尚文茹，宛 楊，黃葭燕

(1.復(fù)旦大學公共衛(wèi)生學院，上海 200032；2.國家衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生技術(shù)評估重點實驗室〔復(fù)旦大學〕，上海 200032；3.安徽省阜陽市人民醫(yī)院，安徽 阜陽 236000)

產(chǎn)前篩查是指通過臨床咨詢、醫(yī)學影像、生化免疫等技術(shù)項目對胎兒進行先天性缺陷和遺傳性疾病篩查。產(chǎn)前診斷是指通過遺傳咨詢、醫(yī)學影像、細胞遺傳和分子遺傳等技術(shù)項目對胎兒進行先天性缺陷和遺傳性疾病診斷。產(chǎn)前篩查和診斷是公認的預(yù)防出生缺陷的有效途徑[1]。自2002年原衛(wèi)生部頒布《產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法》以來，我國的產(chǎn)前篩查和診斷工作實現(xiàn)了規(guī)范化管理，并得到長足的發(fā)展[2-3]。近年來，我國政府將產(chǎn)前篩查和診斷納入公共衛(wèi)生服務(wù)項目，不斷加強產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)網(wǎng)絡(luò)，擴大服務(wù)覆蓋面，對降低出生缺陷起到了積極作用[4]。唐氏綜合征作為最常見的出生缺陷疾病之一，也是我國產(chǎn)前篩查和診斷的重點目標疾病[5]。2018年全國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測及年報數(shù)據(jù)顯示，2000年至2017年我國的唐氏綜合征發(fā)生率呈現(xiàn)下降趨勢，但尚未得到有效控制[6]。為進一步控制唐氏綜合征的發(fā)生，提高產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)質(zhì)量，本研究對國內(nèi)產(chǎn)前篩查和診斷機構(gòu)進行了橫斷面調(diào)查，以了解唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)利用現(xiàn)狀及存在的問題，并提出相應(yīng)建議，促進和完善我國唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)的發(fā)展。

1 研究對象與方法

1.1 調(diào)查對象

通過橫斷面典型調(diào)查方法，按照社會經(jīng)濟發(fā)展水平，選取我國東部的廣東省(A)和山東省(B)、中部的安徽省(C)和河南省(D)、西部的廣西壯族自治區(qū)(E)和四川省(F)作為樣本省份。每個省份(自治區(qū))選取1家醫(yī)療機構(gòu)作為調(diào)查對象。調(diào)查對象選取標準為：①二級以上醫(yī)療機構(gòu)(婦幼保健機構(gòu)或綜合性醫(yī)院)；②設(shè)有獨立產(chǎn)科科室；③可開展產(chǎn)前篩查或診斷服務(wù)，且服務(wù)量在當?shù)刈畲?；④盡可能考慮各類醫(yī)療機構(gòu)。按照以上標準，本次共確定6家樣本醫(yī)院，并在2019年1月至2020年7月展開調(diào)查。

1.2 調(diào)查方法

采用課題組自行設(shè)計的“產(chǎn)前篩查/診斷機構(gòu)調(diào)查表”進行調(diào)查。調(diào)查表初稿形成后，在其中1家醫(yī)療機構(gòu)進行預(yù)調(diào)查，對語義不清、邏輯不合理、不易理解的條目進行調(diào)整和修改，保證調(diào)查表內(nèi)容的合理性。

調(diào)查表內(nèi)容包括①醫(yī)療機構(gòu)基本信息：醫(yī)療機構(gòu)的名稱、性質(zhì)和級別、類別、定位，以及醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)產(chǎn)前篩查/診斷中心基本信息和工作人員情況；②醫(yī)療機構(gòu)傳統(tǒng)唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的基本情況：傳統(tǒng)唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的模式、方法、價格；③醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(non-invasive prenatal screening testing，NIPT)的基本情況：NIPT的模式、樣本檢測及報告提供方式、價格；④醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷的具體方案等。

