韓 爽 溫瀚英 李 芳 曹 霞 劉富國 麻 莉

(1 北京市豐臺(tái)區(qū)南苑醫(yī)院，北京市 100076，電子郵箱：hanaini991212@163.com；2 北京市豐臺(tái)區(qū)疾病預(yù)防控制中心，北京市 100071；北京市豐臺(tái)區(qū)婦幼保健院3 藥劑科，4 婦保科，5 檢驗(yàn)科，北京市 100069；6 火箭軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京市 100088)

妊娠期孕婦的情緒和身體承受多種應(yīng)激壓力，是心理障礙發(fā)生的高危時(shí)期，其中抑郁癥是孕期常見疾病。一項(xiàng)調(diào)查顯示，我國64%的孕產(chǎn)婦在圍生期存在不同程度的心理健康問題，產(chǎn)前抑郁癥的發(fā)病率約為8.04%[1]。產(chǎn)前抑郁可致睡眠障礙、厭食、藥物或酒精濫用，增加孕期并發(fā)癥，對(duì)孕婦的健康狀況有很大影響[2]。了解產(chǎn)前抑郁癥的病理特征對(duì)制訂針對(duì)性防治策略尤為重要。研究顯示,妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)患者抑郁的發(fā)生率高于非GDM患者[3]。抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，當(dāng)前相關(guān)理論認(rèn)為其與神經(jīng)營養(yǎng)因子異常表達(dá)以及炎癥因子導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)相關(guān)[4]。神經(jīng)營養(yǎng)因子對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有營養(yǎng)作用，能促進(jìn)神經(jīng)元的生長、分化和存活，其包括血清星形膠質(zhì)源性蛋白S100B、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)。神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)存在一定的相互作用，機(jī)體釋放炎性細(xì)胞因子可激活外周免疫，引起免疫系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[5-7]。本文探討GDM產(chǎn)婦產(chǎn)前抑郁的發(fā)生情況及其與血清神經(jīng)營養(yǎng)因子S100B、GDNF、BDNF蛋白，以及炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)水平的關(guān)系，旨在為臨床預(yù)防和治療GDM患者產(chǎn)前抑郁癥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月至2018年6月于北京市豐臺(tái)區(qū)婦幼保健院住院的120例GDM孕婦為GDM組，來院產(chǎn)檢的40例正常孕婦為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)GDM的診斷符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[8]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，診斷測試在妊娠第24～28周進(jìn)行；(2)年齡25～40歲，單胎妊娠；(3)GDM孕婦無其他并發(fā)癥，對(duì)照組孕婦無妊娠并發(fā)癥；(4)文化程度初中以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重疾病及精神疾病的患者，服用影響精神活動(dòng)藥物的患者，半年內(nèi)使用過免疫調(diào)節(jié)劑的患者，近2周內(nèi)有上呼吸道感染、發(fā)熱等感染性疾病史的患者。GDM組孕婦年齡25～35(32.2±4.7)歲，初高中學(xué)歷72例，大學(xué)及以上學(xué)歷48例；對(duì)照組孕婦年齡24～37(33.6±4.2)歲，初高中學(xué)歷24例，大學(xué)及以上學(xué)歷16例。兩組孕婦的年齡、文化程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，組間具有可比性。研究對(duì)象及家屬知曉本研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子及炎癥因子的檢測 孕30周時(shí)，抽取各組孕婦空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心8 min后取上清液，-80℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測S100B、GDNF、BDNF、IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)水平，試劑盒均購自英國Abcam公司(批號(hào)：ab237543、ab176564、ab224710、EPR3667、ab113504、EPR19147)，所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 抑郁測評(píng) 分娩前1個(gè)月，在孕婦情緒穩(wěn)定的情況下采用患者健康問卷-9(Patient Health Questionnaire 9,PHQ-9)[9]進(jìn)行抑郁評(píng)估。PHQ-9抑郁量表包括9個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目有4個(gè)評(píng)分等級(jí)(0、1、2、3分)，最后根據(jù)問卷總分進(jìn)行抑郁程度分級(jí)：正常，0～4分；輕度抑郁：5～9分；中度抑郁：10～14分；中重度抑郁：15～19分；重度抑郁：20～27分。5～27分均記為抑郁陽性。根據(jù)抑郁程度將GDM組孕婦分為正常組、輕度組、中度組、中重度組4個(gè)亞組。其中，正常組83例，年齡25～35(31.8±4.2)歲，初高中學(xué)歷52例，大學(xué)及以上學(xué)歷31例；輕度組12例，年齡26～35(32.4±4.8)歲，初高中學(xué)歷7例，大學(xué)及以上學(xué)歷5例；中度組15例，年齡24～35(33.1±5.1)歲，初高中學(xué)歷9例，大學(xué)及以上學(xué)歷6例；中重度組10例，年齡25～33(32.9±4.4)歲，初高中學(xué)歷4例，大學(xué)及以上學(xué)歷6例。4個(gè)亞組的年齡、文化程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，組間具有可比性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)、t′檢驗(yàn)或方差分析，方差分析的兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman秩相關(guān)分析指標(biāo)間的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 GDM組和對(duì)照組孕婦的PHQ-9抑郁量表評(píng)分及產(chǎn)前抑郁發(fā)生情況的比較 GDM組PHQ-9抑郁量表評(píng)分和產(chǎn)前抑郁發(fā)生率均高于對(duì)照組(均P<0.05)，見表1。

