王婷婷(綜述)，李廣平，富華穎(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津 300211)

肺高血壓(pulmonary hypertension,PH)是指肺循環(huán)壓力進(jìn)行性升高，通過(guò)右心導(dǎo)管測(cè)量的靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)升高25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或以上，并可能導(dǎo)致右心室衰竭甚至死亡。隨著對(duì)PH臨床認(rèn)識(shí)的增加以及新的治療進(jìn)展，PH患者的短期生存率已經(jīng)提高，但PH仍具有較高的發(fā)病率和病死率。代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是多種代謝紊亂疾病的總稱(chēng)，核心特征包括胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、肥胖(特別是中心性肥胖)、三酰甘油、低高密度脂蛋白和血糖水平異常。研究顯示，MS與PH關(guān)系密切，MS可能是PH發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。本文對(duì)MS和PH的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制予以綜述。

1 PH

PH的肺血管重塑增加了右心室后負(fù)荷，降低右心室功能并導(dǎo)致右心室衰竭。PH患者臨床表現(xiàn)為呼吸困難，運(yùn)動(dòng)耐力下降，勞累性暈厥及右心衰竭導(dǎo)致的死亡[1]。病理上，PH的特征是閉塞性動(dòng)脈病，肌型肺小動(dòng)脈叢樣病變，伴有強(qiáng)烈的肺血管收縮，肺的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的異常增殖以及血管內(nèi)血栓的形成。目前對(duì)于PH的診斷，右心導(dǎo)管檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈壓26～35 mmHg為輕度PH，36～45 mmHg為中度，>45 mmHg為重度。超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)為肺動(dòng)脈收縮壓≤36 mmHg可排除，37～50 mmHg可疑，>50 mmHg可能性大，當(dāng)無(wú)肺動(dòng)脈瓣狹窄時(shí)，肺動(dòng)脈收縮壓可通過(guò)三尖瓣收縮期反流壓差與右心房壓力之和計(jì)算得出[2]。

2 MS

代謝綜合征是指包括IR、中心性肥胖、脂質(zhì)紊亂和血糖異常的一類(lèi)綜合征，這些異常同樣發(fā)生在PH患者中，是研究MS與PH的關(guān)鍵。此外，與MS有關(guān)的炎癥，如各種促炎性因子的升高是導(dǎo)致PH中肺血管重塑的重要因素。

3 代謝綜合征導(dǎo)致PH

3.1PH患者中代謝綜合征的患病率 雖然MS對(duì)全身血管的影響已被廣泛研究，但對(duì)肺血管的影響卻知之甚少。Zamanian等[3]的報(bào)告初步表明與867例進(jìn)行全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查的非糖尿病患者相比，PH患者IR的患病率更高(45.7%比21.5%)。Ussavarungsi等[4]對(duì)1 287例PH診斷組中MS的患者進(jìn)行回顧性分析，其中39%的PH患者合并MS，且第二類(lèi)和第三類(lèi)PH的患病率較高。Meng等[5]的最近研究表明，與正常飲食(15%的脂質(zhì)/千卡)的小鼠相比，高脂飲食(60%的脂質(zhì)/千卡)20周后，36個(gè)中有12個(gè)小鼠品系的右心室收縮壓增加了20%以上，再以其中AKR/J品系小鼠進(jìn)行進(jìn)一步的模型開(kāi)發(fā)，高脂飲食治療的AKR/J小鼠可觀察到左、右心室肥大，結(jié)果表明，接受高脂飲食的AKR/J小鼠會(huì)逐漸發(fā)展為與MS相關(guān)的射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭的PH。

3.2代謝綜合征促進(jìn)PH發(fā)生發(fā)展 左心疾病所致的PH或第2類(lèi)PH是全球范圍內(nèi)最普遍的PH形式，通常與MS相關(guān)。在左心疾病導(dǎo)致的PH患者中，有12%～13%的患者顯示肺血管重構(gòu)與預(yù)后不良有關(guān)。