調(diào)查表由各醫(yī)療機構(gòu)產(chǎn)前篩查/診斷中心工作人員填寫完成。問卷質(zhì)量控制方法：調(diào)查表由機構(gòu)內(nèi)調(diào)查人員填寫完成后，郵寄給研究人員負責核對，如出現(xiàn)漏填、誤填等現(xiàn)象，由研究人員與調(diào)查人員核對補充和修改。

1.3 統(tǒng)計學方法

將所有數(shù)據(jù)錄入Excel 2016軟件建立原始數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用SPSS 25.0軟件進行定性統(tǒng)計描述與分析，其中計數(shù)資料用百分比(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)的基本特征

2.1.1被調(diào)查機構(gòu)的等級和類別

在6家被調(diào)查的公立醫(yī)療機構(gòu)中，山東被調(diào)查機構(gòu)B是區(qū)級二甲婦幼保健院，服務(wù)量為5 236人次/年；其他被調(diào)查機構(gòu)均為三級甲等醫(yī)療機構(gòu)，可提供產(chǎn)前診斷服務(wù)，且在對應(yīng)被調(diào)查省市的平均年產(chǎn)前篩查服務(wù)量最大，篩查服務(wù)量達23 482～132 053人次/年，見表1。

表1 被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)的基本信息

2.1.2被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷中心的基本情況

在6家被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)中，均設(shè)有婦科、產(chǎn)科、檢驗、超聲、遺傳咨詢室等配套科室；均設(shè)有傳統(tǒng)唐氏綜合征產(chǎn)前篩查實驗室，實驗室面積在30～200m2不等；其中5家產(chǎn)前診斷機構(gòu)均提供NIPT服務(wù)，產(chǎn)前診斷實驗室面積在20～2 770m2不等。

2.1.3被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷中心的醫(yī)務(wù)人員配置情況

在6家被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)中的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷中心均配置了醫(yī)生、護士及檢驗醫(yī)務(wù)人員，廣西被調(diào)查機構(gòu)E的醫(yī)護人員最多(63人)，且醫(yī)護比例高達9.5∶1；四川被調(diào)查機構(gòu)F的檢驗人員最多(65人)，占64.4%，見表2。

表2 被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)的醫(yī)務(wù)人員配置情況

2.2 唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)的利用現(xiàn)狀

2.2.1唐氏綜合征傳統(tǒng)血清篩查服務(wù)的利用情況

在6家被調(diào)查機構(gòu)中均可獨立開展唐氏綜合征傳統(tǒng)血清篩查服務(wù)，孕婦的采血、血樣檢驗和結(jié)果報告均在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)實施，即“采血-檢測一體化”模式，見圖1。

圖1 唐氏綜合征的傳統(tǒng)血清篩查服務(wù)模式

在傳統(tǒng)唐氏綜合征篩查方法方面，6家被調(diào)查醫(yī)院均可提供孕中期血清篩查服務(wù)，相較孕中期四聯(lián)血清篩查，孕中期三聯(lián)血清篩查更普遍；在傳統(tǒng)血清分析方法方面，主要應(yīng)用的有化學發(fā)光免疫分析(chemiluminescence immunoassay，CLIA)和時間分辨免疫熒光法(time-resolved fluoroimmunoassay，TRFIA)，見表3。

表3 唐氏綜合征的傳統(tǒng)血清篩查服務(wù)利用情況

2.2.2唐氏綜合征無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測服務(wù)的利用情況

在被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)中，提供NIPT服務(wù)的模式主要有：僅作為采血點，提供采血服務(wù)，血液樣本檢測及結(jié)果由上級醫(yī)療機構(gòu)提供；作為NIPT篩查機構(gòu)，轄區(qū)內(nèi)設(shè)有多個采血點，血液樣本集中檢測，即“多點采血，集中檢測”，并出具檢測結(jié)果報告。血液樣本檢測機構(gòu)主要是：具有檢測資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)或基因檢測公司。見圖2、表4。

