苗愛亮，余傳勇，郁媛文，王小姍，葛劍青*

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2視頻腦電圖室，江蘇 南京 210029

抗N?甲基?D?天冬氨酸受體（N?methyl?D?aspar?tate receptor encephalitis，NMDAR）腦炎于2007 年由Dalmau 等［1］首次提出，是一種與抗NMDAR 抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎。NMDAR 是由2 個(gè)1 型谷氨酸亞單位，1個(gè)2型谷氨酸亞單位和1個(gè)3型谷氨酸亞單位組成的異聚體，參與神經(jīng)系統(tǒng)中記憶學(xué)習(xí)形成、突觸傳遞調(diào)節(jié)、觸發(fā)突觸重塑等過程，抗NMDAR抗體攻擊大腦相關(guān)腦區(qū)，從而引起特征性臨床表現(xiàn)［2］?？筃MDAR 腦炎分為前驅(qū)期、急性期、恢復(fù)期、慢性期［3］。急性期抗NMDAR 腦炎主要臨床表現(xiàn)為精神癥狀、記憶力減退、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言障礙［1，3-8］。目前，該病的大樣本隨訪研究少見，本文對(duì)南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的抗NMDAR腦炎患者的臨床特征進(jìn)行回顧性分析，并進(jìn)行隨訪和預(yù)后評(píng)估，為本病的診斷和治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院診斷的106例抗NMDAR 腦炎患者（男48 例，女58 例），診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：快速出現(xiàn)（病程<3個(gè)月）的以下1項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀：精神行為異常、認(rèn)知障礙、語(yǔ)言障礙、意識(shí)障礙、癲癇、不自主運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能異常、中樞性低通氣；腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）NMDAR 抗體IgG 陽(yáng)性伴或不伴有血NMDAR 抗體IgG 陽(yáng)性，抗體由間接免疫熒光法檢測(cè)；同時(shí)排除其他診斷，包括病毒性腦炎、腦腫瘤、代謝性疾病、藥物中毒等［9］。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（2020?KY031?01）。

1.2 方法

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、臨床癥狀、CSF 抗體滴度、腦電圖（electroencephalography，EEG）、動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）、磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、腰穿結(jié)果、是否合并腫瘤、是否收入重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）、是否復(fù)發(fā)、免疫治療。根據(jù)研究［10］及我們臨床觀察，1∶1 和1∶3.2 CSF抗體滴度為低抗體滴度；1∶10、1∶32 和1∶100 CSF 抗體滴度為高抗體滴度。根據(jù)Noachtar等分類標(biāo)準(zhǔn)將EEG背景活動(dòng)分為正常，輕度異常，中度異常及重度異常［11］。免疫治療至少12 個(gè)月后采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）進(jìn)行評(píng)估預(yù)后，mRS≤1為預(yù)后良好，mRS≥2為預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間比較采用t檢驗(yàn)。采用二分類Logistic回歸分析影響抗NMDAR 腦炎患者預(yù)后相關(guān)因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

回顧分析106例抗NMDAR腦炎，男性患者年齡大于女性［（36.49±2.3）歲vs.（25.94±1.64）歲，P＜0.001］。60 例抗NMDAR 腦炎患者CSF 抗體滴度≥1∶10，37 例抗NMDAR 腦炎患者CSF 抗體滴度為1∶1或1∶3.2。其余9例未能成功收集CSF，但2次血清抗體陽(yáng)性。6例抗NMDAR腦炎患者合并畸胎瘤；1例合并垂體微腺瘤。

2.2 臨床表現(xiàn)

抗NMDAR腦炎患者典型臨床癥狀主要包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、語(yǔ)言障礙、意識(shí)障礙、癲癇、不自主運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能異常、中樞性低通氣。74.5%（79/106）抗NMDAR 腦炎患者出現(xiàn)行為異常；61.3%患者以行為異常起病。癲癇見于67.0%（71/106）抗NMDAR 腦炎患者；31.1%患者以癲癇發(fā)作起病?？谥懿蛔灾鲃?dòng)作見于10 例高CSF 抗體滴度的女性患者高峰期。統(tǒng)計(jì)每位患者出現(xiàn)典型臨床癥狀的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)伴有高CSF 抗體滴度抗NM?DAR腦炎患者出現(xiàn)臨床癥狀的數(shù)量多于伴有低CSF抗體滴度的患者（女性：4.06±0.98vs.1.88±0.86，P＜0.001；男性：2.29±1.0vs.1.50 ±0.79，P=0.006）。同樣，女性患者出現(xiàn)的癥狀明顯多于男性患者（4.06±0.98vs.2.29±1.0，P＜0.001，圖1）。

