龔劭敏 陳曉泓 章曉燕 丁小強(qiáng)

1 臨床資料患者男, 45歲，因“肝移植術(shù)后2年余，高血壓1年，反復(fù)煩渴、多飲、多尿3月”于2020年6月被收治入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(簡稱中山醫(yī)院)。2017年12月，患者因慢性乙型肝炎肝硬化、原發(fā)性肝癌在中山醫(yī)院肝腫瘤外科行同種異體肝移植術(shù)。術(shù)后予麥考酚鈉聯(lián)合西羅莫司治療預(yù)防器官排異反應(yīng)(2018年5月停用)，同時(shí)口服替諾福韋和阿德福韋酯行抗病毒治療(2019年6月停用)，予口服復(fù)方甘草酸苷片保肝治療?；颊咭騼煞味喟l(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移，移植術(shù)后先后使用索拉非尼、侖伐替尼抗腫瘤治療，期間分別予FOLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)和表柔比星+卡培他濱方案行化學(xué)治療(簡稱化療)5次和3次。2018年11月起，患者接受納武利尤單抗聯(lián)合奧沙利鉑+吉西他濱方案治療共5次。2018年3月停用侖伐替尼，改用瑞戈非尼聯(lián)合信迪利單抗，2020年3月停用瑞戈非尼改用安羅替尼，繼續(xù)聯(lián)合信迪利單抗行抗腫瘤治療。在抗腫瘤治療期間，患者先后出現(xiàn)一系列并發(fā)癥：2018年2月患者血鉀水平為2.7 mmol/L，但無肌肉酸痛、軟癱等癥狀，遂予長期補(bǔ)鉀治療以維持血鉀>3.0 mmol/L；2019年5月患者血壓為150/96 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，囑口服纈沙坦80 mg、氨氯地平5 mg，均為每天1次，治療后患者血壓維持于130/80 mmHg?；颊弋?dāng)時(shí)未行尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量等檢查。2020年3月患者出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿，每日飲水量及尿量約7 000 mL，夜尿每晚10余次，伴全身乏力，偶伴頭痛。

2020年5月，為求進(jìn)一步治療腎臟疾病，患者于中山醫(yī)院腎內(nèi)科就診后被收入院。入院后體格檢查示：血壓130/85 mmHg，無眼窩凹陷、皮膚干燥等。實(shí)驗(yàn)室檢查示：晨尿比重為1.006，尿滲透壓為221 mmol/L，尿液pH值為6.00，尿蛋白(+)，尿紅細(xì)胞(-)；尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)和N-乙酰β-葡萄糖苷酶(NAG)水平均正常；24 h尿量5.3 L，24 h尿蛋白定量1.38 g，以白蛋白為主，24 h尿鉀59.4 mmol，24 h尿鈣0.58 mmol，24 h尿鈉、尿鎂、尿糖均處于正常范圍內(nèi)。血常規(guī)、肝功能檢查結(jié)果均無異常，無低白蛋白血癥；糖代謝檢查示糖耐量受損，抗谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體、抗胰島細(xì)胞抗體均為陰性。估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)為83 mL/(min·1.73 m2)。血鉀水平為3.2 mmol/L，血鎂、血鈣、血磷、肌酶水平均處于正常范圍。免疫檢查示自身抗體等均為陰性。患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗體(HBeAb)、乙型肝炎核心抗體(HBcAb)均呈陽性，乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)水平低于正常范圍值下限。血腎素活性輕度升高，血醛固酮水平基本正常，醛固酮/腎素活性比值為0.241；促腎上腺皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇節(jié)律存在。超聲檢查示左右腎長徑分別為122和121 mm，腎上腺、腎血管未見異常。腎臟相關(guān)基因檢測未見明顯有意義突變。住院期間，請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)師會(huì)診，建議完善性激素、甲狀腺激素檢查，結(jié)果均未見明顯異常。行頭顱增強(qiáng)MRI檢查，結(jié)果未見異常。進(jìn)一步行禁水加壓試驗(yàn)：予皮下注射垂體后葉素后，患者尿滲透壓上升28.8%，遂診斷為中樞性部分性尿崩癥。予醋酸去氨加壓素0.1 mg口服，每天1次。治療后患者口渴感減輕，尿量每日約3 000～4 000 mL。出院后于肝腫瘤外科隨訪，復(fù)查PET-CT示兩肺、多處(雙側(cè)肺門、縱隔、橫膈上、肝門區(qū)及腹膜后)淋巴結(jié)、骶骨和左側(cè)髂骨轉(zhuǎn)移，病灶較前明顯增多、增大，繼續(xù)予信迪利單抗治療，并建議繼續(xù)腎內(nèi)科隨訪。腎內(nèi)科門診隨訪查24 h尿蛋白定量0.49 g(尿量約為4 000 mL)，血清肌酐(sCr)為82 μmol/L。

