尹 亮，甘 露(綜述)，劉德敏，谷國強*

(審校)(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)一科，河北 石家莊 050000;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)研究室，急診科，四川 成都 610041)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)簡稱新冠肺炎，其病原體為新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將SARS-CoV-2感染引起的肺炎正式命名COVID-19。這種新發(fā)的單鏈包膜RNA病毒是第七種已知的人類冠狀病毒。SARS-CoV-2與已知引起普通感冒的冠狀病毒不同(包括229E、OC43、NL63和HKU1)，但與2002年以來導(dǎo)致人畜共患的嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和中東呼吸綜合征(the Middle East respiratory syndrome，MERS)的冠狀病毒類似[1-2]。越來越多的證據(jù)表明，COVID-19與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)發(fā)病率和病死率(case fatality rate,CFR)有關(guān)[3]。本文旨在從COVID-19的臨床癥狀、COVID-19與CVD和心肌損傷相關(guān)性以及COVID-19合并心肌損傷的治療作一綜述。

1 COVID-19的臨床癥狀

SARS-CoV-2主要通過呼吸道飛沫傳播，然而在糞便中也可檢測到。傳播可發(fā)生于有癥狀或無癥狀患者，繼發(fā)感染率為0.5%～5%[4]。van Doremalen等[5]證實SARS-CoV-2在氣溶膠狀態(tài)下可以穩(wěn)定存活3 h，在紙板上可以穩(wěn)定存活24 h，在塑料或不銹鋼上可以穩(wěn)定存活3 d。早期研究顯示，COVID-19最常見的癥狀是發(fā)熱(87.9%)和干咳(67.7%)，這與許多其他病毒感染癥狀相似。COVID-19很少出現(xiàn)鼻漏(4.8%)和胃腸道癥狀[惡心或嘔吐(5.0%)、腹瀉(3.8%)]，絕大多數(shù)患者(80%)癥狀較輕微(無肺炎或輕度肺炎)，而病情較重的患者中13.8%出現(xiàn)嚴重癥狀(嚴重呼吸困難癥狀，呼吸頻率≥30次/min，血氧飽和度≤93%，動脈氧分壓與吸氧濃度之比<300或肺部浸潤>50%)，6.1%出現(xiàn)危重癥狀(呼吸衰竭、敗血癥休克或多器官功能障礙或衰竭)[6]。

COVID-19患者CFR在世界各地差異顯著。中國最初報告CFR為2.3%，遠低于MERS(34%)和SARS(10%)。在中國人群中沒有報告輕度或重度死亡病例，但是危重癥患者的CFR為49%。此外，與無合并癥的患者相比，有合并癥的CFR顯著增加：合并CVD為10.5%，合并糖尿病為7.3%，合并慢性阻塞性肺疾病為6.3%，合并高血壓為6.0%，合并癌癥為5.6%[7]。

2 COVID-19與心血管疾病

COVID-19患者常合并CVD，其中以高血壓、冠心病多見。因此，臨床工作中要足夠重視合并CVD的COVID-19患者。COVID-19臨床和流行病學(xué)特征已被國內(nèi)外學(xué)者反復(fù)論述。Huang等[8]的報告中顯示32%的確診患者合并基礎(chǔ)疾病，最常見的合并癥是高血壓(15%)、糖尿病(20%)和冠心病(15%)。一項薈萃分析[9]納入8項流行病學(xué)研究共46 248例感染患者，最普遍的合并癥是高血壓(21.1%,95%CI:13.0%～27.2%)和糖尿病(9.7%,95%CI:7.2%～12.2%)，然后是冠心病(8.4%,95%CI:3.8%～13.8%)。另一方面，盡管大多數(shù)患者預(yù)后良好，但老年患者和合并慢性基礎(chǔ)疾病的患者預(yù)后可能較差。這種情況在重癥COVID-19合并CVD患者中更加普遍。Wu等[10]的研究納入了201例確診COVID-19患者，接近一半(41.8%)患者發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，其合并高血壓(27.4%vs13.7%)和冠心病(7.1%vs1.7%)的發(fā)生率明顯高于非ARDS患者，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Wang等[11]入組138例COVID-19患者，發(fā)現(xiàn)總體合并癥為46%，CVD中高血壓和冠心病分別占31.2%和14.5%。相較于普通患者，ICU患者合并高血壓(58.3%vs21.6%)和冠心病(25.0%vs10.8%)的發(fā)生率明顯較高。一項1 099例COVID-19患者隊列分析表明，有23.7%的患者患有合并癥(在插管或死亡的患者中占58.2%)，CVD中高血壓占15.0%(在插管或死亡的患者中占35.8%)，冠心病占2.5%(在插管或死亡患者中占9.0%)。綜上所述，合并CVD的COVID-19患者通常預(yù)后不良，CFR明顯上升。因此，在COVID-19治療過程中應(yīng)特別注意心血管保護。

