苑芳芬，楊曉云

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 濟南 250012

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種胃腸道結(jié)構(gòu)和生化異常的胃腸道功能障礙性疾病，其臨床表現(xiàn)包括持續(xù)性或間歇性胃痛和腸道習(xí)慣改變[1]。根據(jù)主要的腸道癥狀，IBS分為不同的類型，包括便秘型IBS(IBS-C)、腹瀉型IBS(IBS-D)和腹瀉與便秘混合型IBS(IBS-M)[2]。有數(shù)據(jù)顯示，普通人群IBS發(fā)病率為7%～21%，女性IBS的發(fā)病率是男性的1.5～2倍[3]。IBS不僅對患者身心健康造成了嚴(yán)重的影響，也增加了社會負(fù)擔(dān)[4]。因此，研究IBS的發(fā)病機制具有重要的現(xiàn)實意義。

IBS病因復(fù)雜，目前尚不清楚。目前被認(rèn)為是多種因素，如胃腸動力異常、炎癥、遺傳背景、環(huán)境因素和心理因素共同作用的結(jié)果[5]。Makker等[6]揭示了IBS的遺傳基礎(chǔ)。在過去的10年中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多可能與IBS相關(guān)的候選基因，包括5-HTT基因和GNB-3基因[7]。除了這些備受關(guān)注的基因外，同樣有研究顯示，α2A腎上腺素能受體(ADRA2A)-1291C>G[8]和膽囊收縮素受體1(CCK1R)-779T>C[9]的多態(tài)性與IBS相關(guān)。

ADRA2A-1291C>G位于ADRA2A基因啟動子區(qū)，可能通過改變IBS的運動和感覺功能參與IBS的發(fā)病機制[10]。然而在不同種族IBS的遺傳學(xué)研究中卻出現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果。CCK1R-779T>C可能與IBS便秘患者胃排空減慢有關(guān)[11]，也有研究顯示其與IBS相關(guān)，但結(jié)果同樣不一致[12-13]。

目前，尚無Meta分析總結(jié)ADRA2A-1291C>G和CCK1R-779T>C這兩個遺傳變異與IBS的關(guān)系，本文結(jié)合文獻資料，采用Meta分析方法研究這兩個基因遺傳變異與IBS的關(guān)系?？紤]到IBS亞型的易感性，進一步進行亞組分析，為進一步闡明IBS的遺傳易感性提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索檢索1996年6月至2019年5月PubMed、Embase、ISI 科學(xué)網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫所有相關(guān)的已發(fā)表研究，使用關(guān)鍵詞，如“腸易激綜合征”、“IBS”、“多態(tài)性”、“ADRA2A”、“CCK1R”，“ADRA2A-1291C>G”和“CCK1R-779T>C”進行組合檢索。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例對照研究或觀察性研究，評估ADRA2A-1291C>G、CCK1R-779T>C與IBS風(fēng)險或IBS亞型風(fēng)險的相關(guān)性；(2)提供或允許計算OR及其95%CI；(3)對于重復(fù)樣本，只選擇樣本量較大的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未評估ADRA2A-1291C>G及CCK1R-779T>C與IBS風(fēng)險相關(guān)性的研究；(2)動物性實驗等無法提取數(shù)據(jù)的研究；(3)綜述性及Meta分析的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取從文獻中提取以下信息，包括第一作者、國家、出版年份、民族類型、基因型分布和診斷標(biāo)準(zhǔn)。兩個數(shù)據(jù)員分別獨立提取數(shù)據(jù)，并就所有項目達成一致意見，通過紐卡斯?fàn)栦滋A量表(NOS)(http://www.ohri.ca/programs/clinicalempiology/oxford.asp)對納入文獻進行質(zhì)量評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析分別計算ADRA2A-1291C>G多態(tài)性在等位基因、顯性和隱性模型及CCK1R-779T>C多態(tài)性等位基因模型下與IBS的相關(guān)性。通過Q檢驗[14]和HigginsI2統(tǒng)計[15]檢驗研究中的異質(zhì)性。無異質(zhì)性時(P<0.05)，采用Mantel-Haenszel方法。相反，當(dāng)存在異質(zhì)性時，則采用德西蒙尼亞和萊爾德方法[16]。根據(jù)Egger回歸評估發(fā)表偏倚[17]。所有統(tǒng)計分析均采用R軟件(15.3版)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本特征初步檢索發(fā)現(xiàn)有63篇文獻，經(jīng)過閱讀摘要和標(biāo)題后有33篇文獻被剔除。進一步閱讀全文發(fā)現(xiàn)13篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)。最終1篇重復(fù)[8]和3篇綜述文章[2，18-19]被刪除，共納入9篇文獻[9，12-13，20-25]，文獻篩選流程如圖1所示。有4篇文獻來自高加索人群，3篇來自亞洲人群，1篇為歐洲人群，1篇無人口學(xué)數(shù)據(jù)。所有文獻經(jīng)NOS評價，得分均在7分以上(見表1)。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Document screening process and results

表1 納入研究文獻基本情況Tab 1 Basic information of included research literature

2.2 Meta分析結(jié)果圖2顯示了3種遺傳模型(等位、顯性和隱性模型)中ADRA2A-1291C>G與IBS風(fēng)險相關(guān)性的OR及95%CI，根據(jù)異質(zhì)性的P值，選擇固定效應(yīng)模型，ADRA2A-1291C>G CC基因型和C等位基因分別與GG+CG基因型和G等位基因相比，能夠增加IBS的風(fēng)險[顯性遺傳模型(CCvsGG+CG)：OR=1.39，95%CI：1.08～1.80和等位遺傳模型(CvsG)：OR=1.16，95%CI：1.00～1.35，見表2]。圖3顯示了等位基因模型中CCK1R-779T>C多態(tài)性與IBS風(fēng)險顯著相關(guān)(TvsC：OR=1.37，95%CI：1.15～1.63)。

