李 旸，朱長玲，張克梅，王恩圣，史穎嬌，王 力，舒 靜

(寧波市第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，浙江 寧波 315010)

子宮內(nèi)膜異位癥(簡稱內(nèi)異癥)是育齡期女性常見的一種慢性炎癥性疾病，可引起疼痛、卵巢囊腫形成、盆腔粘連及不孕。內(nèi)異癥的發(fā)病率在絕經(jīng)前女性中為5%～10%，而在生育力低下的女性中高達(dá)35%[1]。腹腔鏡手術(shù)用于內(nèi)異癥的診斷、分期與治療。宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination，IUI)作為一種簡單無創(chuàng)的輔助生殖技術(shù)，一般被應(yīng)用于輕微及輕度(Ⅰ～Ⅱ期)的腹膜型內(nèi)異癥患者中，但效果不甚明確[2]。對于輕度內(nèi)異癥或原因不明性不孕，為提高妊娠成功率IUI常結(jié)合促排卵治療?？肆_米芬(clomiphene，CC)、來曲唑(letrozole，LE)及促性腺激素(gonadotropin，Gn)是臨床中常用的促排卵藥物。聯(lián)合促排卵治療對于提高內(nèi)異癥患者IUI的成功率尚缺乏有力的證據(jù)。本研究通過對內(nèi)異癥患者IUI方案的分析比較，旨在探討內(nèi)異癥術(shù)后行IUI助孕采用促排卵周期相較于自然周期是否能提高其成功率。

1 資料與方法

1.1 研究資料

本研究回顧性分析了2016年1月至2020年6月期間在寧波市第一醫(yī)院生殖中心行夫精人工授精(artificial insemination with husband′s semen，AIH)治療的子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕癥患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，即雙方未采取避孕措施正常性生活1年以上未成功妊娠，且接受AIH助孕治療；②年齡≤38歲；③經(jīng)腹腔鏡探查術(shù)后診斷盆腔子宮內(nèi)膜異位癥；④腹腔鏡術(shù)中通液提示至少一側(cè)輸卵管通暢。排除標(biāo)準(zhǔn)：①女方存在排卵障礙、卵巢功能低下[抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)<0.5～1.1ng/mL，竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)<5～7個]；②女方存在生殖道發(fā)育異常、免疫問題及其他內(nèi)科疾病；③夫妻任何一方存在性功能障礙；④男方存在嚴(yán)重精液質(zhì)量低下：按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)第5版精液檢查評分標(biāo)準(zhǔn)診斷為重度少精子癥、弱精子癥或畸形精子癥。收集入組患者的基本資料：年齡、不孕時間、不孕類型(原發(fā)/繼發(fā))等。記錄手術(shù)資料中美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會內(nèi)異癥分期(revised American Fertility Society，r-AFS)表的分期結(jié)果及內(nèi)異癥生育力指數(shù)(endometriosis fertility index，EFI)評分結(jié)果。對于Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥、不孕時間長、EFI數(shù)值低的患者，建議其行體外受精(in vitro fertilization，IVF)助孕，因部分患者拒絕IVF而要求嘗試IUI助孕，本研究中亦包含Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥病例。本研究經(jīng)寧波市第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 研究方法

患者于月經(jīng)周期第2～5天行基礎(chǔ)性激素檢測，按照是否促排卵治療分為自然周期IUI和促排卵周期IUI。

自然周期IUI：進(jìn)周后行自然周期卵泡監(jiān)測。月經(jīng)第10～13天B超監(jiān)測卵泡大小及內(nèi)膜厚度，根據(jù)卵泡大小每1～3天行卵泡監(jiān)測直至尿LH陽性或優(yōu)勢卵泡平均直徑≥18mm，抽血檢測促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)及孕酮(progesterone，P)，決定扳機(jī)及IUI時間。IUI于人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)5 000～10 000IU扳機(jī)后24～36h實施。若卵已排，當(dāng)日行IUI。

