達(dá)型[4]。St.Gallen專家共識(shí)認(rèn)為：HER2+/HR+乳腺癌不是單純的HER2過表達(dá)型乳腺癌，而是Luminal型乳腺癌。之前的研究顯示，HR+/HER2+乳腺癌是一種獨(dú)特的乳腺癌亞型，與HR-/HER2+者存在明顯的病理組織學(xué)差異[5]。在治療敏感度方面，HER2+/HR+乳腺癌患者對新輔助治療的敏感度降低，其病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率較HER2+/HR-患者明顯降低[6-7]。

大量證據(jù)表明：HER2+/HR+和HR-/HER2+這兩種乳腺癌亞型間的內(nèi)在差異不容忽視，應(yīng)對患者采取不同的治療策略[8]。研究顯示，HER2高水平組內(nèi)分泌治療臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)低于HER2低水平組(23%vs.45%)，疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)及總生存期(overall survival，OS)均縮短[9]。一項(xiàng)納入2 379例患者的Meta分析顯示，HER2+ 乳腺癌對內(nèi)分泌治療反應(yīng)較差，總相對風(fēng)險(xiǎn)(relative risk，RR)為 1.42(P<0.000 01)[10]。HER2表達(dá)情況影響 HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療療效。意大利一項(xiàng)研究回顧分析872例HR+/HER2+ 乳腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單用化療相比，可以延長患者無復(fù)發(fā)生存(relapse-free survival，RFS)和乳腺癌特異性生存(breast cancer specific survival，BCSS)，但在亞組分析中，ER和PR表達(dá)>50%的患者RFS和BCSS 均未見延長[11]。HERA 研究[12]及NSABP B31研究[13]同樣顯示，ER高表達(dá)者從曲妥珠單抗治療中獲益較少。說明ER亦影響了 HER2+ 乳腺癌靶向治療療效。Nahta等[14]發(fā)現(xiàn)ER高表達(dá)的HR+/HER2+乳腺癌的生物學(xué)特性與HR+/HER2-乳腺癌相似，抗HER2靶向治療獲益有限;而ER低表達(dá)的HR+/HER2+乳腺癌的生物學(xué)特性與HR-/HER2+乳腺癌相似，應(yīng)以抗 HER2靶向治療為基礎(chǔ)。另一項(xiàng)研究揭示了HER2和HR途徑之間存在廣泛的交叉，是HR+/HER2+乳腺癌治療耐藥的主要原因[15]。因此HER2和 ER雙通道阻滯是更具前景的治療策略。

HR+/HER2+乳腺癌是一種獨(dú)特的乳腺癌亞型，存在顯著異質(zhì)性，影響患者的治療反應(yīng)及預(yù)后，識(shí)別不同亞型患者并予以個(gè)體化治療是改善HR+/HER2+ 乳腺癌患者生存的關(guān)鍵。

2 HR+/HER2+晚期乳腺癌治療進(jìn)展

近20年來，抗HER2靶向治療極大改善了HER2+ 乳腺癌患者的預(yù)后。HR+/HER2+乳腺癌屬于HER2信號通路為主導(dǎo)的一類乳腺癌。國內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào) HR+/HER2+ 乳腺癌的早期和晚期治療基礎(chǔ)是抗 HER2治療，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療,而藥物的組合方案及如何選擇適宜人群是臨床研究的主要方向。

2.1 化療聯(lián)合抗HER2治療 H0648g研究[16]和M77001研究[17]確立了曲妥珠單抗在乳腺癌的一線治療地位。不論HR的表達(dá)狀態(tài)，化療聯(lián)合曲妥珠單抗可明顯改善HER2+晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)。CLEOPATRA研究[18]證實(shí)無論HR狀態(tài)如何，化療聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗可以進(jìn)一步改善HER2+晚期乳腺癌的PFS和OS。這使得雙靶治療成為HER2+晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