表1 GDM組和對(duì)照組孕婦PHQ-9抑郁量表評(píng)分和產(chǎn)前抑郁發(fā)生情況的比較

2.2 GDM組和對(duì)照組孕婦血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的比較 GDM組S100B水平高于對(duì)照組， GDNF、BDNF水平低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 GDM組和對(duì)照組孕婦血清S100B、GDNF、BDNF蛋白水平的比較(x±s，pg/mL)

2.3 GDM組和對(duì)照組孕婦血清炎癥因子水平的比較 GDM組血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均高于對(duì)照組(均P<0.05)，見表3。

表3 GDM組和對(duì)照組孕婦血清炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α水平的比較(x±s，pg/mL)

2.4 不同抑郁程度GDM孕婦的血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平及抑郁程度與血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的相關(guān)性 不同抑郁程度GDM孕婦血清S100B、GDNF、BDNF水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其中正常組、輕度組、中度組、中重度組的血清S100B水平依次升高(均P<0.05)，見表4。相關(guān)性分析顯示，隨著抑郁程度增加，GDM孕婦血清S100B水平升高(rs=0.874，P<0.001)，血清GDNF、BDNF水平降低(rs=-0.353，P=0.002；rs=-0.379，P=0.001)。

表4 不同抑郁程度GDM孕婦血清S100B、GDNF、BDNF水平的比較(x±s，pg/mL)

2.5 不同抑郁程度GDM孕婦的血清炎癥因子水平及抑郁程度與血清炎癥因子水平的相關(guān)性 正常組、輕度組、中度組、中重度組的血清IL-1、IL-6、TNF-α水平依次升高(均P<0.05)，見表5。相關(guān)性分析顯示，隨著抑郁程度增加，GDM孕婦血清IL-1、IL-6、TNF-α水平升高(rs=0.665，P<0.001；rs=0.921，P<0.001；rs=0.741，P<0.001)。

表5 不同程度抑郁GDM孕婦IL-1、IL-6、TNF-α水平的比較(x±s，pg/mL)

3 討 論

孕婦妊娠期的生理心理健康對(duì)胎兒的發(fā)育和孕婦自身的健康至關(guān)重要。產(chǎn)前抑郁癥的臨床表現(xiàn)主要有精力無法集中，心神不寧，甚至無法進(jìn)行正常生活工作，可對(duì)產(chǎn)婦自身健康、新生兒發(fā)育、產(chǎn)婦分娩痛苦程度造成很大影響，需要給予足夠的重視[10-11]。產(chǎn)前抑郁癥相關(guān)危險(xiǎn)因素包括生物、心理、社會(huì)等諸多方面因素，以生理因素為主要因素，其中糖尿病可能對(duì)抑郁的發(fā)生具有促進(jìn)作用[12]。本研究中，GDM組的PHQ-9抑郁量表評(píng)分較對(duì)照組更高，抑郁癥發(fā)生率更高(P<0.05)，這與已有的研究結(jié)果[13]相似。