Ranchoux等[6]應(yīng)用主動(dòng)脈束縛(supra-coronary aortic banding,SAB)方法的心室舒張功能障礙的大鼠模型，通過(guò)高脂飲食和奧氮平治療相結(jié)合誘導(dǎo)了MS，結(jié)果顯示只有使用高脂飲食、奧氮平或兩者聯(lián)合治療的主動(dòng)脈束縛動(dòng)物右心室收縮功能下降。而且與SAB相比，SAB+MS大鼠的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)較差，并伴有肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，肺血管阻力顯著增加以及遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈血管重構(gòu)，且達(dá)到PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，MS加重了左心疾病引起的PH。研究顯示，與未進(jìn)行SAB手術(shù)處理的對(duì)照組相比，SAB手術(shù)大鼠的PH嚴(yán)重程度與異位脂肪積累和脂肪因子瘦素水平呈正相關(guān)，說(shuō)明異位脂肪積累可能是MS加重左心疾病所致PH的原因，但有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.3IR引起PH 盡管IR的內(nèi)皮功能障礙和全身血管疾病并發(fā)癥之間的關(guān)系研究較久，而其對(duì)肺血管系統(tǒng)影響的研究較少。動(dòng)物模型首先提示IR可能會(huì)引起特發(fā)性PAH，Hansmann等[7]研究載脂蛋白E(apolipoprotein E,apoE)基因缺陷的小鼠模型結(jié)果顯示，被高脂飲食喂養(yǎng)的apoE-/-小鼠先后發(fā)生IR和PH，且給予羅格列酮會(huì)使得PH得到逆轉(zhuǎn)，羅格列酮屬于胰島素增敏劑，這提示改善IR有助于改善肺血管異常。West等[8]研究顯示，骨形態(tài)生成蛋白2型受體(bone morphogenetic protein receptor-2,BMPR-2 )突變的轉(zhuǎn)基因小鼠，在誘導(dǎo)早期即出現(xiàn)IR，高脂飲食后IR加重并出現(xiàn)了PAH。Heresi等[9]更是對(duì)特發(fā)性PAH患者進(jìn)行了胰島素和葡萄糖代謝的直接測(cè)量，他們?cè)u(píng)估了14例特發(fā)性PAH患者和14名年齡，性別，血壓和體重指數(shù)相匹配的對(duì)照組的IR和β細(xì)胞功能，結(jié)果顯示特發(fā)性PAH患者的葡萄糖耐量下降，胰島素分泌減少。Nagy等[10]最近卻表示并沒(méi)有在明顯的特發(fā)性PAH患者中檢測(cè)到IR的跡象，研究者認(rèn)為之前的大多數(shù)研究均納入了病情危重的患者，這可能對(duì)胰島素敏感性有所影響，此外，可能與先前的研究依賴(lài)IR的替代標(biāo)志物而不是直接標(biāo)志物評(píng)估胰島素敏感性有關(guān)。

3.4肥胖與PH 肥胖癥是一種全球流行病，已知會(huì)增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。大量研究表明，肥胖與PH的發(fā)生相關(guān)，在肥胖和超重人群中觀察到了PAH。尸檢記錄的回顧性研究顯示，肥胖個(gè)體中有很大比例(44%)表現(xiàn)出亞臨床PAH，即肺動(dòng)脈管壁增粗，顯示肺循環(huán)體內(nèi)多余的脂肪可能與PH病理變化有關(guān)[11]。Irwin等[12]研究顯示高脂喂養(yǎng)DR/DIO大鼠或過(guò)量喂養(yǎng)Zucker脂肪大鼠引起肺動(dòng)脈重塑和肺動(dòng)脈壓力升高。

3.5高血糖與PH Movahed等[13]證明了在糖尿病患者中，PH的患病率明顯高于非糖尿病患者。研究顯示，與HbA1c<6.0%的PH患者相比，HbA1c較高(>6.0%)的PH患者表現(xiàn)出較短的6分鐘步行距離(six minutes walking distance,6MWD)[14]。Richter等[15]還顯示了慢性血栓栓塞性肺高血壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)患者中HbA1c濃度與mPAP之間呈正相關(guān)，與6MWD和心臟指數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)。