拉帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，它可以不需要胞外結(jié)構(gòu)域與受體結(jié)合，而與HER2胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)相互作用，克服了曲妥珠單抗耐藥的問題。EGF100151研究[19]比較卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼與單用卡培他濱的療效，入組病例為曲妥珠單抗治療失敗患者，結(jié)果表明，卡培他濱與拉帕替尼聯(lián)合治療可延長PFS (27.1 wvs.18.6 w，P<0.001)。這一結(jié)果確立了拉帕替尼的二線抗HER2治療地位。

雖然拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱曾經(jīng)是曲妥珠單抗治療失敗后的首選，但是抗體偶聯(lián)藥物恩美曲妥珠單抗(Trastuzumab Emtansine，T-DM1)的研究挑戰(zhàn)了拉帕替尼作為二線抗HER2治療的地位。EMILIA研究[20]比較了既往曲妥珠單抗治療失敗后，T-DM1和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的安全性和療效。結(jié)果顯示，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組相比，T-DM1組的PFS和OS明顯改善。因此，目前許多國際指南推薦T-DM1作為抗HER2二線治療的首選藥物。

吡咯替尼是一種不可逆的TKI類藥物，可同時(shí)作用于HER2、HER4和EGFR。一項(xiàng)Ⅱ期研究[21]對比了卡培他濱聯(lián)合吡咯替尼或拉帕替尼的安全性和有效性，結(jié)果表明，聯(lián)合吡咯替尼比聯(lián)合拉帕替尼的中位PFS長(18.1個(gè)月vs.7.0個(gè)月)。同樣Ⅲ期臨床研究[22]證實(shí)了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱比單獨(dú)使用卡培他濱療效更好，延長PFS(11.1個(gè)月vs.4.1個(gè)月)。

此外，margetuximab,trastuzumab deruxtecan (DS-8201a)和圖卡替尼等新的抗HER2靶向藥物，在多線曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的抗HER2治療失敗后，均表現(xiàn)了較好的抗腫瘤活性[23-25]。Desnity-breast01[24]和HER2CLIMB[23]研究中，DS-8201a和圖卡替尼在所有亞組包括HR+組中均提高了PFS。同樣，Sophia研究[23]中，61.7% HR陽性患者，雖然沒有預(yù)先指定的亞組分析，結(jié)果顯示margetuximab在HER2陽性乳腺癌患者中有更好的療效。

HER2+晚期乳腺癌的預(yù)后隨著一線和二線新抗HER2藥物的應(yīng)用而逐漸完善，HER2信號通路仍然是主要的研究方向和治療靶點(diǎn)，不論HR表達(dá)狀態(tài)如何，化療聯(lián)合抗HER2治療仍是HER2+晚期乳腺癌首選。

2.2 內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER2治療 TAnDEM研究[26]評估了曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑一線治療HR+/HER2+ 晚期乳腺癌的療效，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑?qū)Ρ劝⒛乔騿嗡幙裳娱LHR+/HER2+晚期乳腺癌患者的PFS，兩組中位PFS分別是4.8個(gè)月和2.4個(gè)月。eLEcTRA的研究[27]也是類似的前瞻性、多中心的隨機(jī)對照研究，比較來曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗和來曲唑單藥在晚期乳腺癌一線治療的療效，結(jié)果顯示來曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗(n=26)較來曲唑單藥(n=31)可延長PFS(14.1個(gè)月vs.3.3個(gè)月)。這些結(jié)果證實(shí)，同時(shí)阻斷HER2和ER信號通路會(huì)產(chǎn)生更佳的治療效果。