圖1 抗NMDAR腦炎患者臨床癥狀數(shù)量與性別、腦脊液抗體滴度的關(guān)系Figure 1 The association between number of clinical symptoms and gender，CSF antibody titers

2.3 影像學(xué)

72.5 %（74/102）抗NMDAR 腦炎患者T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid?attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）正常；27.45%患者T2/FLAIR 異常。病灶主要位于海馬（11.8%，12/102），顳葉（12.7%，13/102），島葉（6.9%，7/102），頂葉（7.8%，8/102），額葉（3.9%，4/102），枕葉（0.98%，1/102），白質(zhì)（3.9%，4/102），基底節(jié)區(qū)（2.9%，3/102），丘腦（0.98%，1/102），腦干（0.98%，1/102），小腦（0.98%，1/102）及胼胝體（0.98%，1/102）（圖2）。23例進(jìn)行ASL檢查，均出現(xiàn)高灌注，其中13 例患者T2/FLAIR 正常，9 例患者T2/FLAIR 異常信號(hào)，1例未成功采集T2/FLAIR。伴有T2/FLAIR 異常信號(hào)的患者CSF 有核細(xì)胞數(shù)明顯高于T2/FLAIR 正常的患者（89.63±29.53vs.18.44±7.42，P＜0.001）。同樣，伴有T2/FLAIR 異常信號(hào)的患者CSF 蛋白明顯高于T2/FLAIR 正?；颊撸?.63±0.06vs.0.40±0.03，P=0.002）。

圖2 抗NMDAR腦炎患者腦損傷區(qū)域Figure 2 Brain lesions in patients with anti?NMDAR en?cephalitis

2.4 腦電圖

共收集來(lái)自92 例患者的114 份不同時(shí)期EEG。發(fā)現(xiàn)EEG 背景活動(dòng)在起病12 d 時(shí)明顯加重（圖3）。85例患者同時(shí)收集到CSF抗體滴度和EEG（107份）。在疾病高峰期（12～60 d）76例患者同時(shí)收集到CSF抗體滴度和EEG（91份）。分析來(lái)自76例患者高峰期（平均19.5 d）EEG。重度異常背景活動(dòng)15 例患者；中度異常背景活動(dòng)32 例患者；輕度異常背景活動(dòng)25例患者；正常背景活動(dòng)4例患者（圖3）。

圖3 抗NMDAR腦炎患者腦電圖結(jié)果Figure 3 EEG from patients with anti?NMDAR encephalitis

2.5 影像預(yù)后相關(guān)因素分析

103例患者接受一線免疫治療；3例接受二線免疫治療；1例行畸胎瘤切除術(shù)，并接受免疫治療。免疫治療至少12個(gè)月后（平均19個(gè)月），37例mRS<2分，53 例mRS≥2 分。16 例免疫治療后未達(dá)到12 個(gè)月。使用二元Logistic 回歸分析性別、年齡、EEG 背景活動(dòng)、臨床癥狀數(shù)量、CSF 抗體滴度、是否出現(xiàn)意識(shí)障礙、影像學(xué)、是否復(fù)發(fā)、是否收入ICU、回訪時(shí)間與預(yù)后之間關(guān)系。分析結(jié)果提示意識(shí)障礙（P=0.004）、EEG 背景活動(dòng)（P=0.001）、臨床癥狀數(shù)（P＜0.001）、CSF抗體滴度（P＜0.001）為預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表1）。

表1 影響抗NMDAR腦炎患者預(yù)后相關(guān)因素Table 1 Factors associated with prognosis in patients with anti?NMDAR encephalitis