2020年6月為進(jìn)一步明確蛋白尿病因再次入住中山醫(yī)院腎內(nèi)科。完善相關(guān)檢查后，于2020年6月29日行腎穿刺活組織檢查(簡稱活檢)。光學(xué)顯微鏡(簡稱光鏡)下，可見組織樣本有38個(gè)腎小球，5個(gè)球性硬化、1個(gè)節(jié)段硬化、1個(gè)可見纖維性新月體形成，部分腎小球毛細(xì)血管袢皺縮、開放欠佳，腎小囊囊腔擴(kuò)大。腎小球內(nèi)細(xì)胞約70個(gè)/球，系膜基質(zhì)未見明顯增多，系膜細(xì)胞增生不明顯，節(jié)段毛細(xì)血管袢塌陷，臟層上皮細(xì)胞增生，外周袢節(jié)段雙軌，可見滲出，部分袢與球囊壁有黏連。小管間質(zhì)中度病變，約20%～30%小管萎縮，未萎縮的腎小管基底膜略增厚，間質(zhì)纖維化(+)，中等量炎癥細(xì)胞聚集成團(tuán)。小動(dòng)脈內(nèi)膜呈黏液樣變，管壁增厚。免疫熒光染色示免疫球蛋白(Ig)A(+)、IgM(++)、補(bǔ)體C1q(+)、λ鏈(+)，呈顆粒狀、團(tuán)塊狀在系膜區(qū)彌漫分布。HBsAg、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)均呈陰性。病理學(xué)診斷為局灶節(jié)段性腎小球硬化伴小管間質(zhì)炎癥。見圖1。電子顯微鏡(簡稱電鏡)檢查結(jié)果示，腎小球多個(gè)系膜區(qū)少量電子致密物沉積，系膜基質(zhì)節(jié)段性增多，少數(shù)節(jié)段基底膜內(nèi)疏松層輕度水腫、增寬，基底膜節(jié)段性皺縮，足突部分消失伴少量微絨毛形成?；颊咴谀I內(nèi)科住院期間，請(qǐng)肝腫瘤外科與內(nèi)分泌科醫(yī)師會(huì)診，肝腫瘤外科醫(yī)師考慮腫瘤未被控制，建議繼續(xù)予信迪利單抗治療；內(nèi)分泌科醫(yī)師考慮醋酸去氨加壓素治療有效，繼續(xù)維持原劑量用藥。考慮患者腎損傷由抗腫瘤藥物誘發(fā)，遂予甲潑尼龍12 mg口服，每天1次。出院后門診隨訪，患者每日尿量維持于2 500 mL左右，尿常規(guī)檢查結(jié)果呈陰性，eGFR>90 mL/(min·1.73 m2)；遂在6個(gè)月內(nèi)，將甲潑尼龍口服劑量逐漸減至2 mg，每天1次，至截稿時(shí)，患者已停用糖皮質(zhì)激素。

2 討 論隨著各種新型抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，腫瘤患者的生存期明顯延長，然而在治療過程中各種不良事件的發(fā)生隨之增多，包括腎臟不良事件。故在臨床實(shí)踐中腫瘤患者的治療與管理需要MDT。腫瘤腎臟病學(xué)作為一門新興學(xué)科，內(nèi)容涵蓋了腫瘤患者急性腎損傷與CKD的關(guān)系、傳統(tǒng)化學(xué)療法和新型分子靶向藥物的腎毒性作用、副腫瘤綜合征的腎臟表現(xiàn)、腫瘤患者腎移植相關(guān)處理等諸多領(lǐng)域[1]。