促排卵周期IUI：于月經(jīng)周期第2～6天開始促排卵，促排方案包括①克羅米芬/克羅米芬+促性腺激素(CC/CC+Gn)：口服克羅米芬(國藥準(zhǔn)字H31021107)50～100mg/天，共5天，B超監(jiān)測卵泡，若有優(yōu)勢卵泡生長，則繼續(xù)監(jiān)測直至卵泡成熟，若無優(yōu)勢卵泡，予以尿促性素(human menopausal gonadotropin，HMG，國藥準(zhǔn)字H10940097)37.5～75IU/天肌注，根據(jù)卵泡大小調(diào)整劑量直至卵泡成熟。當(dāng)尿LH陽性或主導(dǎo)卵泡平均直徑≥18mm時抽血檢測LH、E2、P，扳機(jī)及IUI時機(jī)同自然周期。②來曲唑/來曲唑+促性腺激素(LE/LE+Gn)：口服來曲唑(國藥準(zhǔn)字H19991001)2.5～5.0mg/天，共5天，后續(xù)用藥方案及IUI時機(jī)同CC/CC+Gn組。③促性腺激素(Gn)：于月經(jīng)第2～6天予HMG 37.5～75.0IU/天啟動，遞增方案每5～7天調(diào)整劑量直至卵泡成熟，IUI時機(jī)同上。若平均直徑≥15mm卵泡≥3個，則取消周期。若卵泡近成熟時B超監(jiān)測示內(nèi)膜過薄(<7mm)，口服補(bǔ)佳樂(批準(zhǔn)文號H20160679)或予芬嗎通(批準(zhǔn)文號H20150346)雌激素片口服或陰道給藥。

所有患者均于B超監(jiān)測卵泡排出后口服地屈孕酮(批準(zhǔn)文號H20170221)黃體支持，2周后檢測血清β-hCG驗孕。每位患者行1～3個周期IUI，至多不超過6個周期。對于妊娠者行孕期監(jiān)測，超聲確認(rèn)臨床妊娠。本研究以孕12周為隨訪終點。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量數(shù)據(jù)組間比較用t檢驗、方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共120名IUI患者診斷為子宮內(nèi)膜異位癥，剔除了同時合并排卵障礙或卵巢功能低下的9例，剔除未經(jīng)腹腔鏡探查僅B超提示巧克力囊腫的9例，最終102例符合納入標(biāo)準(zhǔn)。102例患者年齡25～36歲，平均(29.97±2.45)歲；原發(fā)不孕77例，繼發(fā)不孕25例；不孕時間1～10年，平均(2.89±1.48)年。共有203個IUI周期，其中自然周期IUI共127個周期，促排卵周期IUI共76個周期，促排卵周期中CC/CC+Gn組24個周期，LE/LE+Gn組38個周期，Gn組14個周期，見圖1。

圖1 病例選擇過程圖

自然周期IUI和促排卵周期IUI的患者年齡、不孕時間、不孕類型分布、內(nèi)異癥分期、EFI評分、術(shù)后長效GnRHa應(yīng)用與否差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 自然周期與促排卵周期患者的基本資料

2.2 自然周期與促排卵周期臨床特征及妊娠結(jié)局的比較

由表2可見自然周期與促排卵周期的基礎(chǔ)FSH水平(t=1.577)、洗滌后前向精子總數(shù)(t=0.895)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。76個促排卵周期中14個周期(18.42%)有2個平均直徑15mm以上的卵泡。自然周期扳機(jī)日的平均內(nèi)膜厚度顯著大于促排卵周期，(10.11±1.95)mm vs.(9.33±1.64)mm，t=2.943，P<0.05。7.87%(10/127)的自然周期扳機(jī)日內(nèi)膜<8mm，而促排卵周期中則有14.47%(11/76)的周期扳機(jī)日內(nèi)膜<8mm，其中CC組占多數(shù)，為72.73%。

共28個周期獲得臨床妊娠，周期臨床妊娠率為13.79%，累積臨床妊娠率為27.45%。自然周期和促排卵周期的臨床妊娠率分別為14.17%及13.16%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.041，P>0.05)。自然周期中有2例早期自然流產(chǎn)，2例確診為異位妊娠，促排卵周期無流產(chǎn)及異位妊娠病例，見表2。