EGF30008研究[28]旨在通過內(nèi)分泌聯(lián)合TKI類藥物同時(shí)阻斷EGFR/HER2/ER通路，從而克服內(nèi)分泌耐藥，進(jìn)一步提高療效。該研究為隨機(jī)、雙盲、平行、對照Ⅲ期臨床研究，入組219例HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，隨機(jī)分為兩組，來曲唑+拉帕替尼組和來曲唑+安慰劑組。結(jié)果顯示來曲唑+拉帕替尼組和來曲唑+安慰劑組的中位PFS分別為8.2個(gè)月和3.0個(gè)月，客觀緩解率分別為28%和15%，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是，OS沒有得到明顯提高 (33.3個(gè)月vs.32.3個(gè)月)。

PERTAIN[29]是一項(xiàng)評估同時(shí)抑制HR和HER2信號通路治療療效的研究。結(jié)果顯示芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)聯(lián)合雙靶較 AI聯(lián)合單靶改善PFS更有效(18.89個(gè)月vs.15.80個(gè)月)；在這兩組中，未接受化療誘導(dǎo)的患者PFS分別為21.7個(gè)月和12.45個(gè)月，P=0.011；而接受誘導(dǎo)化療組PFS為16.89個(gè)月和16.85個(gè)月，P=0.163。內(nèi)分泌聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗能夠進(jìn)一步改善患者無進(jìn)展生存期，耐受性良好。曲帕雙靶聯(lián)合AI對于某些不適合化療的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，也是一個(gè)合理的選擇。此外,PERTAIN對照組的PFS比TAnDEM試驗(yàn)組延長(15.8個(gè)月vs.4.8個(gè)月)，可能與早期對內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的誘導(dǎo)化療或者短期的術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療有關(guān)，研究者對化療方案的選擇也可能導(dǎo)致了該研究中的選擇偏倚。

ALTERNATIVE[30]是另一項(xiàng)觀察內(nèi)分泌聯(lián)合TKI療效的大型隨機(jī)對照研究，入組的是既往接受內(nèi)分泌、曲妥珠單抗和化療的HR+/HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，觀察曲妥珠單抗(trastuzumab，TRAS)和AI能否提高拉帕替尼(lapatinib，L)的療效。使用 L+TRAS+AI較 L+AI 或TRAS+AI改善了 PFS(分別為 11.0個(gè)月、8.3個(gè)月、5.7個(gè)月)。L+TRAS+AI較TRAS+AI降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析顯示，不論患者是否具有可測量病灶、使用甾體類AI或非甾體類AI、或者既往是在輔助/新輔助治療階段還是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)階段使用TRAS治療，各組PFS均能從三藥聯(lián)合中獲益。

因此，HR和HER2信號通路的雙重抑制可改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者預(yù)后。同樣,增強(qiáng)的抗HER2治療可以進(jìn)一步改善PFS，且耐受性良好。對某些不適合化療的患者來說，內(nèi)分泌聯(lián)合“雙靶點(diǎn)”的抗HER2治療可使患者避免化療，成為一線選擇。雖然之前的研究[26-28,30]顯示PFS均得到改善，但卻沒有解釋為什么沒有獲得生存益處，還需要繼續(xù)探索靶向藥物的正確組合。

