尹月姍，徐智媛，楊晉輝

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650101

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種自身免疫介導(dǎo)的慢性肝病，以非化膿性肝內(nèi)中小膽管肉芽腫、膽汁淤積、肝纖維化、肝硬化為特點[1]，該疾病的預(yù)后在很大程度上取決于肝硬化的發(fā)展及其并發(fā)癥[2]。雖然該病自發(fā)現(xiàn)至今已接近兩個世紀(jì)，人們對這一疾病不斷地探索和挖掘，仍未清楚地闡明其病因及發(fā)病機制，可能與遺傳、環(huán)境、免疫等因素有關(guān)。血清抗線粒體抗體(antimitochondrial antibodies，AMA)和特異性抗核抗體(Gp210和Sp100)是該病的典型和特異性抗體[3]，約95%的PBC患者AMA-M2亞型檢測表現(xiàn)為陽性，對該病診斷呈現(xiàn)出很好的靈敏性和特異性[4]?，F(xiàn)在尚無最佳的藥物治療方法，熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)經(jīng)研究證實能有效地改善患者膽汁淤積，臨床常根據(jù)患者病情聯(lián)合其他藥物控制該病的發(fā)展，是治療PBC的基礎(chǔ)藥物[5]。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨礦化減少、骨顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，骨形成與骨吸收失衡，從而導(dǎo)致骨的脆性增加及骨折風(fēng)險增加的全身性疾病[6]。骨質(zhì)疏松的評估包括詳細(xì)的病史采集、體格檢查、骨密度測定及骨代謝指標(biāo)檢測、骨折風(fēng)險評估工具(fracture risk assessment tool,FRAT)等，雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)是目前在骨質(zhì)疏松的診斷、骨折風(fēng)險評估和療效隨訪中應(yīng)用最廣的骨密度(bone mineral density，BMD)測量技術(shù)，通過測量髖部、脊椎、腕部、股骨、脛骨、足跟等不同部位的BMD，根據(jù)T值數(shù)值分為骨量正常、骨量減少和骨質(zhì)疏松，T值≤-2.5時診斷為骨質(zhì)疏松[7]。本文就PBC合并骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)、危險因素、發(fā)病機制、預(yù)防等方面的研究進展作一概述。

1 流行病學(xué)

PBC的分布呈全球性，任何種族、民族均可發(fā)生，好發(fā)于40～60歲的女性[8]。研究報道，各種族該病的年發(fā)病率差異很大，我國年發(fā)病率為(0.33～5.8)/10萬，患病率為(1.91～40.2)/10萬[9]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)PBC患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率較高，國外研究顯示20%～52%的PBC患者合并骨質(zhì)疏松[10]，PBC患者風(fēng)險是健康對照組的3.33倍[11]。OP是骨折的主要危險因素，骨代謝障礙會增加PBC人群的骨折發(fā)生率和病死率，加重相應(yīng)的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[12]。美國一項回顧性分析提示，在55歲及以上的女性人群中，每年治療骨質(zhì)疏松性骨折的費用超過了每年治療乳腺癌、心肌梗塞或中風(fēng)的費用[13]。同時，PBC患者因病程長、黃疸、瘙癢常伴有不同程度的負(fù)面情緒，骨折伴隨的疼痛、行走不便甚至生活不能自理對患者心理造成強烈的沖擊，不利于該病的診療和管理。因此，PBC患者及早診治、預(yù)防骨質(zhì)疏松對于提高生活質(zhì)量、減輕經(jīng)濟負(fù)擔(dān)有著重要的意義。

2 危險因素

就一般人群而言，骨質(zhì)疏松與年齡、性別、低體質(zhì)量、早絕經(jīng)、不健康的生活方式(吸煙、過量飲酒、缺乏鍛煉)、鈣和維生素D攝入較少有關(guān)[14]，當(dāng)合并某些疾病(甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、糖尿病、吸收不良綜合征、白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性腎臟病等)，服用影響骨代謝藥物(糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、含鋁抗酸劑等)時，患骨質(zhì)疏松風(fēng)險進一步增加[15]。一項病例對照研究顯示，患骨質(zhì)疏松風(fēng)險與生活方式有關(guān)，Logistic回歸分析提示吸煙影響最大(OR=2.12)[16]。最近一項回顧性研究指出低體質(zhì)量指數(shù)是骨質(zhì)疏松的最強相關(guān)因素[17]。對于PBC患者，除上述危險因素外，研究顯示肝病嚴(yán)重程度、病程、組織學(xué)分期、膽汁淤積嚴(yán)重程度與骨量改變呈正相關(guān)[18]。

3 發(fā)病機制

由多種病理機制介導(dǎo)，目前一致認(rèn)同PBC并發(fā)骨質(zhì)疏松主要由骨形成減少所致，盡管在某些情況下，骨吸收增加也可能發(fā)揮了一定的作用[19]。當(dāng)人體骨形成與骨吸收的動態(tài)平衡被打破，成骨細(xì)胞活動弱于破骨細(xì)胞，骨礦化減少，逐步進展為骨量減少甚至骨質(zhì)疏松。