表2 自然周期與促排卵周期臨床特征及妊娠結(jié)局的比較

2.3 不同促排方案臨床特征及妊娠結(jié)局分析

三種方案促排卵周期基礎(chǔ)FSH水平、扳機(jī)日直徑15mm以上卵泡個數(shù)及洗滌后前向精子總數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。扳機(jī)日平均內(nèi)膜厚度分別為(8.42±1.55)mm、(9.52±1.49)mm及(10.37±1.46)mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=8.089，P<0.05)。LE/LE+Gn組和Gn組的平均內(nèi)膜厚度均顯著大于CC/CC+Gn組(P<0.05)，前兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三組的周期臨床妊娠率分別為20.83%、10.53%、7.14%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.696，P>0.05)，見表3。

表3 三種促排方案臨床特征及妊娠率的比較

2.4 妊娠者與未妊娠者臨床特征的比較

妊娠者與未妊娠者的年齡、不孕時間、不孕類型差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。r-AFS分期Ⅲ～Ⅳ期患者(25.93%)的累積臨床妊娠率稍低于Ⅰ～Ⅱ期患者(28.00%)，EFI高的患者有更好的妊娠結(jié)局(28.95% vs.23.08%)，但差異均未見統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為0.043、0.335，P>0.05)。術(shù)后長效GnRHa的輔助治療并未改善內(nèi)異癥患者IUI的結(jié)局(χ2=0.233，P>0.05)，見表4。

表4 妊娠者與未妊娠者的臨床特征

3 討論

3.1 內(nèi)異癥的發(fā)病率及助孕治療

內(nèi)異癥是一種能夠持續(xù)存在的、易復(fù)發(fā)的激素依賴性疾病，一般認(rèn)為是子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體出現(xiàn)并生長在子宮腔以外的組織器官。內(nèi)異癥在育齡期女性中約占10%，不孕癥人群中約占40%[3-4]。腹腔鏡手術(shù)不僅是診斷內(nèi)異癥的金標(biāo)準(zhǔn)，而且能夠恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu)，去除異位種植病灶及卵巢內(nèi)異囊腫，減輕盆腔炎癥反應(yīng)。對于年齡較大、內(nèi)異癥分期Ⅲ～Ⅳ期、EFI評分較低的患者婦產(chǎn)科醫(yī)生一般建議其行IVF助孕，而對年輕的、Ⅰ～Ⅱ期患者，可考慮期待治療或行IUI助孕。盡管內(nèi)異癥患者術(shù)后行IVF治療能夠獲得更顯著的妊娠率，但I(xiàn)VF作為一種體外受精助孕方式，費用高，并非被所有患者接受。相比之下，IUI操作簡單，費用較低，除了應(yīng)用于輕、中度男性因素不孕癥外，也經(jīng)常應(yīng)用于原因不明性不孕癥的治療。輕度內(nèi)異癥常被視作原因不明性不孕而給予相似的治療方案，但目前對于內(nèi)異癥術(shù)后IUI治療的有效性仍頗具爭議。相關(guān)研究顯示，內(nèi)異癥的存在是影響IUI成功率的一個因素，尤其是Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥，其妊娠率更低[5]。本研究結(jié)果顯示，合并內(nèi)異癥的不孕癥患者術(shù)后行IUI，周期臨床妊娠率(13.79%)和累積妊娠率(27.45%)稍低于同時期我院生殖中心所有IUI周期的臨床妊娠率(15.71%)和累積妊娠率(32.34%)，提示內(nèi)異癥患者相較于其它不孕原因行IUI助孕者獲得相對更低的妊娠率。

