楊翼飛 毛諒 伏旭 蔡正華 仇毓東

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心，南京 210008；2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南京 210008

壺腹癌是一種起源于Vater壺腹的較為罕見的惡性腫瘤，占所有胃腸道腫瘤的0.2%～0.5%[1-2]，在壺腹周圍惡性腫瘤中約占7%[3]，近年來壺腹癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[4]。胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是壺腹癌達(dá)到根治效果的主要手術(shù)方式[5]，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)30%～50%[6]，其中胰瘺是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。國外有研究證實(shí)，壺腹癌患者PD后胰瘺的發(fā)生率可高達(dá)45%，顯著高于胰腺癌患者PD后14.3%的胰瘺發(fā)生率[7-8]，但目前針對(duì)壺腹癌術(shù)后發(fā)生胰瘺的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究較少。為此，本研究探討壺腹癌患者行PD后出現(xiàn)臨床相關(guān)胰瘺的危險(xiǎn)因素。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2018年1月至2020年12月間南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心連續(xù)收治的93例因壺腹癌行PD患者的臨床資料，其中男性57例，女性36例；年齡33～82歲，中位年齡64歲。根據(jù)術(shù)后有無發(fā)生臨床相關(guān)性胰瘺分為胰瘺組和非胰瘺組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)行PD且切緣均陰性；(2)術(shù)后病理診斷為十二指腸乳頭或壺腹部腺癌；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非R0切除；(2)術(shù)中聯(lián)合多臟器切除；(3)術(shù)前行放化療；(4)合并其他部位惡性腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

二、手術(shù)方法和圍術(shù)期管理

93例患者均由同一團(tuán)隊(duì)通過剖腹或腹腔鏡的手術(shù)方式完成標(biāo)準(zhǔn)PD或保留幽門的PD(pylorus-preserving PD，PPPD)，并以Child法進(jìn)行消化道重建，依次行胰腸、膽腸、胃腸吻合。胰腸吻合采用導(dǎo)管對(duì)黏膜、前后壁間斷的端側(cè)吻合，并根據(jù)主胰管直徑常規(guī)放置不可吸收胰管內(nèi)引流支架；膽腸吻合采用前后壁連續(xù)縫合；胃腸吻合采用畢Ⅱ式吻合。常規(guī)于胰腸吻合口前、后方各放置1根腹腔引流管。

對(duì)符合下列指征的患者常規(guī)行術(shù)前膽管引流：(1)總膽紅素>258 μmol/L；(2)術(shù)前存在膽管炎；(3)嚴(yán)重營養(yǎng)不良術(shù)前需長期營養(yǎng)支持[9]。膽管引流方式首選經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流(endoscopic nasobiliary drainage, ENBD)。外引流的膽汁經(jīng)口或鼻腸管進(jìn)行回輸以維持腸-肝循環(huán)。對(duì)于存在術(shù)前膽道感染的患者，根據(jù)急性膽囊炎與膽管炎的“東京指南2018”[10]進(jìn)行診斷與治療。術(shù)前30 min至術(shù)后48 h應(yīng)用頭孢曲松鈉為主的3代頭孢菌素進(jìn)行預(yù)防性抗感染治療，生長抑素類似物常規(guī)應(yīng)用至術(shù)后7 d。

術(shù)后第1天拔除胃管并開始少量飲水，術(shù)后第2天予以流質(zhì)飲食，術(shù)后第3天根據(jù)患者排氣排便情況及耐受情況予以流質(zhì)或半流飲食。術(shù)后1、3、5、7 d常規(guī)留取腹腔引流液約5 ml進(jìn)行淀粉酶測(cè)定、細(xì)菌涂片、病原菌培養(yǎng)，后續(xù)每間隔2～3 d監(jiān)測(cè)1次，直至腹腔引流管拔除。腹腔引流液取樣過程嚴(yán)格按照無菌操作要求進(jìn)行，并及時(shí)送至微生物室進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，分離菌株，使用全自動(dòng)微生物分析儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定及藥敏實(shí)驗(yàn)。術(shù)后7 d完善腹部增強(qiáng)CT檢查，若無明顯胰瘺、腹腔積液或感染等，酌情依次拔除腹腔引流管。如發(fā)現(xiàn)有無法引流的腹腔積液，首選超聲引導(dǎo)下穿刺，以通暢引流，同時(shí)留取穿刺液進(jìn)行淀粉酶以及細(xì)菌培養(yǎng)檢查。

三、觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)包括(1)術(shù)前一般情況：年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)，高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史，有無梗阻性黃疸、有無膽管引流，血常規(guī)及肝功能等。(2)術(shù)中及術(shù)后情況：手術(shù)途徑、手術(shù)方式，胰腺質(zhì)地、胰管直徑，術(shù)中出血量、術(shù)中是否輸血及輸血量，手術(shù)時(shí)間，術(shù)后第1天血白細(xì)胞及CRP水平，腹腔引流液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果。

