傅佳蓉 朱雨宸 虞 潔 劉 偉 陶 弢

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200127

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種復(fù)雜的生殖內(nèi)分泌代謝異常疾病[1]，易伴發(fā)肥胖、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、糖調(diào)節(jié)受損和心血管疾病等代謝疾病[2-3]。35%～70%的PCOS 患者同時(shí)罹患非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）[4]。NAFLD 指除外其他導(dǎo)致肝臟脂肪積聚的繼發(fā)因素，經(jīng)影像或組織學(xué)檢查存在肝臟脂肪變的證據(jù)[5]。NAFLD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)包括肝組織活檢或質(zhì)子核磁共振波譜法，但這些方式存在侵入性或成本高等不足[6]，而常規(guī)超聲對肝臟輕度脂肪變的敏感性較弱[7]，因而采用其他無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)并準(zhǔn)確的標(biāo)志物作為NAFLD 診斷的輔助工具對初期篩查具有重要意義。

甘油三酯葡萄糖乘積指數(shù)（triglyceride-glucose index，TyG）和脂質(zhì)蓄積指數(shù)（lipid accumulation product，LAP）、內(nèi)臟 脂肪指數(shù)（visceral adiposity index，VAI）同屬于新型代謝指數(shù)，可作為評估IR、2 型糖尿病和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物[8-10]。而以IR 為主的代謝危險(xiǎn)因素與NAFLD 發(fā)病密切相關(guān)[11]。本研究主要旨在分析PCOS 患者TyG 與NAFLD 的關(guān)系，同時(shí)與VAI 和LAP 比較，為進(jìn)一步研究TyG 在PCOS 患者中對NAFLD 的預(yù)測作用提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017 年1 月至2020 年12 月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（以下簡稱“我院”）內(nèi)分泌科的PCOS 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45 歲；②符合2003 年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[12]的初發(fā)PCOS；③臨床資料完整。NAFLD 診斷依據(jù)2012 年美國胃腸病協(xié)會(huì)和肝病協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他與PCOS 臨床表現(xiàn)相似的疾病包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生等；②過量飲酒；③包括病毒性和自身免疫性、遺傳、藥物導(dǎo)致的其他肝?。虎苋焉锊溉槠?；⑤近3 個(gè)月曾用降脂類或改善IR 的藥物。最終納入350 例PCOS 患者，根據(jù)是否患有NAFLD將其分為NAFLD 組（201 例），非NAFLD 組（149 例）。

1.2 研究方法與觀察指標(biāo)

患者在行75 g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)及同步胰島素激發(fā)試驗(yàn)前1 d 夜間8:00 后禁食。測量并計(jì)算空腹?fàn)顟B(tài)下患者的腰臀比和體重指數(shù)（body mass index，BMI）。于早卵泡期檢測患者游離睪酮指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）、性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）。另收集患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總 膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）。血液化驗(yàn)和B超由我院生化室、免疫室、核醫(yī)學(xué)科和超聲醫(yī)學(xué)科完成。使用羅氏試劑及羅氏Hitachi D2400/E170 分析儀測定肝功能和血糖血脂，化學(xué)發(fā)光免疫法測定血胰島素和性激素（羅氏Elecsys 自動(dòng)分析儀）。胰島素抵抗和敏感性評估分別依據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗（homeostasis model assessment-IR，HOMA-IR）指數(shù)[14]和Matsuda 指數(shù)[15]。采用梯形積分法分別估算血糖曲線下面積（area under the blood glucose curve，AUCglu）和胰島素曲線下面積（area under the insulin curve，AUCins）評價(jià)葡萄糖口服負(fù)荷后血糖波動(dòng)和胰島素分泌情況。TyG=ln[（TAG×FBG）/2][16]；LAP=（腰圍-58）×TG[17]；VAI=腰圍/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C[18]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)計(jì)量資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量資料的描述以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。采用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析相關(guān)性。采用logistic 回歸分析影響因素。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

NAFLD 組年齡、BMI、腰臀比、FAI、GPT、GOT、GGT、TG、TC、LDL-C、FBG、HOMA-IR 指 數(shù)、AUCglu、AUCins、TyG、LAP、VAI 均 高 于 非NAFLD 組，SHBG、AMH、HDL-C、Matsuda 指數(shù)低于非NAFLD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 TyG 和代謝生殖指標(biāo)的相關(guān)性分析