3.2 促排卵周期IUI與自然周期IUI的比較

促排卵聯(lián)合IUI很早已被應(yīng)用于內(nèi)異癥術(shù)后的助孕治療。Keresztúri等[6]關(guān)于促排卵聯(lián)合IUI對于內(nèi)異癥術(shù)后的助孕效果的研究結(jié)果顯示，相對于單純手術(shù)治療，術(shù)后應(yīng)用促排卵IUI能夠提高妊娠成功率。Van der Houwen等[7]提出IUI對于中重度內(nèi)異癥患者的治療可能是有價值的，促排卵聯(lián)合IUI優(yōu)于自然周期IUI或者單純促排卵治療。促排卵聯(lián)合IUI提高內(nèi)異癥患者妊娠率的原因可能在于對于某些排卵障礙或卵泡發(fā)育欠佳的患者促排卵能夠提高卵子質(zhì)量，同時也可適當(dāng)增加卵泡個數(shù)以提高成功率；而IUI相較于自然周期又因增加了局部精子濃度、除去了宮頸因素而提高了妊娠幾率。但本研究結(jié)果顯示，促排卵治療并沒有提高非排卵障礙內(nèi)異癥患者IUI的臨床妊娠率。我院生殖中心早前的研究也顯示，對于非排卵障礙患者的IUI治療，促排卵周期并不優(yōu)于自然周期[8]。一項內(nèi)異癥腹腔鏡術(shù)后單純促排卵治療的臨床研究顯示，對于輕度內(nèi)異癥患者，腹腔鏡術(shù)后予LE或CC促排卵治療顯著增加了排卵率但在臨床妊娠率及活產(chǎn)率上與自然周期的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。盡管促排卵可能有多個成熟卵泡，一定程度改善了卵子質(zhì)量(如小卵泡排卵)，但為了避免高序多胎及過度刺激風(fēng)險，對于有多個大卵泡的周期我們?nèi)∠鸌UI，這也是目前大多數(shù)生殖中心的診療規(guī)范，因此促排卵的優(yōu)勢可能未得到充分體現(xiàn)。盡管我們對于內(nèi)膜厚度不足的患者給予雌激素添加治療，促排卵周期的扳機(jī)日平均內(nèi)膜仍薄于自然周期，尤以克羅米芬周期為著，可見促排卵藥物對于子宮內(nèi)膜存在一定的影響，這在一定程度上也影響了其成功率。

3.3 不同促排卵方案的比較

克羅米芬和來曲唑是常用的促排卵藥物。作為芳香化酶抑制劑，來曲唑能夠降低雌激素水平。而內(nèi)異癥是一種激素依賴性疾病，從這一點看，來曲唑似乎存在優(yōu)勢。有體外研究證實芳香化酶抑制劑能夠顯著減少內(nèi)異細(xì)胞數(shù)量，減少E2分泌[10]。但其對于內(nèi)異癥患者的妊娠結(jié)局的影響仍需要研究，尚無定論。研究顯示，輕度內(nèi)異癥術(shù)后LE或CC促排卵治療的排卵率及臨床妊娠率相似[9]。一項隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究顯示對于輕微-輕度內(nèi)異癥患者LE聯(lián)合IUI并不比CC聯(lián)合IUI有更高的成功率[11]。本研究的結(jié)果亦未見LE的優(yōu)勢。相對較小的樣本量及回顧性研究設(shè)計是本研究的不足之處。今后，我們將繼續(xù)累積數(shù)據(jù)，并計劃設(shè)計前瞻性研究，以對本研究的結(jié)論進(jìn)行驗證及進(jìn)一步探索。

3.4 妊娠結(jié)局的影響因素

在本研究中，不孕時間、不孕類型、內(nèi)異癥的嚴(yán)重程度、EFI評分及術(shù)后藥物輔助治療等因素對妊娠結(jié)局均未見影響。既往有研究顯示腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合GnRHa治療對于提高內(nèi)異癥患者妊娠率更加有效[12-13]。也有研究提示術(shù)后GnRHa的治療對于中重度內(nèi)異癥能夠改善其結(jié)局，而對于輕度內(nèi)異癥并無優(yōu)勢[14]。術(shù)后GnRHa治療對于Ⅰ～Ⅱ期內(nèi)異癥的價值仍不清楚，有待于更多的研究，這也是我們將來進(jìn)一步研究的方向。

綜上，本研究的結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕癥患者促排卵聯(lián)合IUI并不比自然周期IUI具有優(yōu)勢。