范銀萍 宋玙璠 查文惠

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1中西醫(yī)結(jié)合科 ，2中西醫(yī)結(jié)合研究所，武漢 430030

臨床上卵泡監(jiān)測(cè)的方式多樣，例如體溫監(jiān)測(cè)、排卵試紙監(jiān)測(cè)、促黃體生成素測(cè)定和超聲監(jiān)測(cè)等，其中以經(jīng)陰道超聲最為直觀和準(zhǔn)確，是臨床首選的卵泡監(jiān)測(cè)方式[1]。近年來(lái)，多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)發(fā)病率逐年提高，臨床表現(xiàn)以多毛、雄激素水平高、稀發(fā)排卵或無(wú)排卵為特征，且多伴有胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，為育齡期婦女不孕的常見(jiàn)原因[2]。經(jīng)陰道超聲卵泡監(jiān)測(cè)可以直觀地反映子宮內(nèi)膜及卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育情況并對(duì)臨床治療效果進(jìn)行反饋，因而在PCOS所致不孕的診治過(guò)程中具有重要意義?；诖耍狙芯炕诮?jīng)陰道超聲卵泡監(jiān)測(cè)探討中西醫(yī)結(jié)合方式治療PCOS所致不孕患者的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年6月—2021年2月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科就診的73例PCOS所致不孕癥患者，患者年齡23～35歲，平均(29±2.67)歲；不孕年限1～8年，平均(2.7±1.6)年。每位患者均進(jìn)行經(jīng)陰道超聲卵泡監(jiān)測(cè)，且至少監(jiān)測(cè)2個(gè)周期，共監(jiān)測(cè)243個(gè)周期。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2003年鹿特丹會(huì)議所制PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，即稀發(fā)排卵和/或無(wú)排卵，高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和/或生化改變，卵巢多囊改變：超聲提示卵巢體積≥ 10 mL(卵巢體積= 0.5×長(zhǎng)×寬×厚)，和/或同一個(gè)切面上直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥ 12個(gè)；且診斷為不孕癥，男方的生殖功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫(kù)欣綜合征等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。话橛袑m腔粘連、輸卵管不通等繼發(fā)不孕因素。

1.3 治療方法

所有患者均采用中西醫(yī)結(jié)合治療，具體如下：伴有IR者給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(默克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171052)口服，0.5 g/次，2次/d；或吡格列酮二甲雙胍片(杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100180)口服，15 mg/次，2次/d。自月經(jīng)第5天(D5)開(kāi)始口服來(lái)曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001)，5 mg/次，1次/d，共5 d。同時(shí)月經(jīng)D6～D15期間服用補(bǔ)腎促排卵方(當(dāng)歸20 g，細(xì)辛3 g，肉桂6 g，川芎10 g，醋香附10 g，白芍20 g，黃連6 g，鹽菟絲子24 g，太子參20 g，熟地黃20 g，麩炒白術(shù)10 g，桃仁10 g，黃芪24 g，阿膠5 g)。在D12/D13開(kāi)始卵泡監(jiān)測(cè)，當(dāng)超聲提示卵泡內(nèi)徑>1.8 cm時(shí)，給予人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)6000 IU肌注誘發(fā)排卵，并指導(dǎo)患者隔日同房，同時(shí)給予中藥促孕方(當(dāng)歸20 g，川芎10 g，麩炒白術(shù)10 g，續(xù)斷15 g，桑寄生15 g，白芍20 g，鹽菟絲子20 g，阿膠3 g，酸棗仁24 g，丹參20 g，炙黃芪24 g，陳皮9 g，黃連6 g)。若超聲監(jiān)測(cè)內(nèi)膜厚度<0.5 cm可給予戊酸雌二醇片(DELPHARM Lille S.A.S.，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038)口服，2 mg/次，2次/d，至內(nèi)膜厚度達(dá)到0.8 cm時(shí)繼續(xù)口服5 d后可停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

采用美國(guó)GE Voluson S8彩色超聲診斷儀，超聲探頭頻率5.5 MHz，經(jīng)陰道超聲觀察73例PCOS患者治療前后的卵泡發(fā)育及排卵情況，測(cè)量卵泡直徑以及子宮內(nèi)膜厚度。首次監(jiān)測(cè)時(shí)間為月經(jīng)周期D12/D13，當(dāng)卵泡直徑<1.0 cm時(shí)，每3天監(jiān)測(cè)1次；卵泡直徑為1.0～1.8 cm時(shí)，每2天監(jiān)測(cè)1次；卵泡直徑>1.8 cm時(shí)，每天監(jiān)測(cè)1次，至卵泡成熟且排卵后可停止監(jiān)測(cè)。具體操作方法如下：囑患者排空膀胱后，采取膀胱截石位，將避孕套套入超聲探頭，然后置入陰道后穹窿處擺動(dòng)探頭進(jìn)行掃描觀察；其中卵泡直徑取卵泡二維切面最大徑線記錄，子宮內(nèi)膜厚度取子宮矢狀面測(cè)量子宮腔兩側(cè)肌層與內(nèi)膜交界處強(qiáng)回聲之間的最大徑線。超聲觀察的排卵征象為優(yōu)勢(shì)卵泡體積變小、囊壁塌陷、增厚、形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)可見(jiàn)強(qiáng)光點(diǎn)，部分患者可在直腸陷凹見(jiàn)少量積液，排卵后2周血HCG檢測(cè)若>10 IU/L，孕6 周B超可見(jiàn)宮內(nèi)妊娠囊則為臨床妊娠。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療后排卵情況分析