腫瘤及其治療藥物與腎臟病的關(guān)系是腫瘤腎臟病學(xué)中最常見的問題。腫瘤本身引起的腎損傷包括腎切除后孤立腎狀態(tài)、腫瘤腎浸潤、腫瘤相關(guān)腎小球病變、腫瘤相關(guān)腎小管病變和腎后性梗阻。本例患者的病史和影像學(xué)檢查結(jié)果均不支持孤立腎和腫瘤浸潤的診斷。腫瘤相關(guān)腎小球病變多見于消化道、呼吸道等實(shí)體腫瘤，臨床一般表現(xiàn)為中至大量蛋白尿，病理學(xué)改變以膜性腎病最為常見，通?；颊哐辶字窤2受體(PLA2R)抗體可呈陰性，抗1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(THSD7A)抗體呈陽性[2]。腎小管間質(zhì)病變、腎后性梗阻多見于漿細(xì)胞腫瘤輕鏈沉積或腫瘤溶解綜合征。本例患者無相關(guān)診斷依據(jù)，考慮腫瘤導(dǎo)致的腎臟病變可能性較小，故重點(diǎn)考慮抗腫瘤藥物相關(guān)的腎臟不良反應(yīng)。抗腫瘤藥物可引起的腎小球病理學(xué)改變包括局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、微小病變；小管間質(zhì)病變包括急性間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、結(jié)晶性腎病及腎小管病變導(dǎo)致的電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂[3]。

傳統(tǒng)抗腫瘤藥物中的烷化劑可直接導(dǎo)致小管損傷，吉西他濱可引起高血壓、血栓性微血管病[4]。鉑類抗腫瘤藥物的腎毒性則呈劑量依賴；順鉑相關(guān)腎損傷包括低鎂血癥、近端腎小管功能障礙，而奧沙利鉑相關(guān)腎損傷較少，故可在腎功能不全的患者中使用[5]。本例患者在治療過程中首先出現(xiàn)低鉀血癥，遺憾的是在首次出現(xiàn)該指標(biāo)異常時(shí)并未進(jìn)一步行尿鉀排泄、動(dòng)脈血?dú)夥治龅葯z查以明確病因、評(píng)估病情，但患者否認(rèn)有嘔吐、進(jìn)食減少、腹瀉等癥狀，也無引起鉀離子體內(nèi)重分布的因素，結(jié)合后續(xù)存在腎性失鉀，考慮低鉀血癥可能與治療過程中使用的傳統(tǒng)抗腫瘤藥物造成的腎小管損傷有關(guān)。同時(shí)，患者治療期間曾口服甘草酸制劑，亦不排除其類醛固酮效應(yīng)誘發(fā)的低鉀。

隨著新型抗腫瘤藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的報(bào)道也日益增多[6]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是重要的促血管生成因子,配體為內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)，其通路信號(hào)參與單核細(xì)胞遷移、血管生成、淋巴管生成等[7]。VEGF通路抑制劑是常見的抗腫瘤靶向藥物，包括抗VEGF抗體(如貝伐珠單抗)、抗VEGFR抗體(如莫雷蘆單抗)、可溶性VEGFR(如阿柏西普)、小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI，如索拉非尼、瑞格非尼、安羅替尼、侖伐替尼等)。TKI可直接阻斷VEGFR信號(hào)傳遞，破壞腎小球?yàn)V過屏障的完整性，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。一項(xiàng)meta分析[8]結(jié)果顯示，TKI治療患者的中度、重度蛋白尿發(fā)生率分別為18.7%和2.4%。此外，阻斷VEGF通路可引起舒血管物質(zhì)產(chǎn)生減少導(dǎo)致高血壓[9]，約4.4%使用相關(guān)藥物的患者出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓[10]。值得注意的是，不同VEGF通路抑制劑引起的腎臟病理學(xué)改變存在異質(zhì)性。VEGF直接抑制劑主要引起補(bǔ)體通路激活，病理學(xué)表現(xiàn)以血栓性微血管病變?yōu)橹?；TKI則主要引起足細(xì)胞骨架改變，病理學(xué)以輕微病變、局灶節(jié)段性硬化等足細(xì)胞損傷為主[10]。本例患者長期使用小分子TKI，在隨訪過程中先后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、腎小球缺血皺縮、動(dòng)脈病變和高血壓等，而局灶節(jié)段性硬化病也提示足細(xì)胞損傷，所以考慮VEGF通路抑制劑引起的腎損傷。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)是通過激活機(jī)體免疫反應(yīng)來殺滅腫瘤細(xì)胞的新型抗腫瘤藥物，包括程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑、程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抑制劑和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑。本例患者所使用的納武利尤單抗、信迪利單抗均屬于PD-1抑制劑。ICI通過持續(xù)活化T淋巴細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞，但亦可造成宿主的器官損傷，此現(xiàn)象被稱為ICI的免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAE)，臨床表現(xiàn)與自身免疫性疾病相似，可累及皮膚、肌肉、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等[11-12]，其發(fā)生機(jī)制未完全明確。根據(jù)現(xiàn)有的病例報(bào)道推測其發(fā)病機(jī)制可能包括T淋巴細(xì)胞活性增加、機(jī)體自身抗體水平增高、IL-17水平升高、補(bǔ)體系統(tǒng)激活介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[13]。尚未發(fā)現(xiàn)irAE有明顯的器官特異性[14]。內(nèi)分泌相關(guān)irAE發(fā)病率約10%，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、Ⅰ型糖尿病、垂體炎[15]。研究[16-17]結(jié)果顯示，在使用CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑的患者中，垂體炎的發(fā)生率分別為5.6%～6.4%和0.5%～1.1%，而兩藥聯(lián)用時(shí)，該疾病的發(fā)生率為8.8%～10.5%，且多發(fā)生于用藥的第5～36周；一般以垂體前葉受累較為常見，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、視野缺損、垂體激素水平異常，MRI檢查可見垂體增大，約23%患者垂體MRI檢查結(jié)果無異常；垂體后葉受累較少見，表現(xiàn)為低容量高鈉血癥性的中樞性尿崩癥，通過禁水加壓試驗(yàn)可鑒別。本例患者在使用PD-1抑制劑11周后出現(xiàn)多飲、煩渴、多尿，血鈉水平處于正常值上限，糖代謝檢查示餐后血糖水平升高，糖尿病相關(guān)自身抗體均為陰性，禁水加壓試驗(yàn)符合中樞性部分性尿崩癥的診斷。使用醋酸去氨加壓素治療后，患者癥狀得到明顯改善，故考慮患者尿崩癥為ICI相關(guān)垂體炎所致，而且為少見的垂體后葉受累。