圖2 唐氏綜合征的NIPT服務(wù)模式

表4 唐氏綜合征的NIPT服務(wù)利用情況

2.2.3唐氏綜合征產(chǎn)前篩查后的隨訪情況

唐氏綜合征產(chǎn)前篩查結(jié)果有高風險、臨界風險和低風險情況。對低風險孕婦，除被調(diào)查機構(gòu)B，其他醫(yī)療機構(gòu)均進行了隨訪，隨訪率達到60%～100%；對臨界風險和高風險孕婦，6家被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)均進行了隨訪，隨訪率達到75%～100%(最高失訪率達25%)。

2.2.4唐氏綜合征產(chǎn)前診斷服務(wù)的利用情況

在6家被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)中，有5家有產(chǎn)前診斷資質(zhì)，可提供產(chǎn)前診斷服務(wù)。目前被調(diào)查機構(gòu)在唐氏綜合征產(chǎn)前診斷方法方面：主要采用羊膜腔穿刺術(shù)、絨毛取樣術(shù)、經(jīng)皮臍血管穿刺術(shù)；在診斷分析方法方面：主要有染色體核型分析、熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)方法分析、擴增PCR方法、基因芯片等。

2.3 唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的費用支付情況

唐氏綜合征的傳統(tǒng)血清篩查費用在140～300元/例不等，篩查費用支付模式是政府購買服務(wù)、醫(yī)保報銷(孕婦免費篩查)、孕婦自費；NIPT費用在745～2 400元/例不等，支付模式包括政府購買服務(wù)(孕婦免費篩查)、孕婦自費、政府部分支付+生育醫(yī)保部分報銷費用(孕婦免費篩查)、政府部分支付+孕婦自付部分費用，見表5。

表5 唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的費用及支付模式

2.4 唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷策略

唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷主要有4種策略，且產(chǎn)前篩查和診斷措施均在知情同意后實施。NIPT全篩查策略：即推薦所有孕婦進行NIPT檢測，見圖3；NIPT條件篩查策略：即推薦高齡孕婦(≥35歲)直接接受NIPT檢測，推薦低齡孕婦(<35歲)首先接受傳統(tǒng)血清篩查，結(jié)果是臨界風險或高風險情況，再接受NIPT檢測，見圖4；傳統(tǒng)血清條件篩查+NIPT檢測策略：即推薦高齡孕婦(≥35歲)直接接受侵入性產(chǎn)前診斷，推薦低齡孕婦(<35歲)首先接受傳統(tǒng)血清篩查，結(jié)果是臨界風險或高風險情況，再接受NIPT檢測，見圖5；傳統(tǒng)血清全篩查+NIPT檢測策略：即推薦所有孕婦首先接受傳統(tǒng)血清篩查，結(jié)果是臨界風險或高風險情況，再接受NIPT檢測，見圖6。

圖3 NIPT全篩查策略流程圖

圖4 NIPT條件策略流程圖(年齡條件)