3 討論

本研究主要集中在抗NMDAR腦炎的臨床特征和預(yù)后相關(guān)因素。男性患者年齡大于女性患者（P＜0.001）?？筃MDAR 腦炎患者主要臨床癥狀包括行為異常和癲癇發(fā)作。在本研究中，61.3%（65/106）的抗NMDAR 腦炎患者的初始癥狀為行為異常。以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的患者占31.3%（33/106）。此外，54.9%（39/71）的癲癇是局灶性的。大多數(shù)患者的初始癥狀是行為改變和癲癇發(fā)作，這與先前的研究結(jié)果一致［12］。在一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究中，87%的患者在第1個(gè)月末表現(xiàn)出4種或4種以上的癥狀［13］。本研究探討抗NMDAR腦炎患者臨床癥狀數(shù)是否與CSF抗體滴度及性別有關(guān)。CSF抗體滴度高的患者比CSF 抗體滴度低的患者出現(xiàn)更多的臨床癥狀，這與本課題組以前的研究結(jié)果一致［5］。連續(xù)口周不自主動(dòng)作主要見于高CSF抗體滴度女性患者的疾病高峰期，這可能是該病高峰時(shí)期的一個(gè)特征性的癥狀。在持續(xù)咀嚼過程中，同步EEG記錄中未見癲癇樣放電，且抗癲癇藥物無(wú)效［5］。

在既往研究中，37.2%～50.0%的患者M(jìn)RI 為異常［14-15］。本研究發(fā)現(xiàn)在疾病的高峰期27.45%（28/102）患者M(jìn)RI 為異常。病灶主要位于海馬、顳葉、島葉等。本研究發(fā)現(xiàn)13 例T2/FLAIR 正常的患者ASL卻顯示局灶性高灌注?；蛟S，ASL對(duì)抗NMDAR腦炎患者大腦病灶識(shí)別高于T2/FLAIR［7］。既往研究發(fā)現(xiàn)，頭顱MRI異常與疾病預(yù)后無(wú)相關(guān)性［16］。此外，伴有T2/FLAIR 異常的抗NMDAR 腦炎患者CSF細(xì)胞數(shù)、蛋白明顯高于T2/FLAIR 正常的抗NMDAR腦炎患者。

腦電圖出現(xiàn)的δ刷以及顳區(qū)類α節(jié)律對(duì)抗NM?DAR腦炎患者診斷有著重要的意義［17-18］。一項(xiàng)基于成人的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，若發(fā)病19 d 左右的第1 份EEG顯示正常的后頭部節(jié)律，往往預(yù)示著良好的臨床結(jié)果。而重度EEG 異常提示預(yù)后較差［17］。在本研究中，用二元Logistic 回歸分析疾病高峰期（平均19.5 d）EEG背景活動(dòng)與預(yù)后關(guān)系，發(fā)現(xiàn)EEG背景活動(dòng)越差，預(yù)后也越差?？筃MDAR 抗體主要攻擊NMDAR 中的1 型谷氨酸亞單位，導(dǎo)致突觸后膜NMDAR 數(shù)量減少，這種損害可以通過去除抗體來(lái)逆轉(zhuǎn)［15］。研究還發(fā)現(xiàn)CSF抗體滴度高的患者比CSF抗體滴度低的患者有更多的臨床癥狀。CSF抗體滴度及臨床癥狀數(shù)量也是預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，研究發(fā)現(xiàn)病程中出現(xiàn)意識(shí)障礙往往提示預(yù)后不佳。既往研究發(fā)現(xiàn)早期治療和未收入ICU治療提示預(yù)后較好［14］。本研究發(fā)現(xiàn)是否收入ICU并不是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。因?yàn)镮CU 床位的短缺，很多重型抗NMDAR 腦炎患者并未收入ICU。但所有收入ICU 治療的患者預(yù)后不佳（mRS≥2）。復(fù)發(fā)被定義為出現(xiàn)新的癥狀，或在至少2 個(gè)月的改善或穩(wěn)定后癥狀惡化。雖然在本研究中，復(fù)發(fā)不是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素，但所有復(fù)發(fā)患者的預(yù)后都很差（mRS≥2）。Titulaer 等［14］對(duì)抗NMDAR 腦炎患者進(jìn)行了中位持續(xù)時(shí)間為24 個(gè)月的隨訪，該研究中有7.8%的患者經(jīng)歷了1次或多次臨床復(fù)發(fā)。

抗NMDAR腦炎患者病程中出現(xiàn)的臨床癥狀數(shù)與CSF 抗體滴度有關(guān)。T2/FLAIR 異常的患者CSF有核細(xì)胞和蛋白高于T2/FLAIR 正常患者。意識(shí)障礙、EEG 背景活動(dòng)惡化、病程中出現(xiàn)的臨床癥狀數(shù)量和CSF抗體滴度增高是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。