劉水英 梁如練 謝 平 王雅君 趙晉媛 王 鋒 汪年松

隨著腫瘤診斷及治療手段的快速發(fā)展，腫瘤患者生存率得到顯著提高，但腫瘤相關(guān)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的發(fā)生率不斷增高。由于惡性腫瘤的類型(包括實(shí)體瘤、血液系統(tǒng)腫瘤)、嚴(yán)重程度、并發(fā)癥及治療方法的不同，腫瘤患者AKI的發(fā)生率存在很大差異。腫瘤患者發(fā)生AKI后不僅增加了預(yù)后不良的可能性，還進(jìn)一步影響腫瘤治療的效果。然而，AKI是可以預(yù)防的，甚至可以在早期逆轉(zhuǎn)。充分了解AKI發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素和臨床特點(diǎn)，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)治療AKI，可以延緩疾病的進(jìn)展，改善患者的預(yù)后[1]。本研究通過病例收集分析，探討導(dǎo)致腫瘤患者AKI發(fā)生、發(fā)展及其預(yù)后的危險(xiǎn)因素，為今后的預(yù)防及治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年1—12月因惡性腫瘤在江蘇大學(xué)附屬上海市第八人民醫(yī)院住院患者的病例資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲，住院期間血清肌酐檢測(cè)少于2次，入院時(shí)診斷為終末期腎臟病接受血液透析、腎移植治療，臨床資料不完整的患者。

1.2 定義 按照2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，AKI定義為血清肌酐(sCr)水平48 h內(nèi)升高≥0.3 mg/dL(1 mg/dL=88.4 μmol/L)，或在過去7 d內(nèi)升高≥基線值的1.5倍。同時(shí)，對(duì)AKI進(jìn)行分期，AKI 1期是指血清肌酐超過基線值的1.5～1.9倍，或增加>0.3 mg/dL；AKI 2期為血清肌酐超過基線值的2.0～2.9倍；AKI 3期為血清肌酐超過基線值的3倍或增加≥4 mg/dL或需行腎臟替代治療。以非AKI患者作為對(duì)照組。所有惡性腫瘤患者均通過組織病理學(xué)檢查證實(shí)。低白蛋白血癥定義為血清白蛋白水平<30 g/L，高尿酸血癥定義為男性血清尿酸水平>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。死亡定義為住院期間全因死亡。

1.3 觀察指標(biāo) 收集研究對(duì)象的性別、年齡、原發(fā)腫瘤、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，是否合并CKD、糖尿病、高血壓、冠心病、對(duì)比劑及相關(guān)藥物使用史，是否存在尿路梗阻、感染、手術(shù)及血容量不足(心力衰竭、休克、消化道出血、肝腎綜合征)等損傷因素。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤患者AKI的發(fā)生率 研究期間共納入1 658例符合標(biāo)準(zhǔn)的住院惡性腫瘤患者，年齡為(61.23±16.14)歲(范圍18.00～96.00歲)，男女比例為1.05∶1。其中消化系統(tǒng)腫瘤927例(55.9%)，婦科腫瘤180例(10.9%)，骨腫瘤171例(10.3%)，呼吸系統(tǒng)腫瘤163例(9.8%)，甲狀腺腫瘤81例(4.9%)，泌尿系統(tǒng)腫瘤76例(4.6%)，其他腫瘤60例(3.6%)。發(fā)生AKI的腫瘤患者225例(13.6%)；其中AKI 1期患者147例(65.3%)，2期42例(18.7%)，3期36例(16.0%)。

2.2 兩組患者基本臨床特征分析 非AKI組中患者年齡為63(51,71)歲，男性775例(54.1%)，住院時(shí)間6(4,11)d；AKI組患者年齡為71(61,80)歲，男性患者134例(59.6%)，住院時(shí)間9(6,14) d。與非AKI組腫瘤患者相比，AKI組腫瘤患者年齡更大，血紅蛋白、白蛋白、血鈉水平更低，總膽紅素、血清尿酸、sCr、基線sCr、血鉀、球蛋白水平更高，合并腫瘤轉(zhuǎn)移、CKD、糖尿病、高血壓、冠心病病史的患者比例更高，并且腫瘤患者發(fā)生AKI后住院時(shí)間相比未發(fā)生AKI患者更長(zhǎng)，住院期間死亡率更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)。見表1、2。