3.1 骨形成減少骨的形成和重建過程受成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)，經(jīng)過膽道結(jié)扎手術(shù)的小鼠比對照組小鼠膽紅素、梗阻酶升高，脛骨強度下降，培養(yǎng)的骨礦化結(jié)節(jié)亦較對照組明顯減少，說明淤積的膽汁及相關(guān)代謝產(chǎn)物對成骨細(xì)胞有害[20]。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素和石膽酸通過調(diào)節(jié)MLO-Y4和MLO-A5成骨細(xì)胞系中RUNX2和RANKL基因的表達，降低了成骨細(xì)胞的活力、分化和礦化，促進成骨細(xì)胞凋亡，機體骨形成減少[21]。

3.2 骨吸收增加對于絕經(jīng)后女性和性腺功能低下的男性患者，增加的骨吸收在骨量改變中亦扮演著不可忽略的角色，研究發(fā)現(xiàn)PBC患者骨侵蝕面積增加，骨吸收較正常對照活躍，但只在女性患者中發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象?？赡芘c雌激素促進破骨細(xì)胞凋亡有關(guān)，其缺失導(dǎo)致BMD下降[22]，盡管骨量缺失程度相似，男性PBC患者并無骨吸收增加的跡象，仍需要進一步的前瞻試驗驗證。

3.3 骨骼肌減少骨骼肌是機體動力系統(tǒng)的重要成員之一，其受激素、營養(yǎng)狀況、年齡、運動等多方面調(diào)節(jié)，PBC患者骨骼肌減少癥發(fā)病率較高，可能與氨基酸、蛋白質(zhì)代謝紊亂、體力活動下降、肌肉生長抑制素、胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor 1,IGF-1)等激素紊亂、膽汁淤積等有關(guān)[23]，近年來，關(guān)于腸道微生態(tài)的研究層出不窮，認(rèn)為腸道菌群失衡是啟動PBC患者代謝和免疫異常的關(guān)鍵因素[24]，嚴(yán)重的腸道微生態(tài)失衡可導(dǎo)致骨骼肌減少癥[25]，骨骼肌減少作為骨質(zhì)疏松的獨立危險因素之一，與PBC患者骨量改變、椎體骨質(zhì)密切相關(guān)[26]。

3.4 降鈣素調(diào)節(jié)障礙PBC患者肝功能較健康對照者下降，尤其是進展至肝硬化的患者，往往伴有不同程度的低鈣血癥，可能與其繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進、繼發(fā)性醛固酮增多相關(guān)[27]。肝硬化患者肝臟代謝功能下降，維生素D-25羥化酶活性降低，生成的25-羥基維素D(25-OH-VD)數(shù)量減少，導(dǎo)致鈣吸收減少、骨鈣化下降。降鈣素主要受血鈣水平調(diào)節(jié)，血鈣降低，反射性引起降鈣素升高，抑制破骨細(xì)胞的活性和數(shù)量，加速破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，增強成骨作用[28]。雖然與PBC患者易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松不相符合，可能與其發(fā)病機制主要由骨形成受抑有關(guān)。同時，降鈣素需經(jīng)肝臟代謝發(fā)揮生物學(xué)效能，其活性下降亦可導(dǎo)致此保護作用降低，患者骨量隨著病程進展逐漸下降。

3.5 脂溶性維生素缺乏伴有嚴(yán)重膽汁淤積的PBC患者脂溶性維生素吸收受損[29]，維生素K和維生素D水平下降。

3.5.1 維生素K：可通過影響非膠原骨蛋白和骨鈣素的羧化參與骨代謝，同時，已有研究證明維生素K可以刺激晚期成骨細(xì)胞形成、抑制破骨細(xì)胞形成[30]。維生素K水平與骨量多少相關(guān)[31]，有研究指出，維生素K2 (vit K2)水平與骨質(zhì)疏松風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，補充維生素K2可以減少骨丟失[32]。

3.5.2 維生素D：主要由人體皮膚經(jīng)紫外線照射后合成，經(jīng)肝臟羧基化生成25-OH-VD[33]。研究顯示，25-OH-VD與骨周轉(zhuǎn)率有強烈的交互作用[34]。研究顯示，維生素D受體基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松亦相關(guān)[35]。同時，維生素D減少繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，引起骨吸收增加。

3.6 膽汁淤積小葉膽汁淤積是PBC的特征性病理改變，骨量減少是膽汁淤積性疾病的常見病。膽紅素和黃疸者的血清可降低成骨細(xì)胞的生存能力、分化、礦化和基因表達，上調(diào)成骨細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨形成減少[36]。同時石膽酸濃度升高也會通過破壞維生素D對成骨細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的刺激而降低成骨細(xì)胞的存活率[37]。一項對照研究亦證明，PBC組骨質(zhì)疏松率明顯高于健康對照組(26%vs10%，P=0.015)，膽汁淤積導(dǎo)致肝細(xì)胞中角蛋白7表達異常，與骨形成和骨吸收呈負(fù)相關(guān)，共同說明PBC這一特征本身可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松[38]。