3 COVID-19與心肌損傷

COVID-19相關(guān)心肌損傷是指確診者血清中超敏肌鈣蛋白I(high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI)或肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)高于正常參考值第99百分位參考上限，伴或不伴肌酸激酶(creatine kinase,CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)和B型利尿肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)或B型利尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)升高，且這些心肌損傷標志物升高的程度與患者的病情及預(yù)后密切相關(guān)[8]。

COVID-19合并心肌損傷大致有兩種類型。一方面以心臟循環(huán)生物標志物升高為主，這時心臟癥狀往往被肺炎癥狀所忽視。Huang等[8]發(fā)現(xiàn)武漢市首批診斷為COVID-19的41例患者中有5例(12.2%)患者并發(fā)心肌損傷，主要表現(xiàn)為hs-cTnI水平明顯升高(>28 ng/L)。這5例心肌損傷患者中有4例入住ICU，提示COVID-19患者一旦心肌生物標志物異常，心肌損傷可能非常嚴重。Wang等[11]入組138例COVID-19患者，其中36例重癥患者在ICU接受治療。ICU患者心肌損傷標志物水平明顯高于非ICU患者(CK:18 U/Lvs14 U/L,P<0.001；hs-cTnI:11.0 ng/Lvs5.1 ng/L,P=0.004)。以上結(jié)果提示癥狀嚴重的COVID-19患者常合并心肌損傷。不僅如此，COVID-19患者由于疾病本身進展導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)紊亂，CVD的發(fā)病率會進一步升高。Shi等[12]納入416例COVID-19患者，就實驗室檢查結(jié)果中位數(shù)而言，心臟損傷患者與無心臟損傷的患者相比，CK分別是3.2 ng/L和0.9 ng/L，NT-proBNP分別為1 689 ng/L和139 ng/L，hs-cTnI分別為0.19 μg/L和0.006 μg/L。以上差異有統(tǒng)計學(xué)意義。更令人驚訝的是，經(jīng)過Cox回歸模型中分析發(fā)現(xiàn)循環(huán)生物標志物升高的患者死亡風(fēng)險顯著升高。以上結(jié)果提示心肌酶譜和心肌損傷標志物的升高很可能是COVID-19患者不良預(yù)后的危險因素?！读~刀》一項研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者在呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)作后的第4天，非存活者的hs-cTnI中位數(shù)為8.8 ng/L，而存活者hs-cTnI中位數(shù)為2.5 ng/L。在隨訪期間，存活者中的hs-cTnI中位數(shù)沒有顯著變化(2.5～4.4 ng/L)，而非存活者hs-cTnI逐漸上升(7 d:24.7 ng/L,13 d:55.7 ng/L,19 d:134.5 ng/L,22 d:290.6 ng/L)。值得注意的是，hs-cTnI的升高與其他炎癥生物標志物[D-二聚體、鐵蛋白、白細胞介素6(intedeukin-6,IL-6)、LDH]一致，這可能反映了細胞因子風(fēng)暴或繼發(fā)性噬血細胞增多，而不是孤立的心肌損傷[13]。

