高琛妮 史 浩 李 曉 徐 靜 潘曉霞 任 紅 張 文 謝靜遠 陳偉紅 陳曉農(nóng)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種單克隆性漿細胞異常增殖的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年增高，以老年患者較為多見。腎臟是MM常見的受累靶器官之一，在初診或病程不同時期，發(fā)生腎損傷的比例高達20%～50%，約2%～12%的患者進展至終末期腎病，需行腎臟替代治療[1]。如腎臟病患者出現(xiàn)與腎功能受損程度不匹配的貧血，合并高鈣血癥、骨痛，尿常規(guī)蛋白陰性而24 h尿蛋白定量升高，應(yīng)考慮MM腎損傷可能。MM腎損傷需要在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上兼顧對受累的腎臟進行診治。本研究回顧性分析了70例初診的MM腎損傷患者的臨床情況，總結(jié)此類患者特點，以期進一步提高對該疾病的診治水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2015年1月—2020年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院的首次確診為MM，并伴腎損傷的患者。納入患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)對于MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②首次診斷為MM；③尿液分析或腎功能檢查發(fā)現(xiàn)異常；④知情并同意進入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時并發(fā)其他惡性腫瘤；②已在外院進行MM相關(guān)治療；③在確診為MM前已有明確CKD病史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核和批準(zhǔn)(編號：2016臨倫審第15號)，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 回顧性分析患者的一般情況、人口學(xué)信息，實驗室檢查、骨髓活組織檢查(簡稱活檢)、腎穿刺活檢病理學(xué)檢查結(jié)果，以及治療方法等。根據(jù)骨髓瘤的國際分期體系(International staging system，ISS)[3]進行MM分期。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)指南[4]，結(jié)合患者入院前的病程及住院期間肌酐水平、尿量將患者分為急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)組與非AKI組，比較兩組患者的一般情況及實驗室檢查結(jié)果。非AKI患者根據(jù)KDIGO指南[5]進行CKD分期。如病程中出現(xiàn)由MM導(dǎo)致在CKD基礎(chǔ)上進一步發(fā)生AKI，納入AKI組進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 本研究共納入70例患者，其中男39例、女31例，男女比例1.26∶1；年齡為(61.4±10.4)歲(范圍35.0～86.0歲)。ISS分期為1期的患者11例(15.7%)，2期16例(22.9%)，3期43例(61.4%)。根據(jù)M蛋白分型，免疫球蛋白(Ig)G型21例(30.0%)，IgA型14例(20.0%)，IgD型1例(1.4%)；根據(jù)輕鏈類型分型，κ輕鏈26例(37.1%)，λ輕鏈43例(61.4%)。34例患者未在免疫固定電泳中檢測到單克隆Ig，1例患者未檢測到單克隆游離輕鏈。

2.2 貧血情況 根據(jù)我國腎性貧血診斷與治療專家共識[6]，定義男性血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<130 g/L、女性<120 g/L為貧血。本研究中，67例(95.7%)患者存在不同程度的貧血，其中輕度貧血(Hb>90 g/L)22例(32.8%)，中度貧血(Hb>60～90 g/L)40例(59.7%)，重度貧血(Hb>30～60 g/L)5例(7.5%)。男性與女性患者Hb水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(84.9±19.9)比(81.4±21.9) g/L，P=0.483]。

2.3 腎損傷及腎臟病理學(xué)檢查結(jié)果 70例患者中，14例(20.0%)患者表現(xiàn)為腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)。37例(52.9%)患者24 h尿蛋白定量>4 g，15例(21.4%)患者24 h尿蛋白定量>8 g。70例患者中，34例(48.6%)患者合并AKI；36例為CKD患者，其中CKD 1期患者9例(25.0%)，CKD 2期5例(13.9%)，CKD 3期6例(16.7%)，CKD 4期8例(22.2%)，CKD 5期8例(22.2%)。

共29例患者接受了腎穿刺活檢，獲得明確的腎臟病理學(xué)結(jié)果。其中管型腎病9例(31.0%)，腎小管壞死7例(24.1%)，輕鏈或輕鏈合并重鏈沉積6例(20.7%)，淀粉樣變2例(6.9%)，管型腎病合并輕鏈沉積病、管型腎病合并淀粉樣變各2例，系膜增生性腎小球腎炎1例(3.4%)。

34例AKI患者中，有14例接受了腎穿刺活檢，其中10例為管型腎??；36例非AKI患者中，有15例接受了腎穿刺活組織檢查，其中3例為管型腎病。AKI組患者中管型腎病的比例顯著高于非AKI組(χ2=7.744，P=0.005)。

2.4 實驗室檢查結(jié)果與ISS分期 AKI組與非AKI組的一般情況和實驗室檢查結(jié)果見表1。與非AKI組相比，AKI組患者的年齡更大，Hb水平更低，血尿素氮、血肌酐、血尿酸、胱抑素C、β2微球蛋白、乳酸脫氫酶水平更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，0.01)。