表1 兩組患者合并癥和預(yù)后比較 [n(%)]

2.3 兩組患者腎損傷相關(guān)因素分析 AKI組患者存在腎前性因素，感染，尿路梗阻，使用抗生素、化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)藥、NSAID、利尿劑的比例均高于非AKI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)。見表3。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 [M(P25,P75)]

表3 兩組患者腎損傷相關(guān)因素比較 [n(%)]

2.4 腫瘤患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素 將表1～3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量加上性別因素納入logistic回歸模型中分析。結(jié)果顯示，年齡>60歲、腫瘤轉(zhuǎn)移、合并CKD、低白蛋白血癥、高尿酸血癥、存在腎前性因素、感染、尿路梗阻、使用化療藥、使用NSAID、使用利尿劑為腫瘤患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，0.01)。見表4。

表4 腫瘤患者發(fā)生AKI危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析結(jié)果

2.5 腫瘤合并AKI患者的預(yù)后及其危險(xiǎn)因素分析 發(fā)生AKI的225例腫瘤患者中，80例(35.6%)死亡，145例(64.4%)存活。 AKI分期影響腫瘤患者預(yù)后，AKI 1期、2期、3期患者的死亡率分別為27.9%(41/147)、47.6%(20/42)和52.8%(19/36)，3組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。死亡組年齡>60歲、存在腎前性因素、低白蛋白血癥、合并感染患者比例均顯著高于存活組(P值均<0.01)。經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲、存在腎前性因素、低白蛋白血癥、感染是腫瘤患者發(fā)生AKI后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05, 0.01)，合并這些因素者發(fā)生AKI后，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加289.6%、184.9%、306.9%、128.2%。見表5、6。

表5 發(fā)生AKI的存活和死亡腫瘤患者腎損傷相關(guān)因素比較 [n(%)]

表6 腫瘤合并AKI患者預(yù)后的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

腫瘤患者AKI的發(fā)生率存在很大差異，丹麥一項(xiàng)隊(duì)列研究[3]在1999—2006年隨訪了120萬例腫瘤患者，腎癌、多發(fā)性骨髓瘤和肝癌患者1年內(nèi)發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)最高，分別為44.0%、33.0%和31.8%。在危重腫瘤患者中，AKI的發(fā)生率>50%，高于其他同等嚴(yán)重疾病的非腫瘤患者群體[4]。本研究對(duì)腫瘤患者發(fā)生AKI及其預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>60歲、腫瘤轉(zhuǎn)移、合并CKD、低白蛋白血癥、高尿酸血癥、存在腎前性因素、感染、尿路梗阻、使用化療藥、使用NSAID、使用利尿劑均為腫瘤患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素。另外，年齡>60歲、存在腎前性因素、低白蛋白血癥、感染是腫瘤患者發(fā)生AKI后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但對(duì)比劑的使用與AKI的發(fā)生并不相關(guān)，有研究[5-7]結(jié)果表明，對(duì)比劑誘導(dǎo)的AKI發(fā)病率是可變的，主要取決于對(duì)比劑的滲透壓和使用量。Werner等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腎功能受損的高危腫瘤患者，使用低劑量的等滲對(duì)比劑是安全的。