4 代謝綜合征引起PH的可能機(jī)制

4.1IR致胰島素信號(hào)通路異常 正常情況下，胰島素發(fā)揮作用有兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：①胰島素與胰島素受體結(jié)合后，通過(guò)酪氨酸磷酸化產(chǎn)生的胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)，經(jīng)過(guò)IRS下游信號(hào)途徑，如磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)，引發(fā)蛋白激酶B(protein kinase-B,PKB)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起生物學(xué)效應(yīng)，包括基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)、糖原及蛋白質(zhì)的合成等；②胰島素與胰島素受體的結(jié)合為Grb2/SOS提供識(shí)別位點(diǎn)，活化下游Ras蛋白，觸發(fā)有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase,MAPK)系統(tǒng)，即Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路，使得轉(zhuǎn)錄因子活化，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖分化相關(guān)基因的表達(dá)。

在血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell, VECs)中，上述PI3K/PKB信號(hào)通路會(huì)使得內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表達(dá)增加，從而誘導(dǎo)NO產(chǎn)生釋放，促進(jìn)血管舒張，并抑制血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)的增殖；而MEK/ERK信號(hào)通路合成釋放內(nèi)皮素1(endothelin-1,ET-1)促進(jìn)VSMC的增殖和遷移[16-17]。目前觀點(diǎn)表明，胰島素的正效應(yīng)，即血管舒張和抗炎是由經(jīng)典的PI3K/PKB途徑介導(dǎo)的，而負(fù)效應(yīng)是由MEK介導(dǎo)的ERK途徑產(chǎn)生的。

在IR狀態(tài)下，選擇性地使胰島素信號(hào)IRS/PI3K/PKB通路活性減低，導(dǎo)致eNOS表達(dá)降低，NO產(chǎn)生釋放減少；相反，MAPK系統(tǒng)的活性卻未受影響或增強(qiáng)，使得ET-1產(chǎn)生增加，NO與ET-1的生成比例失衡，血管緊張性明顯增高，同時(shí)促進(jìn)VSMCs的異常增殖，導(dǎo)致血管重塑[17]。

4.2BMP2/PPAR-γ/ApoE/脂聯(lián)素軸的異常 骨形態(tài)生成蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)主要在組織穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞增殖方面起作用，PAH的可遺傳形式通常是由BMPR-2基因突變引起。BMP-2及其下游分子過(guò)氧化物酶體增殖活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)、apoE和脂聯(lián)素抑制SMC增殖。在SMCs中，PPAR可促進(jìn)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low density lipoprotein receptor associated protein,LRP)和其他抑制生長(zhǎng)/促凋亡基因的表達(dá)；PPAR也可增加下游apoE和脂聯(lián)素的表達(dá)抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)增殖，apoE通過(guò)與LRP結(jié)合，降解LRP/PDGFR/PDGF-BB復(fù)合體，抑制MAPK通路和促生長(zhǎng)基因的表達(dá)，當(dāng)apoE缺乏時(shí)，會(huì)使得MAPK通路異?；罨?，刺激PASMCs增殖和遷移，導(dǎo)致PH的發(fā)生[18-19]。脂聯(lián)素可抑制PDGF-BB與受體結(jié)合，從而降低MAPK活化，此外脂聯(lián)素還可改變PPAR-γ受體的肺表達(dá)，并影響ApoE的循環(huán)水平[20]。且脂聯(lián)素與空腹胰島素水平以及三酰甘油等血脂水平呈負(fù)相關(guān)[21]。

上述Hansmann及West的小鼠模型實(shí)驗(yàn)均提示，BMP2/PPAR-γ/脂聯(lián)素/ApoE軸在IR和PAH均發(fā)揮重要作用，為二者的相關(guān)機(jī)制提供了另一條重要的線索。