2.3 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療和抗HER2治療 CDK4和CDK6是細(xì)胞分裂和增殖重要的調(diào)節(jié)因子。CDK4/6抑制劑通過選擇性抑制CDK4/6[31-32]的功能，阻斷腫瘤細(xì)胞從G1期過渡到S期，發(fā)揮抗腫瘤作用。在HR+乳腺癌中，CDK4/6過度激活，CDK4/6和ER雙重通路的抑制能有效地抑制乳腺癌細(xì)胞生長。目前有哌柏西利、瑞博西利和阿貝西利3種CDK4/6抑制劑。這些CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌治療顯著改善HR+晚期乳腺癌患者的預(yù)后[33]。因此，CDK4/6抑制劑已迅速改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療策略。有研究表明，細(xì)胞周期蛋白D1和CDK4/6的激活在HR+/HER2+乳腺癌的腫瘤發(fā)生方面起重要作用。來自HER2和HR的有絲分裂信號共同作用于細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，導(dǎo)致cyclin D1表達(dá)增加[31,34]。因此同時(shí)阻斷HER2信號通路及下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D和CDK4/6的表達(dá)，可發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用。Finn等[31]發(fā)現(xiàn)了哌柏西利在HER2+細(xì)胞系中具有潛在的抗腫瘤活性;他們證明了哌柏西利與曲妥珠單抗具有協(xié)同抗腫瘤作用。PATRICIA[35]是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，評估絕經(jīng)后HER2+晚期乳腺癌患者，接受二線、三線或四線抗HER2治療后，哌柏西利聯(lián)合曲妥珠單抗的療效。HR+乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組，哌柏西利曲妥珠單抗+來曲唑組和哌柏西利曲妥珠單抗組。6個(gè)月的無進(jìn)展生存率分別為46.4%和42.8%。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了CDK4/6抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗在既往多線治療失敗后的HER2+晚期乳腺癌患者，特別是HR+的患者中的有效性和安全性。

MonarcHER研究[36]是一個(gè)前瞻性國際多中心的Ⅱ期研究，比較阿貝西利、曲妥珠單抗聯(lián)合氟維司群與指南推薦的化療方案的療效。結(jié)果證實(shí)阿貝西利+曲妥珠單抗+氟維司群優(yōu)于化療+曲妥珠單抗治療(8.32個(gè)月vs.5.69個(gè)月，HR =0.673)。該項(xiàng)研究是第一個(gè)比較內(nèi)分泌或化療聯(lián)合靶向治療用于HR+/HER2+晚期乳腺癌前瞻性隨機(jī)對照研究,提示三陽性乳腺癌中內(nèi)分泌治療有可能取代化療。

此外，還有幾項(xiàng)設(shè)計(jì)類似的研究評估CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌治療和抗HER2治療的聯(lián)合作用。這些包括CDK4/6抑制劑、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗圖卡替尼、吡咯替尼,AI和氟維司群的研究結(jié)果將為CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌和抗HER2治療方案的應(yīng)用提供臨床依據(jù)。然而，目前還沒有一項(xiàng)研究是內(nèi)分泌與化療的隨機(jī)對照研究。

2.4 內(nèi)分泌治療與化療 內(nèi)分泌治療或化療，誰是聯(lián)合抗HER2治療最佳治療方案?目前，很少有研究比較三陽性乳腺癌中內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2與化療聯(lián)合抗HER2的療效。

Statler等[37]回顧性分析了2010—2015年間來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的6 234例三陽性乳腺癌患者接受一線內(nèi)分泌治療或者化療的數(shù)據(jù)，60%的患者接受了內(nèi)分泌治療，40%的患者接受化療，結(jié)果表明，抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療相較于聯(lián)合化療提高了中位OS (56.0個(gè)月vs.46.8個(gè)月，P=0.004)和5年生存率(47.5%vs.39.8%，P<0.001)。這是第一個(gè)對比化療和內(nèi)分泌治療的研究，也是首個(gè)在HR+/HER2+晚期乳腺癌患者中評估化療與內(nèi)分泌治療應(yīng)用情況以及患者OS情況的研究。該研究結(jié)果表明，美國的大多數(shù)患者接受內(nèi)分泌治療作為他們的一線治療，支持內(nèi)分泌治療與抗HER2結(jié)合可作為HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的一線治療方案，這表明了一種潛在的豁免化療的方式轉(zhuǎn)變。