腫瘤本身及其治療引起的進(jìn)食量不足、嘔吐、腹瀉是腎前性AKI發(fā)生的常見原因。對(duì)于存在腎前性AKI風(fēng)險(xiǎn)的惡性腫瘤患者，應(yīng)充分考慮繼續(xù)使用利尿劑、NSAID等藥物的風(fēng)險(xiǎn)及益處[9]。絕大多數(shù)惡性腫瘤患者免疫功能低下，感染導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，全身血管阻力下降形成低血壓和相對(duì)低血容量狀態(tài)，從而引起腎臟灌注不足[10]。急性全身性感染、敗血癥可直接損傷腎實(shí)質(zhì)。研究[11]結(jié)果顯示，ICU患者中有35%～50%的急性腎小管壞死引起的AKI可歸因于敗血癥。50%的AKI與敗血癥相關(guān)，并且超過60%的敗血癥患者發(fā)生AKI[12]。研究[13]結(jié)果表明，在重癥腫瘤患者中，敗血癥的發(fā)生是AKI最常見的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，存在腎前性因素、感染不僅是腫瘤患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還使AKI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加184.9%、128.2%。早期診斷并合理的抗感染治療，維持適當(dāng)?shù)难萘亢脱鲃?dòng)力學(xué)穩(wěn)定是預(yù)防腫瘤患者發(fā)生AKI的關(guān)鍵。

腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome，TLS)是一種腫瘤代謝急癥，AKI是其常見并發(fā)癥。由于細(xì)胞快速大量分解、細(xì)胞內(nèi)容物大量釋放，可引起高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和繼發(fā)性低鈣血癥。核酸分解為嘌呤代謝物而引起高尿酸血癥，嘌呤代謝物進(jìn)一步分解為次黃嘌呤，最終轉(zhuǎn)化為黃嘌呤、尿酸沉積，導(dǎo)致小管梗阻和小管間質(zhì)炎癥，引發(fā)AKI。高尿酸血癥也可通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子釋放、腎血管收縮、活性氧生成，以及誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡促進(jìn)AKI的發(fā)生[14]。充分水化對(duì)于有TLS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或已經(jīng)存在TLS的患者是重要的干預(yù)措施，其可維持足夠的腎小球?yàn)V過率和尿流率，促進(jìn)鉀、尿酸和磷酸鹽的排泄。別嘌呤醇、非布司他均可通過抑制黃嘌呤氧化酶使尿酸生成減少，但無法降低已經(jīng)存在高尿酸血癥患者的尿酸水平。重組尿酸氧化酶可催化尿酸形成可溶性尿囊素，并迅速(4 h內(nèi))由腎臟排出，使血清尿酸水平急劇下降，可有效預(yù)防和治療TLS相關(guān)性高尿酸血癥[15]。采用持續(xù)腎臟替代療法并使用較高清除水平[至少30～40 mL/(kg·h)]同樣可用于治療TLS。

化療藥可以通過腎前性、腎性、腎后性因素誘發(fā)腫瘤患者的AKI。用于治療惡性腫瘤的細(xì)胞因子IL-2可引發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征，表現(xiàn)為全身水腫、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓，使腎小球?yàn)V過率下降從而引起腎灌注不足[16]。腎小球損傷在腫瘤患者中很常見，化療藥引起的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy ，TMA)是腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的最嚴(yán)重形式，通常與重癥AKI的發(fā)生相關(guān)[17]。近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用越來越廣泛，由于這類藥物能強(qiáng)烈激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生，與之相關(guān)的AKI發(fā)生率理論上可高達(dá)29%[18-19]。通過停用藥物，給予糖皮質(zhì)激素和腎臟替代療法，一部分患者的腎功能可得到恢復(fù)[18]。環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎是其治療的一個(gè)常見并發(fā)癥，出血形成的血凝塊造成的尿路梗阻同樣也可引發(fā)AKI[20]。部分化療藥(如順鉑)對(duì)腎臟的影響是累積的，且通常呈劑量依賴性，在每個(gè)連續(xù)的治療過程中都會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低；因此，化療期間充足的水化作用及合理地調(diào)整用藥劑量對(duì)于降低腎毒性非常重要[21]。此外，在腫瘤化療前，需評(píng)估腎功能和治療中發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)，盡量選擇腎毒性小的藥物。

綜上，AKI在腫瘤患者中并不少見，腎病學(xué)家和腫瘤學(xué)家都需要了解在此類人群中發(fā)生AKI的獨(dú)特原因和最佳的管理方式。隨著腫瘤腎臟病學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，對(duì)AKI早期標(biāo)志物的研究和腎毒性較小的藥物的使用，有望改善腫瘤腎臟并發(fā)癥患者的預(yù)后。