圖2 ADRA2A-1291C>G多態(tài)性與IBS相關(guān)性的森林圖 A:等位基因模型;B:顯性模型;C:隱性模型Fig 2 Forest map of correlation between ADRA2A-1291C>G polymorphism and IBS A:allelic model;B:dominant model;C:recessive model

圖3 CCK1R-779T>C多態(tài)性與IBS相關(guān)性的森林圖Fig 3 Forest map of correlation between CCK1R-779T>C polymorphism and IBS

表2 Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis results

2.3 亞組分析研究ADRA2A-1291C>G與IBS亞型的相關(guān)性發(fā)現(xiàn),ADRA2A-1291C>G在顯性模型下能夠增加IBS-C與IBS-D的發(fā)病風(fēng)險(CCvsGG+CG：OR=1.38，95%CI：1.00～1.90)和IBS-D(CCvsGG+CG：OR=1.50，95%CI：1.06～2.14)(見表2)。

2.4 發(fā)表偏倚本研究ADRA2A-1291C>G多態(tài)性與IBS相關(guān)性和CCK1R-779T>C多態(tài)性與IBS相關(guān)性漏斗圖均基本對稱(見圖4～5)，顯示無明顯發(fā)表偏倚，Egger檢驗發(fā)現(xiàn)無發(fā)表偏倚(P>0.05)。

圖4 ADRA2A-1291C>G和IBS風(fēng)險相關(guān)性分析漏斗圖 A：顯性模型；B：隱性模型；C：等位基因模型Fig 4 Funnel plot of risk correlation analysis between ADRA2A-1291C>G and IBS A:dominant model;B:recessive model;C:allelic model

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，ADRA2A-1291C>G的C等位基因和CCK1R-779T>C的T等位基因與IBS的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)ADRA2A可能參與IBS-D的發(fā)病機制[26-29]。一項動物研究證實，與野生型小鼠相比，敲除小鼠體內(nèi)的ADRA2A基因可促進胃腸道轉(zhuǎn)運，同樣腹腔注射美托咪定(一種有效的ADRA2A激動劑)可抑制野生型小鼠的胃腸道運轉(zhuǎn)。此外，Liu等[27]研究表明，腎上腺素受體有利于調(diào)節(jié)腸道的抗皺作用，而ADRA2A的損傷可能引起離子和水的吸收減少，從而導(dǎo)致腹瀉。目前，ADRA2A-1291C>G被認(rèn)為可調(diào)節(jié)IBS患者運動和感覺功能[2，10]。此外，Choi等[8]和Sikander等[20]的研究揭示了ADRA2A-1291C>G多態(tài)性與IBS的相關(guān)性。Kim等[30]報道顯示，ADRA2A-1291C>G似乎與IBS-C的表型有關(guān)。不同的是，來自印度的其他研究證實ADRA2A-1291C>G與IBS-D有關(guān)，而與IBS-C無關(guān)[31]。ADRA2A-1291C>G基因啟動子區(qū)多態(tài)性與IBS患者功能喪失有關(guān)。本研究的Meta分析結(jié)果顯示，攜帶G等位基因與IBS-D顯著相關(guān)(OR=1.16，95%CI：1.00～1.35)，與上述研究一致。

圖5 CCK1R-779T>C多態(tài)性與IBS風(fēng)險Fig 5 Polymorphism of CCK1R-779T>C and IBS risk

然而，我們的研究結(jié)果與以往的研究仍有一些差異，造成這些差異的原因可能是先前對IBS-D的單一研究中，樣本量較小。除此之外，在不同的人群中，單核苷酸多態(tài)性(SNP)的不同等位基因頻率對IBS的風(fēng)險表現(xiàn)出不成比例的影響。

有研究觀察到CCK可引起IBS患者結(jié)腸運動異常增加[32]。此外，CCK輸注似乎與IBS患者的腸運動功能障礙有關(guān)[33]。CCK1受體內(nèi)含子1779T>C的多態(tài)性可能增強內(nèi)源性CCK的反應(yīng)，這可能與內(nèi)臟的超敏反應(yīng)有關(guān)。一項重要的研究揭示了CCK 779T>C多態(tài)性與胃排空率降低之間的關(guān)系[34]。此外，CCK1受體內(nèi)含子1779T>C也被證實與IBS有關(guān)[12]。我們的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CCK1R的984TC能夠降低IBS發(fā)病風(fēng)險。

本研究首次應(yīng)用Meta分析探討ADRA2A-1291C>G、CCK1R-779T>C多態(tài)性與IBS風(fēng)險的關(guān)系。ADRA2A-1291C>G的C等位基因和CCK1R-779T>C的T等位基因與IBS發(fā)病風(fēng)險的增加密切相關(guān)。該Meta分析無發(fā)表偏倚存在，從某種程度上顯示了研究的可信度。然而由于許多亞組中樣本含量較少，研究結(jié)論尚需更大樣本的進一步驗證。其次，由于數(shù)據(jù)的局限性，我們未對IBS進展的相關(guān)因素如年齡、生活方式和社會心理進行亞組分析。