抑郁癥相關(guān)的病理學(xué)說有神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說和炎癥因子學(xué)說等[14]。神經(jīng)營養(yǎng)因子是一類由神經(jīng)元、神經(jīng)支配，由靶組織或膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，作用于中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)的活性蛋白質(zhì)[15]。S100B為腦特異性蛋白，主要集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是星形膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，可作為判斷星形細(xì)胞功能紊亂的生物學(xué)指標(biāo)[16]。GDNF和BDNF都是腦神經(jīng)元生長發(fā)育、生存、分化過程中必需的因子，對(duì)神經(jīng)元起到營養(yǎng)和保護(hù)作用。BDNF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要與神經(jīng)細(xì)胞生長、生存及突觸的可塑性有關(guān)，該因子表達(dá)量的改變將導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，如抑郁癥、阿爾茨海默病等[17-19]。本研究中，GDM組S100B水平高于對(duì)照組， GDNF、BDNF水平低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示S100B、 GDNF、BDNF水平異常可能與抑郁的發(fā)生有關(guān)。推測其原因可能為：S100B水平過高，其所具有的神經(jīng)毒性可能是導(dǎo)致GDM孕婦發(fā)生抑郁的原因；GDNF、BDNF水平降低造成神經(jīng)元營養(yǎng)受限，修復(fù)功能下降，可引起神經(jīng)元功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁[20]。此外，相關(guān)分析結(jié)果提示，隨著抑郁程度增加，GDM孕婦血清S100B水平增加，血清GDNF、BDNF水平降低(P<0.05)，這表明S100B、 GDNF、BDNF水平可反映GDM孕婦的抑郁程度。

抑郁癥的免疫研究學(xué)說集中在免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子方面。相關(guān)的研究顯示，抑郁癥的發(fā)生與免疫系統(tǒng)改變有關(guān)，抑郁癥伴有免疫激活的表現(xiàn)[20]。在部分抑郁癥病例中，行為缺陷、中樞單胺遞質(zhì)異常和下丘腦-垂體-腎上腺軸激活均繼發(fā)于免疫功能改變，炎癥細(xì)胞因子能夠通過調(diào)節(jié)外周循環(huán)的糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活[21]。免疫因子不僅調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中細(xì)胞間的相互作用，也作為關(guān)鍵因子影響著免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的相互作用[22]。IL-1、IL-6、TNF-α是典型的炎癥因子，在細(xì)胞免疫中發(fā)揮作用。研究顯示，抑郁癥患者血清IL-1、IL-6和TNF-α水平增加，而在服用抗抑郁藥后血清IL-6和 TNF-α水平顯著下降，且長期用藥可恢復(fù)至正常水平[6,23]。有學(xué)者認(rèn)為抑郁癥是由大腦中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺水平低下而引起的，而IL-6可以使大鼠海馬和前額葉內(nèi)的5-羥色胺消耗加快，降低突觸部位神經(jīng)遞質(zhì)濃度[24]。本研究中，GDM組血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均高于對(duì)照組(均P<0.05)，且隨著抑郁程度增加，GDM孕婦血清IL-1、IL-6、TNF-α水平增加(均P<0.05)，這提示IL-1、IL-6和TNF-α在GDM產(chǎn)前抑郁的發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮作用，并能反映抑郁的嚴(yán)重程度，有望成為診斷抑郁癥的生物學(xué)指標(biāo)。抑郁癥患者普遍伴有睡眠障礙，研究顯示通過抑制TNF-α可改善抑郁癥患者睡眠質(zhì)量[25]，因此或可通過調(diào)節(jié)血清炎癥因子實(shí)現(xiàn)治療產(chǎn)前抑郁的目的。

綜上所述，GDM患者產(chǎn)前抑郁發(fā)生率更高，S100B、IL-1、IL-6、TNF-α水平升高以及 GDNF、BDNF水平降低可能與GDM患者產(chǎn)前抑郁的發(fā)生和嚴(yán)重程度均有關(guān)。