今年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上公布了中山大學(xué)腫瘤防治中心袁中玉教授牽頭的SYSUCC-002研究結(jié)果。SYSUCC-002是一項(xiàng)曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療對比化療一線治療三陽性乳腺癌的非劣效Ⅲ期隨機(jī)對照研究。392例HR+/HER2+晚期乳腺癌患者1∶1隨機(jī)接受曲妥珠單抗+化療或曲妥珠單抗+內(nèi)分泌治療，兩組的中位PFS分別是14.8個(gè)月vs.19.2個(gè)月(HR=0.88，P<0.000 1)?；熃M白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、乏力、頭痛和脫發(fā)等不良事件發(fā)生率高于內(nèi)分泌治療組。研究證實(shí)曲妥珠單抗+內(nèi)分泌治療療效不劣于曲妥珠單抗+化療，但是毒性降低，抗HER2靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療是該類患者安全有效的治療選擇。

隨著多種新型靶向藥物的研發(fā)，晚期乳腺癌患者是否可以豁免化療？MonarcHER研究[36]結(jié)果顯示雙靶向無化療方案可能成為HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的替代治療選擇。但該研究是一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)，其入組對象為多線治療失敗患者，因此，還需要更多的研究來證實(shí)。

其他關(guān)于內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER2治療和化療聯(lián)合抗HER2治療的前瞻性臨床研究正在進(jìn)行中，希望這些研究增加新的數(shù)據(jù)來闡明HR+/HER2+ MBC最佳治療方案。對于三陽性晚期乳腺癌的一線治療，雖然相關(guān)文獻(xiàn)中沒有關(guān)于內(nèi)分泌治療的明確信息，但是其有望替代細(xì)胞毒治療，而不是化療結(jié)束后的維持治療。

目前，哪些患者更能從內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER2治療中獲益還不明確，相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。一項(xiàng)回顧性研究[11]發(fā)現(xiàn)HR表達(dá)水平的高低會(huì)影響內(nèi)分泌治療的效果，當(dāng)ER或者PR表達(dá)率<50%時(shí)，HR+/HER2+乳腺癌的生物學(xué)行為更類似于HER2過表達(dá)型，很可能這部分患者更能從化療聯(lián)合抗HER2治療中獲益。相比之下,當(dāng)ER表達(dá)率>50%時(shí)，這些患者從內(nèi)分泌治療中獲益更多，而化療和抗HER2治療的效果很可能是有限的。PerELISA研究[38]中，來曲唑治療2周后用Ki-67的表達(dá)來評估療效，進(jìn)一步篩選將受益于內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER2治療的患者。此外，乳腺癌內(nèi)生亞型之間從病理到治療敏感度都存在差異，因此用于乳腺癌內(nèi)生亞型分類的PAM50基因檢測可以作為區(qū)分從化療中獲益的人群[39]。通過基因組分析對乳腺癌亞型進(jìn)行分類，篩選出受益于內(nèi)分泌治療的人群的準(zhǔn)確性高于基于ER表達(dá)率篩選管腔A型患者的準(zhǔn)確性。目前PAM50篩查工具仍處于臨床研究階段，期待PAM50和其他工具將在篩查那些能從內(nèi)分泌中獲益的患者中有應(yīng)用價(jià)值。

3 小結(jié)

HR+/HER2+乳腺癌是一種臨床亞型、生物學(xué)特征及治療應(yīng)答均不同于其他類型的一種特殊類型的乳腺癌。內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2治療可有效預(yù)防腫瘤耐藥。隨著CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-患者中的廣泛應(yīng)用，以及多種不同機(jī)制的抗HER2藥物的研發(fā)，通過CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療和針對三陽性晚期乳腺癌的治療已成為主要研究方向，特別是在早期治療中已觀察到最初的治療效果。然而,現(xiàn)在HR+/HER2+晚期乳腺癌可以豁免化療尚未定論，主要指南仍然推薦化療聯(lián)合靶向治療是其優(yōu)選治療方案。對于不能耐受化療的患者可選擇內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER2治療。越來越多的CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2治療研究的開展，新的抗HER2藥物的批準(zhǔn)，適合接受內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的患者將隨之增加，相關(guān)優(yōu)勢群體的生物標(biāo)志物將逐漸被揭示。