李 娟 朱 超 李雙喜 趙麗芳 杜 俊 賴學(xué)莉 郭志勇

近年來，隨著醫(yī)療水平的不斷提高，透析技術(shù)的不斷進(jìn)步，終末期腎病(ESRD)患者的生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)。由于ESRD患者(包括非透析患者、透析患者)體內(nèi)毒素水平高，需行透析治療，且存在免疫功能障礙，導(dǎo)致其惡性腫瘤的發(fā)生率顯著高于普通人群[1-2]。2017年韓國學(xué)者對(duì)5 235例ESRD患者的前瞻性研究[1]結(jié)果顯示，此類人群7年罹患惡性腫瘤的累積風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高7.4倍。腎移植術(shù)后患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高2～3倍[3]。目前，惡性腫瘤已成為影響ESRD患者生存時(shí)間和生活質(zhì)量的重要原因。ESRD患者的透析治療主要采用腹膜透析或血液透析。腹膜透析具有保護(hù)殘余腎功能、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、適用范圍廣、可居家透析等優(yōu)點(diǎn)，是ESRD患者的重要治療手段。已有研究[4]結(jié)果表明，行血液透析治療的患者惡性腫瘤發(fā)生率顯著高于未行血液透析患者。持續(xù)行血液透析治療5和10年的ESRD患者惡性腫瘤發(fā)生率分別為5%～10%和14%[5]。目前關(guān)于長(zhǎng)期行腹膜透析治療的患者惡性腫瘤發(fā)生率的研究較少，僅有個(gè)別小樣本的研究。研究[2]結(jié)果顯示，行腹膜透析治療的患者惡性腫瘤發(fā)生率低于行血液透析患者。另有研究[6]結(jié)果顯示，行腹膜透析與血液透析治療的患者惡性腫瘤發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。惡性腫瘤的發(fā)生嚴(yán)重影響了長(zhǎng)期行透析治療患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，有助于延長(zhǎng)行透析治療患者的生存時(shí)間，并改善其預(yù)后。本研究回顧性分析長(zhǎng)期行腹膜透析治療患者惡性腫瘤的發(fā)生率及其發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素，旨在為此類患者惡性腫瘤的防治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2010年1月—2020年12月海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的819例行維持性腹膜透析治療的ESRD患者資料，男463例、女356例；年齡范圍23～84歲，年齡為(57.3±15.6)歲；透析齡范圍3～168個(gè)月，透析齡為(42.3±18.6)個(gè)月。原發(fā)疾病為慢性腎小球腎炎429例，良性小動(dòng)脈腎硬化168例，糖尿病腎病99例，多囊腎51例，痛風(fēng)性腎病30例，梗阻性腎病22例，乙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)相關(guān)性腎炎12例，其他8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：腹膜透析治療持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月，均于腹膜透析治療后發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，影像學(xué)檢查見惡性腫瘤的典型表現(xiàn)，穿刺活組織檢查(簡(jiǎn)稱活檢)或術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：腹膜透析治療持續(xù)時(shí)間<3個(gè)月，腹膜透析治療前已確診的惡性腫瘤，因惡性腫瘤導(dǎo)致腎衰竭行腹膜透析治療，臨床資料不全。

1.2 治療方法 采用1.5%或2.5%葡萄糖乳酸鹽腹膜透析液(美國Baxter公司)行持續(xù)不臥床腹膜透析治療，每天行腹膜透析交換3～5次，每次使用透析液2 L。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)有無發(fā)生惡性腫瘤，將患者分為發(fā)生惡性腫瘤組和未發(fā)生惡性腫瘤組。收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、透析齡、惡性腫瘤家族史、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、引起腎功能不全的原發(fā)疾病、尿素清除指數(shù)(Kt/V)，以及血紅蛋白、鐵蛋白、血鈣、血磷、甲狀旁腺素、血鉀、白蛋白水平，比較發(fā)生惡性腫瘤組與未發(fā)生惡性腫瘤組患者的上述指標(biāo)，并進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析；記錄惡性腫瘤的發(fā)生部位。再根據(jù)Kt/V值將患者分為透析不充分組(Kt/V<1.7)和透析充分組(Kt/V≥1.7)，比較兩組患者惡性腫瘤的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 腹膜透析患者惡性腫瘤的發(fā)生情況 819例患者中，32例(3.91%)發(fā)生惡性腫瘤，男25例、女7例，年齡為(68.2±9.9)歲，透析齡為(46.8±20.5)個(gè)月。消化道腫瘤13例(40.63%，13/32)，其中結(jié)直腸癌7例、肝癌2例、食管癌2例、胃癌1例、胰腺癌1例；泌尿系統(tǒng)腫瘤5例(15.63%，5/32)，其中膀胱癌3例、腎癌2例；腦部腫瘤5例(15.63%，5/32)；血液系統(tǒng)腫瘤3例(9.4%，3/32)，其中多發(fā)性骨髓瘤2例、白血病1例；肺癌2例(6.25%，2/32)；卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺癌、乳腺癌各1例。