經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后，73例PCOS患者中有71例恢復(fù)正常排卵，恢復(fù)成功率為97.26%；中西醫(yī)結(jié)合治療共促排156個(gè)周期，其中120個(gè)周期成功排卵，促排成功率76.92%。此外，除正常排卵外，還監(jiān)測(cè)到異常排卵情況如下：①無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，即無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育及排卵發(fā)生，共監(jiān)到29個(gè)周期(18.59%)；②小卵泡周期，即卵泡內(nèi)徑<1.6 cm即停止生長(zhǎng)，共監(jiān)測(cè)到2個(gè)周期(1.28%)；③卵泡囊腫，表現(xiàn)為卵泡直徑生長(zhǎng)>2.5 cm仍未破裂，聲像圖特征為卵巢內(nèi)類(lèi)圓形無(wú)回聲，壁薄，光滑，邊界清，共監(jiān)測(cè)到4個(gè)周期(2.56%)；④未破裂卵泡黃素化綜合征，聲像圖特征為卵泡增大至18～24 mm后48 h不破裂，反而繼續(xù)增長(zhǎng)，卵泡內(nèi)出現(xiàn)點(diǎn)狀均勻中強(qiáng)度回聲或張力較大的囊實(shí)性或網(wǎng)格狀回聲，子宮直腸陷凹無(wú)明顯積液，共監(jiān)測(cè)到1個(gè)周期(0.64%)。

2.2 子宮內(nèi)膜厚度、卵泡大小及排卵情況比較

和治療前比較，促排治療后D12/D13內(nèi)膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，促排D12/D13卵泡直徑大小、排卵日子宮內(nèi)膜厚度及卵泡直徑大小均明顯增加(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后患者子宮內(nèi)膜厚度及卵泡直徑大小比較

2.3 治療后妊娠情況

73例患者經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后共有28例患者成功妊娠，表現(xiàn)為妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，孕6周經(jīng)陰道超聲在宮內(nèi)探及胎芽和胎心搏動(dòng)，其中雙胎妊娠3例，臨床妊娠成功率達(dá)38.36%。此外，有1例患者孕6周宮內(nèi)證實(shí)妊娠后于孕8周出現(xiàn)胚胎停育，另有1例患者為生化妊娠，不良妊娠率為2.74%。

3 討論

PCOS是女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其伴隨的月經(jīng)不調(diào)、排卵障礙等問(wèn)題給青春期及育齡期婦女身心帶來(lái)了巨大壓力，需要引起重視并及時(shí)治療。排卵障礙是導(dǎo)致PCOS女性不孕的最主要原因，因此，促排卵和及時(shí)、有效的卵泡監(jiān)測(cè)是幫助PCOS患者懷孕的必要手段。目前臨床對(duì)PCOS所致不孕患者的治療仍以藥物為主，本研究所納入的病例按照減輕胰島素抵抗、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、藥物促排卵等原則采用中西醫(yī)結(jié)合治療手段，效果良好，其原因主要與以下幾個(gè)方面有關(guān)：

首先，由于PCOS患者中有50%～70%伴有不同程度的IR和代償性的高胰島素血癥，因此胰島素抵抗和高雄激素血癥是PCOS患者最主要的病理特點(diǎn)，二者常常相互影響，造成惡性循環(huán)，影響卵泡發(fā)育、排卵及黃體功能，導(dǎo)致自然流產(chǎn)甚或不孕[4]。二甲雙胍為雙胍類(lèi)口服降血糖藥，其可有效提高機(jī)體內(nèi)的胰島素受體含量，提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性，進(jìn)而有效降低PCOS患者胰島素水平，改善IR，并及時(shí)阻斷內(nèi)分泌紊亂的惡性循環(huán)[5]。