臨床相關(guān)胰瘺的定義參照國際胰瘺研究小組的標(biāo)準(zhǔn)[11]，即術(shù)后≥3 d任意的腹腔引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限3倍及以上，并導(dǎo)致一系列并發(fā)癥從而改變臨床決策或需介入及手術(shù)治療甚至死亡者。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、胰瘺組與非胰瘺組患者臨床資料的單因素分析

93例壺腹癌患者均成功完成PD，其中44例(47.3%)發(fā)生臨床相關(guān)性胰瘺，49例未發(fā)生胰瘺或僅發(fā)生生化瘺。單因素分析結(jié)果顯示，胰瘺組患者的手術(shù)時(shí)間顯著長于非胰瘺組，術(shù)后第1天血清CRP水平顯著高于非胰瘺組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組患者的年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、有無梗阻性黃疸、有無膽管引流、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查、手術(shù)途徑、手術(shù)方式、胰腺質(zhì)地、胰管直徑、術(shù)中出血和輸血及術(shù)后第1天血白細(xì)胞水平等的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胰瘺組既往有吸煙史、飲酒史的患者比例高于非胰瘺組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 93例壺腹癌行胰十二指腸切除術(shù)患者術(shù)后胰瘺發(fā)生的單因素分析

二、腹腔引流液培養(yǎng)的病原菌分布情況及比較

93例患者PD后留取的腹腔引流液經(jīng)細(xì)菌涂片及培養(yǎng)檢出11種病原菌，其中肺炎克雷伯桿菌最多見(25.8%，24/93)，其次是糞腸球菌(19.4%，18/93)、陰溝腸桿菌(11.8%，11/93)、屎腸球菌(10.7%，10/93)。胰瘺組患者腹腔引流液培養(yǎng)出的肺炎克雷伯桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌的比例顯著高于非胰瘺組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余8種細(xì)菌檢出率在兩組之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

三、壺腹癌PD后發(fā)生臨床相關(guān)性胰瘺的多因素logistic回歸分析

將單因素分析結(jié)果中P<0.1的相關(guān)指標(biāo)(手術(shù)時(shí)間，術(shù)后第1天CRP，腹腔引流液培養(yǎng)檢測(cè)出的肺炎克雷伯桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌)納入多因素分析，結(jié)果顯示，術(shù)后第1天CRP及腹腔引流液中的肺炎克雷伯桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌是壺腹癌患者PD后發(fā)生臨床相關(guān)胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

討 論

PD是目前壺腹周圍腫瘤患者外科治療的主要手術(shù)方式，胰瘺是PD后的主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為10%～27%[12-13]。與PD后胰瘺發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括患者因素(年齡、BMI等)[14-15]，手術(shù)因素(胰腸吻合方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等)[16-18]，胰腺因素(胰腺質(zhì)地、胰管直徑、病理類型等)[19-21]。由于壺腹癌罕見，國內(nèi)外對(duì)于壺腹癌患者PD后胰瘺的危險(xiǎn)因素研究相對(duì)少見。國外有研究證實(shí)，壺腹癌患者的PD后胰瘺發(fā)生率高達(dá)45%，顯著高于其他壺腹周圍腫瘤PD后胰瘺發(fā)生率[17,22-23]。本研究結(jié)果顯示，壺腹癌PD后出現(xiàn)臨床相關(guān)胰瘺的患者占47.3%，與國外報(bào)道相一致。胰腺質(zhì)地、胰管直徑均被普遍認(rèn)為是PD后胰瘺的危險(xiǎn)因素[24]，本組患者中胰腺質(zhì)地軟者占93.5%，胰管直徑<5 mm者占78.5%，但兩者均與術(shù)后胰瘺的發(fā)生無相關(guān)性，分析其原因可能與本研究納入的均是壺腹癌患者，而既往的研究對(duì)象多為胰腺癌、慢性胰腺炎等患者有關(guān)。胰腺癌或慢性胰腺炎常伴有胰腺質(zhì)地變硬、胰管擴(kuò)張等改變，胰腺外分泌功能降低，行胰腸吻合時(shí)難度降低，因此術(shù)后胰瘺發(fā)生率較低。

CRP作為一種由肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白，參與體內(nèi)多種病理生理過程。PD后局部胰腺炎、組織缺血、胰瘺造成的周圍組織炎癥、壞死、感染均會(huì)導(dǎo)致術(shù)后早期CRP水平的升高[25]。Giardino等[26]在一項(xiàng)納入了84例PD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1天的CRP水平是PD后并發(fā)癥和術(shù)后胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Guilbaud等[27]的研究顯示，術(shù)后第1天的CRP>100 mg/L是PD后出現(xiàn)胰瘺的重要因素。本研究結(jié)果表明，術(shù)后第1天血清CRP水平與壺腹癌患者PD后胰瘺的發(fā)生呈正相關(guān)。因此術(shù)后應(yīng)早期監(jiān)測(cè)血清CRP水平，采取預(yù)防性措施，減少胰瘺發(fā)生，從而改善患者預(yù)后。