另一方面，還有少部分COVID-19患者開始就以急性心肌炎或暴發(fā)性心肌炎等心臟癥狀發(fā)病。Zeng等[14]描述了1例男子發(fā)病早期就表現(xiàn)為嚴重的呼吸困難和暴發(fā)性心肌炎。超聲心動圖顯示左心室功能障礙(射血分數(shù)32%，左心室舒張末期內(nèi)徑6.1 cm)，生物標志物升高(cTnI:11.37 g/L,IL-6:272.40 ng/L)，床旁胸片顯示典型的磨玻璃樣改變。在接受抗病毒治療和機械生命支持后，射血分數(shù)和生物標志物恢復(fù)正常。以上結(jié)果顯示心臟是繼肺之后的第二個受累靶器官，心臟損害不僅表現(xiàn)為心肌損傷標志物的異常，還表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)和功能的損傷。在臨床中要更加重視心臟損傷情況，早做決策，早行處理。

4 COVID-19相關(guān)心肌損傷可能的機制

COVID-19相關(guān)心肌損傷的具體機制尚不明確，但可能的機制如下：①免疫反應(yīng)失調(diào)引發(fā)細胞因子風(fēng)暴：SARS-CoV-2感染后激活輔助型T細胞CD4+，繼而產(chǎn)生粒細胞巨噬細胞刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)和IL-6等，GM-CSF繼續(xù)激活CD14+、CD16+炎癥單核細胞，促使更多炎癥因子釋放，最終形成細胞因子風(fēng)暴。細胞因子可直接導(dǎo)致心肌細胞損傷和凋亡[11]。②氧供需失衡相關(guān)的損傷：因肺部感染而誘發(fā)低氧血癥、呼吸衰竭、休克或低血壓等導(dǎo)致心肌供氧不足，使細胞發(fā)生酸中毒，直接導(dǎo)致細胞凋亡。③血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)下調(diào)介導(dǎo)的損傷：SARS-CoV-2通過刺突蛋白入侵宿主細胞，當(dāng)刺突蛋白與ACE2結(jié)合后，引起ACE2表達下調(diào)。ACE2下調(diào)導(dǎo)致ACE2/AngⅡ/AT1和ACE2/Ang(1-7)/Mas軸失衡，導(dǎo)致相應(yīng)靶器官損傷[15]。④病毒的直接損傷:SARS-CoV-2感染是由于病毒表面刺突蛋白經(jīng)跨膜絲氨酸蛋白酶2激活后與人類體內(nèi)ACE2受體結(jié)合而引起的。ACE2主要在肺組織Ⅱ型肺泡細胞表達，這可能是病毒首先進入肺部主要的原因。由于心肌細胞也廣泛表達ACE2受體，大量SARS-CoV-2可能與ACE2結(jié)合后直接損傷心肌細胞[16]。

5 COVID-19合并心肌損傷的治療

5.1針對COVID-19的處理

5.1.1抗病毒和抗瘧疾藥物 瑞德西韋是一種廣譜抗病毒藥物，通過充當(dāng)核苷酸類似物阻斷RNA復(fù)制。其最初用于治療埃博拉病毒，后被證實在體外具有抗SARS-CoV-2的活性。但是，迄今為止證明瑞德西韋在COVID-19中有效的唯一臨床證據(jù)是一份病例報告[17]。洛匹那韋和利托那韋是人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑，在體外已被證明對SARS-CoV的抗病毒作用，并降低了非人類靈長類動物感染MERS-CoV病毒載量[18]。Elfiky[19]建立SARS-CoV-2的RNA依賴的RNA聚合酶(the RNA-dependent RNA polymerase,RdRp)模型，驗證了利巴韋林和瑞德西韋等藥物可以與SARS-CoV-2的RdRp結(jié)合。利巴韋林和瑞德西韋等藥物可能作為SARS-CoV-2潛在的治療藥物。但以上實驗均未轉(zhuǎn)化為臨床，仍需要大量的基礎(chǔ)研究才能確定其療效。