圖5 傳統(tǒng)血清條件篩查+NIPT策略流程圖

圖6 傳統(tǒng)血清全篩查+NIPT策略流程圖

3 討論

3.1 產(chǎn)前篩診服務(wù)網(wǎng)絡(luò)形成，需優(yōu)化婦幼資源配置

在預(yù)防出生缺陷過程中，產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)是最為事半功倍的二級預(yù)防措施。本研究顯示，產(chǎn)前診斷服務(wù)主要由三甲綜合醫(yī)院、婦幼保健院或?qū)？漆t(yī)院承擔。產(chǎn)前診斷服務(wù)主要用來進一步確診，技術(shù)操作復(fù)雜，對醫(yī)務(wù)人員要求高，醫(yī)療機構(gòu)需通過國家審批獲得診斷資質(zhì)后才可以提供服務(wù)，主要為省部級三甲醫(yī)院[7]。根據(jù)2019年12月國家衛(wèi)生健康委員會出臺的《開展產(chǎn)前篩查技術(shù)醫(yī)療機構(gòu)基礎(chǔ)標準》和《開展產(chǎn)前診斷技術(shù)醫(yī)療機構(gòu)基礎(chǔ)標準》(以下簡稱《標準》)，對醫(yī)療機構(gòu)主要職責、設(shè)置要求、人員能力和房屋和場地等方面有明確要求，在設(shè)備方面，要求產(chǎn)前篩查和診斷機構(gòu)需設(shè)置相關(guān)配套科室，房屋和場地面積需≥24m2；在醫(yī)務(wù)人員能力和配置方面規(guī)定產(chǎn)前篩查和診斷機構(gòu)需分別配備至少6名和11名相關(guān)資質(zhì)的醫(yī)務(wù)人員[8]。當前產(chǎn)前篩查和診斷機構(gòu)在設(shè)備和人員配置方面基本已達到要求。目前我國預(yù)防出生缺陷的主要載體之一是婦幼衛(wèi)生服務(wù)體系，該體系由綜合性醫(yī)院婦產(chǎn)科/兒科、婦產(chǎn)/兒童專科醫(yī)院、婦幼保健院、基層衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)[社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(站)、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院和村衛(wèi)生室]等構(gòu)成[9]。隨著國內(nèi)產(chǎn)前篩查和診斷技術(shù)的發(fā)展及相關(guān)政策的完善和支持，至2018年底，全國30個省份開展了產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷工作，產(chǎn)前篩查機構(gòu)已有1 000多家，產(chǎn)前診斷機構(gòu)有371家[10]。以婦幼健康服務(wù)體系為基礎(chǔ)的產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)網(wǎng)絡(luò)已形成。然而，各被調(diào)查機構(gòu)的醫(yī)護人員配置比例差異較大，在一定程度上提示國內(nèi)產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)的資源分布仍存在不均衡現(xiàn)象。產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)的有效實施不僅需要婦幼衛(wèi)生服務(wù)體系的支持，同時需要足夠的衛(wèi)生人力資源保障。因此婦幼衛(wèi)生資源仍需要結(jié)合我國的區(qū)域衛(wèi)生發(fā)展情況進行優(yōu)化配置。

3.2 產(chǎn)前篩診服務(wù)定位清晰，需加強連續(xù)性服務(wù)及隨訪

本研究顯示，產(chǎn)前篩查和診斷機構(gòu)對唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)定位清晰。唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查技術(shù)包括產(chǎn)前超聲影像篩查、血清篩查和母血游離DNA篩查(即NIPT)[11]。傳統(tǒng)血清篩查是通過檢測孕婦血清中的標記物來評估胎兒患唐氏綜合征的風險值，因操作方便，費用低廉，在產(chǎn)前篩查機構(gòu)便能實現(xiàn)“采血—檢測一體化”。超聲影像篩查能夠發(fā)現(xiàn)胎兒的形態(tài)發(fā)育異?，F(xiàn)象，具有無創(chuàng)性和安全性等優(yōu)點，但是由于對醫(yī)務(wù)人員技術(shù)能力要求較高，并未在產(chǎn)前篩查機構(gòu)廣泛提供該項服務(wù)。此外，NIPT是當前唐氏綜合征產(chǎn)前篩查中具有無創(chuàng)安全性和準確性最高(準確率超過99%，假陽性率僅為0.1%)的技術(shù)[12-13]，但由于實驗操作流程復(fù)雜、設(shè)備試劑要求高等限制，僅在具有能力和資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)和基因檢測機構(gòu)提供該項服務(wù)。2016年，針對該技術(shù)國家衛(wèi)生健康委員會出臺了《規(guī)范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷工作的通知》，規(guī)定建立以產(chǎn)前診斷機構(gòu)為核心，產(chǎn)前篩查機構(gòu)為采血點，具備能力的醫(yī)學檢驗所和其他醫(yī)療機構(gòu)為技術(shù)支撐的技術(shù)服務(wù)網(wǎng)絡(luò)[14]。目前國內(nèi)以“多點采血，集中檢測”的模式提供NIPT服務(wù)。完整連續(xù)的產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)鏈包括孕婦檢測前咨詢及知情同意、篩查檢測、遺傳咨詢、診斷檢驗、妊娠結(jié)局追蹤隨訪過程，其中孕婦妊娠結(jié)局追蹤隨訪主要由采血機構(gòu)負責，且對篩查結(jié)果為高風險和低風險的孕婦隨訪率分別應(yīng)達到100%和90%以上[15]。本研究顯示，被調(diào)查醫(yī)療機構(gòu)中高風險孕婦仍存在失訪情況，失訪率達25%?？梢?，產(chǎn)前篩查和診斷后對孕婦的追蹤隨訪仍然是當前亟需加強的衛(wèi)生工作之一。值得注意的是產(chǎn)前篩查和診斷中對孕產(chǎn)婦的隨訪，一方面取決于衛(wèi)生人力物力資源的配置，另一方面也在于孕產(chǎn)婦對隨訪工作的依從性。因此在衛(wèi)生工作中，需要進一步規(guī)范和管理醫(yī)務(wù)人員的追蹤隨訪工作，著重對孕產(chǎn)婦進行宣傳教育，不斷提高孕產(chǎn)婦對孕期保健及出生缺陷預(yù)防的意識和能力，積極配合衛(wèi)生工作[15]。