Belmouhand等[28]研究顯示，腹腔引流液培養(yǎng)檢測(cè)出糞腸球菌或屎腸球菌與PD后胰瘺顯著相關(guān)。其可能的機(jī)制是糞腸球菌和屎腸球菌在吻合口周圍形成生物膜并定植，產(chǎn)生黏附蛋白、自溶素以及膠原蛋白，導(dǎo)致胰腸吻合口周圍細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白降解，從而影響吻合口及縫線的強(qiáng)度并形成胰瘺[29-31]。Yamashita等[32]提出腹腔引流液中的細(xì)菌污染是PD后胰瘺發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)還提出腹腔引流液中出現(xiàn)糞腸球菌和銅綠假單胞菌是術(shù)后胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果表明，腹腔引流液中檢測(cè)出肺炎克雷伯桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌與PD后出現(xiàn)臨床相關(guān)胰瘺相關(guān)。但本研究中銅綠假單胞菌在兩組之間的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是與銅綠假單胞菌占比較少有關(guān)。Rogers等[33]研究發(fā)現(xiàn)，PD后發(fā)生胰瘺患者的胰液、膽汁、糞便中肺炎克雷伯桿菌的檢出率增加。近期數(shù)項(xiàng)研究證實(shí)肺炎克雷伯桿菌臨床檢出率、毒力、耐藥性呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，并且已經(jīng)成為目前腹腔感染的主要致病菌之一[34-36]。本研究有25.8%患者術(shù)后腹腔引流液培養(yǎng)檢測(cè)出肺炎克雷伯桿菌，分析其原因：(1)本組54.8%的患者術(shù)前合并梗阻性黃疸，膽汁排出受阻可影響宿主免疫功能以及正常膽汁的腸肝循環(huán)，導(dǎo)致腸道菌群易位[37]；(2)本組47.3%患者在術(shù)前行經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流，破壞了Oddi′s括約肌正常結(jié)構(gòu)及功能，導(dǎo)致腸液反流入膽管形成肺炎克雷伯桿菌定植；(3)壺腹癌患者的病灶部分呈潰瘍表現(xiàn)，且宿主防御功能下降，誘使腸道內(nèi)定植細(xì)菌侵入人體。脂多糖作為肺炎克雷伯桿菌的毒力因素之一，能夠激活胰液中的胰蛋白酶原，從而促進(jìn)PD后胰瘺的發(fā)生發(fā)展[38]。筆者所在的肝膽胰中心預(yù)防性抗菌藥物常規(guī)選擇頭孢曲松鈉為主的3代頭孢菌素，而肺炎克雷伯桿菌能夠產(chǎn)生水解β-內(nèi)酰胺類物質(zhì)的酶，且具有獲得多種抗生素耐藥性基因的能力[39]，導(dǎo)致其對(duì)大部分β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，從而可能引發(fā)術(shù)后胰瘺。因此術(shù)后常規(guī)進(jìn)行腹腔引流液培養(yǎng)對(duì)于術(shù)后早期預(yù)測(cè)及預(yù)防胰瘺具有重要意義。同時(shí)，肺炎克雷伯桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌均是常見腸道定植菌，因此術(shù)中需注意精細(xì)操作防止腸液污染腹腔。

由于本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，存在選擇偏倚。同時(shí)，目前PD的圍術(shù)期管理仍存在諸多爭議，尤其是當(dāng)患者腹腔引流液中出現(xiàn)病原菌時(shí)，調(diào)整抗菌藥物的時(shí)機(jī)以及抗菌藥物的選擇目前尚未達(dá)成共識(shí)，因此有必要開展多中心前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為：(1)應(yīng)充分認(rèn)識(shí)壺腹癌患者PD后胰瘺發(fā)生率高于PD后胰瘺平均發(fā)生率這一特性，其圍術(shù)期管理不應(yīng)與常規(guī)PD圍術(shù)期管理一概而論。(2)對(duì)擬診斷為壺腹癌的患者，術(shù)中應(yīng)重視精細(xì)化操作，避免消化液污染；術(shù)中注意留取膽汁送檢；術(shù)后密切監(jiān)測(cè)患者一般情況、腹腔引流液變化以及包括CRP在內(nèi)的炎癥指標(biāo)，并定期留取腹腔引流液送檢。(3)當(dāng)腹腔引流液中出現(xiàn)上述高危細(xì)菌，或患者出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等臨床癥狀、炎癥指標(biāo)居高不下等情況時(shí)，應(yīng)積極復(fù)查腹部影像學(xué)以明確腹腔內(nèi)有無液體積聚，必要時(shí)可進(jìn)行超聲引導(dǎo)下穿刺，通暢引流；同時(shí)積極在前期經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗菌藥物，后期可根據(jù)藥敏結(jié)果選用針對(duì)性抗生素進(jìn)行治療。

綜上所述，術(shù)后第1天血清CRP水平，術(shù)后腹腔引流液出現(xiàn)肺炎克雷伯桿菌、屎腸球菌、糞腸球菌是壺腹癌患者行PD后出現(xiàn)臨床相關(guān)胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這為防止壺腹癌患者行PD后出現(xiàn)胰瘺提供了參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突