在肝功能方面，TyG 與GPT、GOT 和GGT 呈正相關(guān)（rs=0.54，0.43，0.66，P ＜0.05）。在糖脂方面，TyG與TC、LDL-C、AUCins呈正相關(guān)（rs=0.40，0.40，0.52，P ＜0.05），與HDL-C 呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.57，P ＜0.05）。在生殖方面，TyG 與FAI 呈正相關(guān)（rs=0.45，P ＜0.05），與SHBG、AMH 呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.38，-0.14，P ＜0.05）。

2.3 PCOS 患者發(fā)生NAFLD 影響因素分析

將PCOS 患者是否發(fā)生NAFLD 作為因變量（發(fā)生=1，未發(fā)生=0）進(jìn)行單因素logistic 回歸。結(jié)果顯示年齡（OR=1.09，95%CI：1.04～1.14）、BMI（OR=1.63，95%CI：1.48～1.80）、HOMA-IR（OR=4.01，95%CI：2.95～5.46）、FAI（OR=1.19，95%CI：1.13～1.25）、GPT（OR=1.09，95%CI：1.07～1.12）、TyG（OR=10.86，95%CI：6.32～18.68）、LAP（OR=1.08，95%CI：1.06～1.10）、VAI（OR=3.16，95%CI：2.35～4.23）均為NAFLD 的危險(xiǎn)因素（P ＜0.05）。為比較TyG、LAP 和VAI 與PCOS 患者發(fā)生NAFLD 的關(guān)系，避免各指數(shù)之間的相互影響，將其分別按四分位數(shù)分層（TyG：≤7.95=1，＞7.95～8.44=2，＞8.44～8.92=3，＞8.92=4；LAP：≤15.85=1，＞15.85～40.80=2，＞40.80～72.53=3，＞72.53=4；VAI：≤0.93=1，＞0.93～1.91=2，＞1.91～3.26=3，＞3.26=4），以是否發(fā)生NAFLD為因變量（發(fā)生=1，未發(fā)生=0），將研究對象分別納入各指數(shù)的4 個(gè)亞組，并進(jìn)行多因素logistic 回歸，校正混雜因素，結(jié)果顯示TyG＞7.95、LAP＞15.85、VAI＞1.91均為PCOS 患者發(fā)生NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR ＞1，P ＜0.05）。見表2。

表2 PCOS 患者發(fā)生NAFLD 影響因素分析

3 討論

本研究在國內(nèi)較大樣本的PCOS 人群中明確TyG 與NAFLD 的關(guān)系。PCOS 伴NAFLD 者TyG、LAP和VAI 均高于不伴NAFLD 的PCOS 患者，有研究報(bào)道TyG 與NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[19]。本研究中，單因素logistic 回歸結(jié)果提示TyG 是NAFLD 的危險(xiǎn)因素，校正混雜因素后，TyG＞7.95 為PCOS 伴NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在韓國的一項(xiàng)研究中提出TyG 在成人中對NAFLD 的預(yù)測作用優(yōu)于HOMA-IR 指數(shù)[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)TyG 與AUCins呈正相關(guān)，提示TyG升高與體內(nèi)胰島素分泌水平增多有關(guān)。IR 會(huì)導(dǎo)致肝臟攝取過多的游離脂肪酸，受血糖和胰島素升高的刺激，通過轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c 和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白誘導(dǎo)的脂質(zhì)合成增多，加劇異位沉積[21-22]。NAFLD 患者肝臟脂肪變性與骨骼肌IR的相關(guān)性高于肝臟IR，其在血糖升高時(shí)更易于進(jìn)入肝臟轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)[23-24]。本研究在校正HOMA-IR 指數(shù)等因素后，升高的LAP 和VAI 仍然與NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，提示這兩種指數(shù)可能與NAFLD 患病獨(dú)立于IR有關(guān)。在沒有IR 或血脂紊亂的情況下，Patatin 樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白3 的常見序列變異（I148M）與脂肪性肝病關(guān)系密切[25-26]，提示在部分人群中NAFLD 的發(fā)病可能不歸咎于IR。

本研究具有一定的局限性：肝穿刺活檢是NAFLD確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但因有創(chuàng)性，尚無法大規(guī)模用于臨床篩查[6]，B 超仍是臨床診斷NAFLD 的最常用手段；但人體TAG 水平易受外界和飲食因素干擾。本研究為觀察性研究，后續(xù)需要縱向研究跟蹤PCOS 患者以明確因果關(guān)系。

綜上所述，本研究在PCOS 患者中發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)升高是NAFLD 患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為PCOS 患者篩查NAFLD 的一個(gè)輔助工具。