4 預(yù)防

PBC合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制不同于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，缺乏有效的治療策略是PBC合并骨質(zhì)疏松患者管理的最大挑戰(zhàn)，目前關(guān)于其治療的資料較少，抗骨質(zhì)疏松治療效果不確切[10,39]。因此，及時評估患者骨量、識別危險因素、預(yù)防骨質(zhì)疏松具有重要的意義。

4.1 改變生活方式

4.1.1 減少吸煙和飲酒：吸煙是骨質(zhì)疏松和骨折的重要危險因素，煙草煙霧中的鎘是引發(fā)骨質(zhì)疏松的主要原因[40]，有研究顯示，長期過度飲酒與吸煙的相互作用更容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[41]，臨床應(yīng)對這部分患者展開相應(yīng)的健康教育，告知戒煙、戒酒的重要性。

4.1.2 攝入足夠的鈣和維生素D：鈣和維生素D等營養(yǎng)物質(zhì)對于維持骨骼健康至關(guān)重要。鈣作為原料有助于建立和維持骨量，維生素D屬于類固醇激素，參與鈣代謝和骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持，有助于鈣的吸收和利用[42-43]。

4.1.3 適當(dāng)?shù)呢?fù)重鍛煉：鍛煉對于改善機體機能和骨強度至關(guān)重要，力量訓(xùn)練可導(dǎo)致BMD微小但顯著的變化，鍛煉有助于減緩因廢棄而導(dǎo)致的骨質(zhì)流失，降低骨折的發(fā)生率[44]，一項關(guān)于12周運動計劃的隨機對照試驗顯示，鍛煉明顯改善了試驗組的肌力和平衡能力，臨床應(yīng)把鍛煉列入PBC患者抗骨質(zhì)疏松方案的一部分[45]。

4.1.4 避免跌倒：跌倒是大多數(shù)骨折的誘因，每年約有1/3的年齡在65歲或以上的人跌倒[46]，預(yù)防跌倒可有效預(yù)防老年人髖部骨折[47]，因此，臨床應(yīng)注意告知患者及家屬避免跌倒，對于中風(fēng)、既往有過骨折史的患者，家屬應(yīng)加強看護。

4.2 BMD檢查所有的PBC患者初次就診時均應(yīng)常規(guī)完善BMD篩查，了解患者的骨量情況，尤其是接受糖皮質(zhì)激素治療的患者[11]。

4.3 血清骨代謝標(biāo)志物檢測BMD檢查具有放射性，治療期間反復(fù)檢查，患者接受度較差，與之相比，血清學(xué)檢測顯得更加便利、易于接受。研究顯示，P1NP、BLAP區(qū)分骨量正常與骨質(zhì)疏松的靈敏性和特異性最強[48]。在抗骨質(zhì)疏松治療時，可聯(lián)合其余血清學(xué)標(biāo)志物如25-OH-VD、骨鈣素(osteocalcin，OC)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、β膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)水平，動態(tài)監(jiān)測其水平變化，評估治療效果，根據(jù)結(jié)果適當(dāng)?shù)卣{(diào)整治療方案，對于PBC患者骨質(zhì)疏松的早期預(yù)防和治療具有重要指導(dǎo)意義[49]。

4.4 聯(lián)合FRAX評估患者骨折風(fēng)險聯(lián)合骨折史、FRAX的骨折幾率、BMD可以將患者劃分為不同的風(fēng)險和治療獲益級別。為抗骨質(zhì)疏松治療提供依據(jù)[50]，同時，無BMD的FRAX預(yù)測骨骼肌減少癥發(fā)生幾率具有很好的靈敏性和特異性。可將此作為骨骼肌減少癥的篩查工具[51]。最近新加坡一抗骨質(zhì)疏松干預(yù)閾值的成本-效果分析提出，利用FRAX篩查高骨折幾率患者有利于得到高性價比的治療，從而有助于減輕日益增長的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[52]。

5 結(jié)語

PBC是一種慢性進行性肝病，骨質(zhì)疏松作為其常見并發(fā)癥，發(fā)病率日益上升。PBC合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制尚不明確，是多種因素共同參與、相互作用的結(jié)果，目前尚無統(tǒng)一的、明確的針對PBC患者的抗骨質(zhì)疏松治療方案，需要更多的前瞻性試驗進行抗骨質(zhì)疏松療效驗證及研發(fā)新型合成代謝骨劑。骨質(zhì)疏松對患者的生活質(zhì)量、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)乃至心理健康均造成了強烈的沖擊，臨床應(yīng)注重篩查PBC患者有無骨質(zhì)疏松、評估骨折風(fēng)險，進行健康宣教，并針對骨量情況擬定個性化預(yù)防、治療方案。