其次，PCOS患者的臨床表現(xiàn)以月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)為主，且多伴有卵泡發(fā)育受阻及排卵障礙。來(lái)曲唑是西醫(yī)常用的促排藥物，其可通過(guò)降低芳香化酶的活性減少雌激素的合成，增加內(nèi)源性促性腺激素的分泌，從而促進(jìn)卵泡發(fā)育。《黃帝內(nèi)經(jīng)·上古天真論》提出：“女子二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也?！笨梢?jiàn)，腎氣是推動(dòng)女子生殖功能成熟的原動(dòng)力，血脈盛衰是腎氣功能正常與否的體現(xiàn)，并參與女性生殖生理的直接調(diào)控。先天腎氣不足，無(wú)力充養(yǎng)、推動(dòng)氣血，故出現(xiàn)月事推遲甚或閉經(jīng)，這在青春期PCOS患者中十分常見(jiàn)。此外，若后天失于調(diào)攝，外感、或內(nèi)生病邪損傷腎氣，易致氣滯血瘀，亦出現(xiàn)月經(jīng)紊亂。又因卵泡期是卵泡生長(zhǎng)最為迅速的時(shí)期，也是陰長(zhǎng)的關(guān)鍵時(shí)期，經(jīng)后血?？仗?，故此時(shí)需在補(bǔ)腎(陰)的基礎(chǔ)上滋陰養(yǎng)血活血。補(bǔ)腎促排卵方中熟地黃、菟絲子補(bǔ)益肝腎；當(dāng)歸、白芍、阿膠滋陰、養(yǎng)血、和血；太子參、黃芪、白術(shù)益氣健脾，培補(bǔ)后天以滋養(yǎng)先天；川芎、細(xì)辛、桃仁、香附使補(bǔ)而不滯，加強(qiáng)疏肝、行氣、活血之力，促進(jìn)卵泡和內(nèi)膜的生長(zhǎng)；黃連、肉桂交通心腎，使心火下行溫補(bǔ)腎水。諸藥合用，共奏補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)、養(yǎng)血活血之效，可有效改善卵巢局部的血液循環(huán)，促使卵泡生長(zhǎng)發(fā)育并幫助卵子排出。

最后，由于來(lái)曲唑在減少雌激素的同時(shí)容易阻止體內(nèi)的雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育[6]，且由于促排本身容易消耗天癸物質(zhì)，故促排期間應(yīng)加強(qiáng)滋陰、養(yǎng)血之力，例如運(yùn)用血肉有情之阿膠，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)?！陡登嘀髋啤吩唬骸熬珴M(mǎn)則子宮易于容物，血足則子宮易于納胎。”氣、血相互依存，因此在黃體期應(yīng)以補(bǔ)腎、益氣、活血為主。促孕方中菟絲子、續(xù)斷、桑寄生補(bǔ)益肝腎；阿膠、當(dāng)歸、白芍、丹參養(yǎng)血活血；白術(shù)、黃芪益氣健脾；酸棗仁養(yǎng)血安神；陳皮、黃連有利于改善胰島素抵抗。諸藥合用，旨在通過(guò)補(bǔ)腎益氣活血改善子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)胚胎著床，助孕安胎。

本研究顯示，經(jīng)陰道超聲卵泡監(jiān)測(cè)在藥物促排過(guò)程中發(fā)揮了重要指導(dǎo)作用：一方面嚴(yán)密監(jiān)測(cè)促排后卵巢體積變化及優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)量，可以防止促排可能導(dǎo)致的卵巢過(guò)度刺激綜合征的發(fā)生；另一方面通過(guò)跟蹤卵泡的發(fā)育情況可以預(yù)測(cè)排卵期，合理指導(dǎo)患者同房的時(shí)間。對(duì)于子宮內(nèi)膜偏薄患者可及時(shí)給予雌二醇以助內(nèi)膜生長(zhǎng)，而具有排卵障礙的患者可及時(shí)給予6000 IU的HCG誘發(fā)破卵，從而提高受孕概率。經(jīng)陰道超聲卵泡監(jiān)測(cè)的重要性還體現(xiàn)在異常排卵的過(guò)程中，例如未破裂卵泡黃素化綜合征，其臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期正常，基礎(chǔ)體溫呈雙相型，宮頸粘液和子宮內(nèi)膜也顯示分泌期改變，雖出現(xiàn)類(lèi)似于排卵周期的改變，實(shí)際卻并未排卵[7]；此外，也有患者由于激素水平較差、卵泡發(fā)育受阻等導(dǎo)致排卵障礙，也會(huì)降低受孕的概率[8]；以上2種情況一般不易察覺(jué)，必須要依靠超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)卵泡轉(zhuǎn)歸方能確診。

當(dāng)然，本研究尚存在一些不足，主要體現(xiàn)在通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合治療后雖然患者恢復(fù)排卵率較高，但最終的受孕率與既往文獻(xiàn)報(bào)道相比并不突出，主要原因可能與收集的樣本量偏少以及治療周期較短有關(guān)。

綜上，中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS所致不孕可以有效改善排卵期子宮內(nèi)膜的厚度，助力卵泡發(fā)育及卵子排出，提高臨床妊娠成功率；且經(jīng)陰道超聲卵泡監(jiān)測(cè)在其中發(fā)揮了重要作用，具有操作簡(jiǎn)單、痛苦小、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，可為臨床診治PCOS所致不孕提供重要思路，值得借鑒和推廣。