根據(jù)Kt/V值將患者分為透析不充分組(180例)和透析充分組(639例)。透析不充分組惡性腫瘤發(fā)生率為4.44%(8/180)，透析充分組惡性腫瘤發(fā)生率為3.76%(24/639)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組間各系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 透析不充分組與透析充分組各系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率的比較 [n(%)]

2.2 發(fā)生惡性腫瘤組與未發(fā)生惡性腫瘤組患者的臨床資料比較 發(fā)生惡性腫瘤組男性患者比例和有惡性腫瘤家族史患者比例均顯著高于未發(fā)生惡性腫瘤組(P值均<0.05)，年齡顯著大于未發(fā)生惡性腫瘤組(P<0.01)，透析齡顯著長(zhǎng)于未發(fā)生惡性腫瘤組(P<0.05)，血紅蛋白和白蛋白水平均顯著低于未發(fā)生惡性腫瘤組(P值均<0.01)。兩組間患者原發(fā)疾病，有吸煙史、高血壓病史、糖尿病史患者比例，以及Kt/V值和鐵蛋白、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素、血鉀水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 發(fā)生惡性腫瘤組與未發(fā)生惡性腫瘤組患者的臨床特征比較

2.3 多因素logistic回歸分析腹膜透析患者惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素 以男性、年齡(≥65歲或<65歲)、透析齡(≥5年或<5年)、惡性腫瘤家族史、血紅蛋白(<90 g/L或≥90 g/L)、白蛋白(<30 g/L或≥30 g/L)為自變量納入多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示，男性(OR=3.326,95%CI為1.315～8.792)、透析齡≥5年(OR=1.874，95%CI為1.109～2.672)、惡性腫瘤家族史(OR=3.126，95%CI為1.283～5.278)和白蛋白<30 g/L(OR=2.014，95%CI為1.168～3.235)是行腹膜透析治療患者發(fā)生惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)，年齡(OR=0.902，95%CI為0.687～1.414)和血紅蛋白水平(OR=0.955，95%CI為0.835～1.126)不是行腹膜透析治療患者惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P值均>0.05)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，行腹膜透析治療的患者惡性腫瘤發(fā)生率高達(dá)3.91%，顯著高于我國普通人群的惡性腫瘤總發(fā)生率(2.78‰，278/10萬)[7]。在腫瘤的類型方面，以消化道腫瘤的發(fā)生率最高，其次為泌尿系統(tǒng)腫瘤和腦部腫瘤。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生惡性腫瘤組男性患者比例和有腫瘤家族史患者比例均顯著高于未發(fā)生惡性腫瘤組，年齡顯著大于未發(fā)生惡性腫瘤組，透析齡顯著長(zhǎng)于未發(fā)生惡性腫瘤組，血紅蛋白和白蛋白水平均顯著低于未發(fā)生惡性腫瘤組；多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性、透析齡≥5年、惡性腫瘤家族史和白蛋白<30 g/L是行腹膜透析治療患者發(fā)生惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Lee等[6]對(duì)2000—2009年間4 491例行腹膜透析治療、8 982例行血液透析治療的患者和22 455例對(duì)照組(普通人群)的研究結(jié)果顯示，3組惡性腫瘤總體發(fā)生率分別為4.5%、4.9%和3.6%；傾向匹配評(píng)分后，3組的惡性腫瘤總體發(fā)生率分別為3.3%、3.3%和2.3%。上述研究結(jié)果表明，行透析治療的患者肝細(xì)胞癌、腎癌、膀胱癌和甲狀腺癌的發(fā)生率均顯著高于普通人群，而腹膜透析組與血液透析組間惡性腫瘤發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lin等[8]的研究結(jié)果顯示，透析組惡性腫瘤(口腔癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、腎癌和膀胱癌)的發(fā)生率均高于普通人群。Chen等[5]對(duì)1999年7月—2017年12月間新發(fā)病的639例ESRD患者進(jìn)行了回顧性研究，隨訪5.61年的惡性腫瘤發(fā)生率為9.08%，以消化道腫瘤最為常見，其次為泌尿系統(tǒng)腫瘤和肺癌。上述研究結(jié)果與本研究結(jié)果基本相似。ESRD患者的惡性腫瘤發(fā)生率高，與其尿毒癥狀態(tài)、免疫功能受損、慢性炎癥、抗氧化劑防御能力降低、致癌物質(zhì)的積累、DNA修復(fù)受干擾、染色體異常、營養(yǎng)缺乏、持續(xù)的代謝改變、免疫抑制和細(xì)胞毒性藥物的使用有關(guān)[4-5,9]。