表1 AKI組與非AKI組一般情況及實驗室檢查結(jié)果比較

AKI組中ISS分期為1、2、3期的患者分別為2、6、26例；非AKI組分別為9、10、17例。AKI組ISS 1期的患者比例低于非AKI組(5.9%比25.0%，P=0.028)，ISS 3期的患者比例高于非AKI組(76.5%比47.2%，P=0.012)。

2.5 治療 MM是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，因此所有的治療方案均在充分評估患者病情、治療意愿的基礎(chǔ)上，由血液科醫(yī)師會診后共同制訂。60例(85.7%)患者使用以硼替佐米為主的化學(xué)治療(簡稱化療)方案，其他患者使用以沙利度胺為主的免疫調(diào)節(jié)劑進行治療。31例(44.3%)患者因高鉀血癥、容量負(fù)荷過重、酸中毒等原因進行血液透析治療；24例(34.3%)患者因高黏滯綜合征等進行血漿置換治療。

2.6 AKI的危險因素分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Hb水平與AKI發(fā)生呈負(fù)相關(guān)；血尿素氮、血肌酐、血尿酸、胱抑素C、β2微球蛋白水平、ISS分期與AKI發(fā)生呈正相關(guān)(P值均<0.01)。而年齡、乳酸脫氫酶水平與AKI發(fā)生無線性相關(guān)關(guān)系(P值均>0.05)。見表2。將以上相關(guān)因素代入logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示初診時血肌酐水平(OR=1.004，95%CI為1.002～1.007，P=0.001)是AKI發(fā)生的危險因素。

表2 MM患者發(fā)生AKI相關(guān)因素分析

3 討 論

MM是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，在血液系統(tǒng)腫瘤中居第2位[7]，發(fā)病率可達2.1/10萬人[8]。近年來，隨著新藥的不斷研發(fā)和檢測手段的不斷提高，MM的診斷和治療都取得了很大進展。腎臟受累是MM的常見表現(xiàn)，本研究中，48.6%的MM患者在發(fā)病時合并AKI，未合并AKI的患者中44.4%為CKD 4和5期患者。因此，正確識別MM腎損傷是血液科和腎臟科醫(yī)師面臨的一項重要任務(wù)?；谝陨?，本研究對MM腎損傷患者的臨床特征進行分析總結(jié)，以期進一步提高該疾病診治水平。

AKI可以是MM的首發(fā)表現(xiàn)，也可以在疾病進展或復(fù)發(fā)時出現(xiàn)。約有15%～30%的MM患者在診斷時合并AKI[9]。AKI的最常見病理學(xué)類型為管型腎病，MM患者的高尿酸、高鈣血癥、感染、腎前性容量不足等因素均可誘發(fā)或加重管型腎病。在本研究中，合并AKI患者的比例為48.6%，高于文獻報道，可能是由于樣本量較小、來源存在偏倚等原因所致；且合并AKI的患者腎臟病理學(xué)類型以管型腎病最為常見。另有部分臨床表現(xiàn)為典型的管型腎病患者，未進行腎活檢。如MM患者出現(xiàn)下述情況，建議進行腎活檢[10]：①以腎小球損傷為主，24 h尿蛋白定量>1 g；②血液學(xué)平穩(wěn)(血清M蛋白陰性)或緩解的MM患者發(fā)生AKI；③同時存在多種因素導(dǎo)致腎衰竭，為評估腎損傷程度和預(yù)測腎衰竭是否可逆。

本研究中，AKI組患者的β2微球蛋白水平和乳酸脫氫酶水平顯著高于非AKI組，β2微球蛋白與AKI發(fā)生呈正相關(guān)。β2微球蛋白是ISS分期的重要依據(jù)，同時也是MM的獨立預(yù)后因素之一[11]。β2微球蛋白和乳酸脫氫酶反映了腫瘤負(fù)荷情況，提示腫瘤負(fù)荷高的MM患者容易并發(fā)AKI。

治療方面，大部分入組患者使用以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案。硼替佐米是MM腎損傷治療的核心。一項納入26例初診MM腎損傷患者的研究[12]發(fā)現(xiàn)，使用硼替佐米聯(lián)合地塞米松和沙利度胺治療的總體有效率為76.9%，完全反應(yīng)率為19.2%。鄒茂權(quán)等[13]對比了硼替佐米與傳統(tǒng)的VAD方案(長春新堿、阿霉素、地塞米松)對于MM腎損傷患者的療效，使用硼替佐米的患者除了治療有效率較高外，社會功能和精神健康評分也顯著高于VAD組，提示硼替佐米有助于改善MM腎損傷患者的生活質(zhì)量。達雷妥尤單抗為CD38全人源單克隆抗體，是首個在MM中具有單藥臨床療效的單抗。對于復(fù)發(fā)或難治的MM，聯(lián)合達雷妥尤單抗的化療方案可將總緩解率提升至82.9%～92.9%[14-15]。但目前，我國尚未批準(zhǔn)達雷妥尤單抗作為MM的一線治療用藥，達雷妥尤單抗對于MM腎損傷患者的療效需要進一步的研究加以證實。

綜上，本研究分析了70例初診MM腎損傷患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)MM腎損傷形式多樣，AKI是其常見表現(xiàn)，腎臟病理學(xué)改變以管型腎病為主。