氯喹和羥氯喹不僅是抗瘧疾藥物，在體外對SARS-CoV-2均有抑制作用。氯喹和羥氯喹通過增加細胞與病毒結(jié)合所需要pH值以及干擾病毒侵入的細胞受體的糖基化來阻止病毒感染[20]。其所需要給予的濃度與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療濃度大致相同(氯喹2次/d，每次500 mg;羥氯喹2次/d，每次600 mg)。但是Tang等[21]研究的一份報告并不支持將羥氯喹持續(xù)用于輕度到中度COVID-19患者，并且長期服用羥氯喹的患者臨床癥狀未見明顯改善，不良事件發(fā)生率明顯高于未服用的患者。盡管最近有關(guān)羥氯喹的試驗在設(shè)計和執(zhí)行方面有所改善，但有效性的證據(jù)仍不足，有必要進一步評估其在COVID-19中的價值。

5.1.2免疫球蛋白和抗IL-6抗體 眾所周知，免疫球蛋白發(fā)揮作用的基本原理取決于兩個機制：病毒中和和免疫調(diào)節(jié)。前者通過收集痊愈患者血清，篩選中和病毒抗體，以治療重癥患者。這種被動抗體療法可以中和SARS-CoV-2，進而減輕疾病的發(fā)展。并且如果及早使用，獲益可能更大[22]。Shen等[23]將5例COVID-19恢復(fù)期患者的血漿輸入COVID-19重癥患者后可明顯改善其臨床預(yù)后。但由于樣本量過少，缺乏前瞻性臨床試驗驗證，仍需要大量的研究支持此方案。另一方面，靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)療法更多依賴健康供體的多克隆抗體。IVIG通過免疫調(diào)節(jié)抑制SARS-CoV-2導(dǎo)致的細胞因子風(fēng)暴，抑制過度的炎癥反應(yīng)而減輕患者的癥狀[24]。托珠單抗是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的IL-6受體拮抗劑。Klopfenstein等[25]發(fā)現(xiàn)加用托珠單抗降低了COVID-19患者的ICU入住率和CFR。托珠單抗可能是治療危重癥COVID-19患者的關(guān)鍵藥物之一。

5.1.3糖皮質(zhì)激素 SARS-CoV-2引起的致死性肺炎往往是由于體內(nèi)不可控制的免疫反應(yīng)和細胞因子風(fēng)暴造成的。盡管糖皮質(zhì)激素具有抑制炎癥的作用，但并沒有改善SARS和MERS疫情期間的預(yù)后，反而延緩病毒清除，增加繼發(fā)性感染的發(fā)生率[26]。盡管缺乏臨床療效證據(jù)，COVID-19疫情期間糖皮質(zhì)激素中仍在頻繁使用。但是無論隨機試驗、薈萃分析還是既往的病例對照研究表明，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o法使SARS-CoV-2感染患者獲益，而且他們更有可能因這種治療而受到傷害[27]。

5.2針對心肌損傷的治療要點 基于COVID-19相關(guān)心肌損傷的具體機制尚未明確，所以COVID-19治療尚無特效抗病毒藥物，但是積極的預(yù)防仍是最佳策略。COVID-19相關(guān)心肌損傷患者臨床表現(xiàn)差異很大，需按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[28]和《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)心肌損傷的臨床管理專家建議(第一版)》[29]，結(jié)合目前現(xiàn)有的研究成果，總結(jié)了目前相關(guān)的治療措施。

5.2.1監(jiān)護 COVID-19相關(guān)心肌損傷患者常以呼吸困難合并胸悶或胸痛為首發(fā)癥狀，肺部感染常掩蓋心肌損傷的癥狀，導(dǎo)致漏診。COVID-19患者控制液體平衡，檢測心電、血氧飽和度、血壓、呼吸頻率等重要生命指標。多次檢查動態(tài)心電圖及心肌酶學(xué)、炎癥因子和床旁胸片和超聲心電圖，以便加強對心臟功能和心肌損傷的檢測[28]。