Chen等[5]的研究結(jié)果表明，開始透析治療時(shí)，高齡和促紅細(xì)胞生成素劑量≥20 000 U/周是惡性腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。北京大學(xué)人民醫(yī)院2008年發(fā)表的一項(xiàng)研究[10]結(jié)果顯示，行透析治療的患者惡性腫瘤發(fā)生率為6.62%，年齡和血紅蛋白水平是惡性腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生惡性腫瘤組患者的血紅蛋白水平顯著低于未發(fā)生惡性腫瘤組患者；提示，對(duì)于貧血難以糾正的ESRD患者需考慮其是否并發(fā)惡性腫瘤的可能；男性、透析齡長(zhǎng)、惡性腫瘤家族史和低白蛋白血癥(白蛋白<30 g/L)是行腹膜透析治療的患者發(fā)生惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與高燕等[11]的研究結(jié)果基本一致。Lin等[8]的研究結(jié)果顯示，行透析治療的男性患者的惡性腫瘤發(fā)生率(3.99%)略高于女性患者(3.90%)，這與本研究結(jié)果一致。在普通人群中，惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著患者年齡的增長(zhǎng)逐漸升高[12-13]，這可以解釋發(fā)生惡性腫瘤且行腹膜透析治療患者的年齡大于未發(fā)生惡性腫瘤者。Lin等[8]的研究結(jié)果顯示，50～<60歲行透析治療患者的惡性腫瘤發(fā)生率(4.7%)顯著高于<50歲和≥60歲行透析治療的患者(3.3%和4.0%)。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生惡性腫瘤組患者的年齡顯著大于未發(fā)生惡性腫瘤組患者；多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡并非行腹膜透析治療患者發(fā)生惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，關(guān)于年齡與行腹膜透析患者惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系目前尚無定論。長(zhǎng)期行腹膜透析治療的患者，因長(zhǎng)期透析造成免疫系統(tǒng)功能受損，免疫監(jiān)視能力下降，自然殺傷細(xì)胞減少，從而導(dǎo)致其惡性腫瘤發(fā)生率顯著高于普通人群。低白蛋白血癥誘發(fā)的免疫力低下會(huì)引起腹瀉，導(dǎo)致蛋白質(zhì)吸收障礙和分解增加，肝臟合成白蛋白減少，形成惡性循環(huán)，造成機(jī)體代謝和免疫功能紊亂而易發(fā)生惡性腫瘤[11]。乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌等惡性腫瘤具有遺傳傾向，故有惡性腫瘤家族史的患者惡性腫瘤發(fā)生率顯著升高[14-16]。研究[17]結(jié)果表明，尿毒癥毒素參與氧化應(yīng)激損傷、慢性炎癥、免疫損傷等過程導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)腎臟排泄功能減退導(dǎo)致致癌化合物蓄積，故理論上透析不充分會(huì)增加腫瘤發(fā)生率，Kt/V值較低患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。周海洋等[18]的研究結(jié)果顯示，Kt/V是行血液透析治療患者惡性腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，透析不充分組惡性腫瘤發(fā)生率略高于透析充分組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，長(zhǎng)期行腹膜透析治療的ESRD患者惡性腫瘤發(fā)生率較高，消化道腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤和腦部腫瘤是此類患者惡性腫瘤的好發(fā)部位。對(duì)于行腹膜透析治療的患者，臨床常用于惡性腫瘤篩查的腫瘤標(biāo)志物均不易被透析有效清除，故假陽性率高、特異性較差。臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)伴難以糾正的貧血、透析時(shí)間長(zhǎng)、有惡性腫瘤家族史和低白蛋白血癥等因素的高?；颊哌M(jìn)行監(jiān)測(cè)，以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，進(jìn)而改善預(yù)后。