4.3肥胖 研究表明肥胖是導(dǎo)致成人和兒童阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)最重要的危險(xiǎn)因素[22-23]，而OSA屬于Ⅲ類(lèi)PH。此外，肥胖低通氣綜合癥(obesity hypoventilation syndrome,OHS)患者伴發(fā)PH更為常見(jiàn)和嚴(yán)重，OHS指肥胖患者的慢性通氣不足和低氧血癥的狀態(tài)。OSA和OHS相關(guān)的低氧血癥、高碳酸血癥、酸中毒等導(dǎo)致缺氧性肺血管收縮和肺小動(dòng)脈重構(gòu)。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，與肥胖相關(guān)的PH主要是由于過(guò)度肥胖引起的機(jī)械負(fù)荷增加，即患者胸腔、腹腔內(nèi)增多的脂肪組織使得胸腔內(nèi)容積減小，膈肌運(yùn)動(dòng)受限，從而導(dǎo)致短暫或慢性通氣不足。近年來(lái)提出肥胖的代謝和炎性因子的異常改變也可能在PH的發(fā)展中起作用[24]。

肥胖狀態(tài)下，脂肪組織的脂解作用增強(qiáng)，游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)以及瘦素向循環(huán)中的釋放增加。FFA可選擇性抑制PI3K/PKB胰島素信號(hào)通路，使得NO產(chǎn)生減少[20]，F(xiàn)FA升高還會(huì)使得線粒體產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)，引起肺血管重塑[25]。瘦素作為一種脂肪因子，其表達(dá)增加會(huì)促進(jìn)新內(nèi)膜形成，除循環(huán)中瘦素水平增加外，血管周?chē)窘M織中瘦素的過(guò)表達(dá)也會(huì)促進(jìn)新內(nèi)膜的形成。在細(xì)胞培養(yǎng)研究中，瘦素已顯示出誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的作用[26]。

肥胖引起的局部炎癥反應(yīng)主要發(fā)生在血管周?chē)窘M織(perivascular adipose tissue,PVAT)中，在肥胖人群中，PVAT釋放的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)會(huì)增加ET-1和ET-1A受體的表達(dá)，并抑制NO釋放[24]，同樣導(dǎo)致血管緊張性增高。肥胖也會(huì)使得PPAR-γ、apoE以及脂聯(lián)素水平降低，從而引起PDGF/MAPK通路的活化，使促生長(zhǎng)基因的表達(dá)增加，刺激PASMCs的增殖和遷移，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)及PH的發(fā)生[20]。

4.4炎癥 研究發(fā)現(xiàn)IR和PH的代謝病理變化伴有慢性、低度炎癥反應(yīng)[27]。在脂肪、肝、骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等胰島素作用的靶組織以及肺血管中均觀察到了炎癥途徑的激活，所以炎癥在兩者之間所起的作用不可忽視。

IR狀態(tài)下，多種炎癥因子產(chǎn)生增加，如白細(xì)胞介素1/6(interleukin-1/6,IL-1/6) 、TNF-α 、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)等表達(dá)增加?；罨疶細(xì)胞的核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)被認(rèn)為是PH中多種炎癥相關(guān)信號(hào)通路的關(guān)鍵整合因子，PH中炎癥相關(guān)的重構(gòu)可能與NFAT的廣泛性激活有關(guān)，抑制NFAT能否逆轉(zhuǎn)PH血管重構(gòu)的進(jìn)展仍有待研究[24]。IL-1可使成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGF)-213、FGF-2和IL-6的產(chǎn)生增多，并在介導(dǎo)PH肺血管平滑肌樣細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖反應(yīng)中發(fā)揮不可或缺的作用[28]。IL-6過(guò)表達(dá)的小鼠會(huì)自發(fā)產(chǎn)生PH和肺血管重塑，相反，IL-6的耗竭會(huì)通過(guò)阻斷肺動(dòng)脈重塑和非巨噬細(xì)胞的積聚減輕PH[29]，實(shí)驗(yàn)表明，IL-6激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子3(signal transduction and transcription factor 3,STAT3)增加PASMCs增殖，足以誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物模型的PH[6]。TNF-α可選擇性地降低BMPR2轉(zhuǎn)錄，破壞了BMP信號(hào)傳導(dǎo)致PASMCs增殖[30]。CRP可刺激PASMCs產(chǎn)生IL-6和MCP-1，激活NF-κB信號(hào)通路，啟動(dòng)細(xì)胞增殖過(guò)程[31]。