5.2.2一般治療 ①給予氧療措施，包括鼻導(dǎo)管、面罩給氧和經(jīng)鼻高流量氧療；②改善心肌能量代謝：給予磷酸肌酸鈉、輔酶、曲美他嗪等；③抑制肺部氧化應(yīng)激：給予維生素C可以抑制肺部炎癥的氧化應(yīng)激，減輕炎癥過度反應(yīng)；④對癥治療：若COVID-19合并心肌損傷患者出現(xiàn)心力衰竭、心肌梗死、心律失常等，根據(jù)臨床的癥狀和檢查進行相關(guān)對癥治療[29]。

5.2.3生命支持治療 重型及危重型患者根據(jù)實際情況盡早給予生命支持治療。①呼吸支持治療：當(dāng)患者接受標準氧療后呼吸窘迫和低氧血癥無法緩解，應(yīng)該盡早給予呼吸支持治療。呼吸機輔助治療可以改善肺功能的同時減少心臟做功。若患者存在人機不同步，可適當(dāng)給予鎮(zhèn)靜及肌肉松弛劑。②循環(huán)支持治療：若嚴重心肌損傷在充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，改善微循環(huán)使用血管活性藥物仍無效，考慮體外膜肺氧合[28]。

5.2.4積極干預(yù)基礎(chǔ)疾病 COVID-19合并基礎(chǔ)病如冠心病、高血壓和糖尿病患者CFR遠高于無合并癥患者[13]，因此控制COVID-19發(fā)展的同時應(yīng)積極治療基礎(chǔ)疾病。對于冠心病患者應(yīng)量身定制的給予相關(guān)藥物，如阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類等[30]。目前還沒有證據(jù)表明高血壓與COVID-19的預(yù)后有關(guān)，也沒有證據(jù)表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑的使用在COVID-19大流行期間是有害或有益的。目前，確診高血壓患者應(yīng)繼續(xù)使用當(dāng)前藥物以控制血壓，不應(yīng)停止使用，并且要嚴密監(jiān)測血壓[31]。COVID-19合并糖尿病患者應(yīng)嚴密監(jiān)測血糖和尿酮變化，良好的血糖控制也可以減少細菌性肺炎的機會?？诜堤撬幍膭┝靠赡苄枰獪p少，同時應(yīng)避免使用可能導(dǎo)致低血糖的降糖藥。重癥肺炎患者需停止口服二甲雙胍和鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，換用胰島素治療[32]。

5.2.5其他 針對SARS-CoV-2的疫苗和單克隆抗體正在開發(fā)中。截至2020年4月8日，全球COVID-19疫苗研發(fā)領(lǐng)域包括115種候選者，其中78種已確認有效。多數(shù)疫苗已進入臨床實驗的階段，如mRNA-1273、Ad5-nCoV、INO-4800、LV-SMENP-DC、Pathogenspecific aAPC等。隨著技術(shù)的革新，最早可能在2021年獲得疫苗[33]。細胞療法同樣可能為COVID-19患者帶來巨大的獲益。間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cell，MSC)是具有免疫調(diào)節(jié)特性的體細胞祖細胞。Leng等[34]研究發(fā)現(xiàn)MSC治療可通過改善微環(huán)境，抑制免疫系統(tǒng)過度激活，促進內(nèi)源性組織修復(fù)，進而改善COVID-19患者臨床癥狀。并且MSC細胞在肺內(nèi)積聚，可改善肺組織微環(huán)境，保護肺泡上皮細胞，防止肺纖維化，改善肺功能。由于樣本較少，納入COVID-19患者病情較輕，無法判斷是臨床改善還是自愈導(dǎo)致的結(jié)果，但MSC移植的積極作用是值得肯定。

6 結(jié) 語

COVID-19合并CVD在臨床很常見，這些患者的發(fā)病率和病死率較高。SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的心肌損傷與病情進展和預(yù)后密切相關(guān)。臨床上COVID-19合并心肌損傷診斷不能只依賴心肌損傷標志物，還要結(jié)合心電圖、影像學(xué)等。因此，在COVID-19救治過程中應(yīng)積極評估心臟的功能狀態(tài)，密切關(guān)注心肌損傷患者，給予早期有效的臨床干預(yù)。另外，關(guān)于COVID-19相關(guān)心肌損傷的進一步研究需要未來更多的臨床隨機對照研究以提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。