3.3 產(chǎn)前篩診策略不同，需推廣適宜政策

唐氏綜合征是我國產(chǎn)前篩查和診斷的重點目標疾病之一，規(guī)范開展產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)能夠有效減少其發(fā)生。本研究顯示，目前各種篩查策略組合在不同地區(qū)的醫(yī)療機構(gòu)均有開展。國內(nèi)最先開展的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查是中孕期母體血清篩查策略，同時據(jù)《母嬰保健實施辦法》和《產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法》，對年齡≥35歲的孕婦(高齡孕婦)需要進行有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷。2016年，NIPT技術(shù)規(guī)范發(fā)布，該技術(shù)在我國正式進入臨床應(yīng)用階段。隨著國內(nèi)篩查和診斷相關(guān)技術(shù)規(guī)范、管理辦法的出臺，產(chǎn)前篩查和診斷工作得以有序展開。對唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查和診斷，歐美國家有明確的臨床指南，美國和英國2016年相關(guān)指南中推薦采用孕早期聯(lián)合篩查(即孕早期血清+產(chǎn)前超聲影像篩查)或高風險孕婦采用NIPT檢測，加拿大2017年胎兒非整倍體產(chǎn)前篩查指南中對唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷模式推薦無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的二線篩查策略[16-18]。但在篩查技術(shù)的不斷發(fā)展和模式更替背景下，目前國內(nèi)的產(chǎn)前篩查和診斷模式仍處在探索階段，尚未形成規(guī)范指導(dǎo)策略。國內(nèi)部分省份將產(chǎn)前篩查納入政府民生工程，免費為孕婦提供服務(wù)。但NIPT的成本遠高于傳統(tǒng)血清篩查，若僅通過政府投入的方式，會大幅度增加政府財政壓力。2017年，深圳市將NIPT列入民生項目，費用由政府財政與生育保險共同承擔。2018年，安徽省阜陽市通過政府購買NIPT，免費為該市孕婦提供產(chǎn)前篩查[19]。目前國內(nèi)對產(chǎn)前基因篩查技術(shù)的支付模式也處在探索階段，需進一步總結(jié)各地的經(jīng)驗。考慮到我國的地域遼闊，社會經(jīng)濟發(fā)展地域差異較大，衛(wèi)生服務(wù)資源的利用情況也存在很大的差異，在短期內(nèi)很難形成統(tǒng)一的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷策略。因此，為建立和健全適合我國國情的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查和診斷策略及支付模式，還需要積極加強各地區(qū)的經(jīng)濟學評價體系，從中總結(jié)經(jīng)驗并推廣實施。