4.5高血糖 Alamri等[32]證明了高葡萄糖不僅能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，而且還使ROS的含量升高，包括超氧化物和H2O2的含量。此外，高血糖生成活性氧的增多，會(huì)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)，從而減少NO的產(chǎn)生[33]， PKC的激活也會(huì)抑制前列環(huán)素。研究證明高血糖也會(huì)抑制eNOS，從而減少NO的產(chǎn)生。

5藥物治療

5.1二甲雙胍 二甲雙胍是一種降低肝糖原分解的抗糖尿病藥物。研究表明，它可以逆轉(zhuǎn)IL-6誘導(dǎo)的癌細(xì)胞中STAT3的激活，據(jù)報(bào)道二甲雙胍對(duì)癌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞都有著抗增殖作用[34-35]。Ranchoux等[6]研究結(jié)果顯示二甲雙胍靶向IL-6/STAT3通路改善了PH-LHD，二甲雙胍可降低巨噬細(xì)胞的積累、IL-6水平和STAT3的活化，也可顯著降低內(nèi)臟和縱隔脂肪沉積和血漿瘦素水平，卻不能顯著改善葡萄糖耐量或血漿LDL水平，結(jié)果表明IL-6/STAT3通路是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

5.2PPAR受體激動(dòng)劑 噻唑烷二酮類(lèi)藥物是公認(rèn)的胰島素增敏劑，如羅格列酮、吡格列酮可通過(guò)激活PPAR抑制小鼠PASMCs的增殖，從而逆轉(zhuǎn)PH患者的肺部代謝變化，揭示了一種預(yù)防肺動(dòng)脈高壓患者右心室衰竭死亡的潛在療法。PPAR-γ是血管細(xì)胞中一種重要的代謝調(diào)節(jié)因子，在嚴(yán)重PH大鼠模型中，口服PPAR受體激動(dòng)劑吡格列酮完全逆轉(zhuǎn)了PH和肺血管重塑，阻止了右心室衰竭的進(jìn)展，也可預(yù)防PH模型大鼠心肌細(xì)胞的脂質(zhì)毒性和線粒體紊亂[36]。且PPAR受體激動(dòng)劑可以改善BMPR-2突變引起的PAH，有很大的治療潛力。

5.3胰高血糖素樣肽1(glucagon like peptide-1,GLP-1) Roan等[37]研究提示合成的GLP-1可通過(guò)降低肺動(dòng)脈中層厚度和血管收縮，從而降低野百合堿誘導(dǎo)的PH大鼠的右心室收縮壓和肺血管重塑。且GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽可通過(guò)激活GLP-1受體發(fā)揮同樣作用，此外，利拉魯肽還可抑制生長(zhǎng)因子所誘導(dǎo)的ERK的磷酸化[38]。

5.4他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物是研究最多的藥物，其不僅用于控制血脂水平，還可作為血管保護(hù)藥物恢復(fù)內(nèi)皮功能。他汀類(lèi)藥物可抑制內(nèi)皮中氧化酶(如NADPH氧化酶)的活性和促炎性轉(zhuǎn)錄途徑，同時(shí)增強(qiáng)了eNOS的表達(dá)和活性，還改善了其酶促偶聯(lián)，使得NO生物利用度增加、內(nèi)皮功能改善[39]。而對(duì)他汀類(lèi)藥物治療PH仍有一些爭(zhēng)議，有一些臨床試驗(yàn)顯示他汀類(lèi)藥物對(duì)PH患者有益，而有一些試驗(yàn)則表明他汀類(lèi)藥物對(duì)PH患者疾病的進(jìn)展無(wú)關(guān)無(wú)影響[40]。

MS特征如IR、肥胖、血脂異常和高血糖可通過(guò)多種機(jī)制參與PH的發(fā)生、發(fā)展，然而MS與PH的相關(guān)機(jī)制尚存在諸多不明之處，進(jìn)一步明確機(jī)制有望降低PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及PH新的治療靶點(diǎn)或臨床管理策略。