腎損傷并不是ICI常見的irAE，ICI相關(guān)急性腎損傷發(fā)生率為3%[18]。PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑，合并使用質(zhì)子泵抑制劑是急性腎損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素[19]。腎損傷機(jī)制包括被激活的針對(duì)腫瘤抗原的T淋巴細(xì)胞與腎組織抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，宿主對(duì)ICI誘導(dǎo)的特異性T淋巴細(xì)胞免疫耐受丟失，腎組織內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子或趨化因子增多，針對(duì)腎組織的自身抗體產(chǎn)生增加[20]。此外，結(jié)腸炎、心肌炎等可能通過容量、血流動(dòng)力學(xué)等因素間接導(dǎo)致腎損傷發(fā)生。ICI的irAE的腎臟病理學(xué)改變以急性間質(zhì)性腎炎最為常見，其次為急性腎小管壞死。腎小球病變僅限于個(gè)案報(bào)道，包括血栓性微血管病、膜性腎病、微小病變、IgA腎病、腎小球局灶節(jié)段性硬化、寡免疫復(fù)合性腎炎、AA型淀粉樣變等[11,21-22]，病理學(xué)改變與藥物和原發(fā)性疾病相關(guān)性仍未完全明確。本例患者排除其他因素導(dǎo)致的小管間質(zhì)損傷，考慮小管間質(zhì)炎癥與ICI關(guān)聯(lián)的可能性較大。

美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)[23]建議：當(dāng)使用ICI出現(xiàn)腎功能受損后，應(yīng)首先積極排除其他引起急性腎損傷的原因，當(dāng)sCr升高至基線的2倍以上時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療[潑尼松口服0.5～1.0 mg/(kg·d)]，如無效或惡化可以加量至1.0～2.0 mg/(kg·d)，密切隨訪腎功能變化，必要時(shí)加用霉酚酸酯類藥物治療，且暫時(shí)保留ICI治療，若腎功能進(jìn)行性惡化或需要行腎臟替代治療時(shí)，建議永久停用相關(guān)抗腫瘤藥物?；诖蟛糠帜I損傷為免疫介導(dǎo)的急性間質(zhì)性腎炎，且對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，指南不建議在使用糖皮質(zhì)激素前進(jìn)行腎活檢。但當(dāng)患者出現(xiàn)大量蛋白尿伴尿沉渣變化(特別是無菌性膿尿)時(shí)，需高度考慮非急性間質(zhì)性腎炎病變，尤其是停藥后腎功能無好轉(zhuǎn)，或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療無反應(yīng)時(shí)，應(yīng)盡早行腎活檢。本例患者尿檢僅有少量至中等量蛋白尿且無明顯腎功能減退，但患者合并慢性乙型肝炎，服用藥物類型較為復(fù)雜，所以診療組決定早期行腎活檢以明確診斷。

本例患者為使用了多種抗腫瘤藥物后，相繼出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、高血壓、蛋白尿、中樞性尿崩癥等多種表現(xiàn)形式的腎損傷，經(jīng)腎活檢后，考慮其腎臟病變與藥物類型相關(guān)。通過針對(duì)性的藥物調(diào)整與積極治療，患者腎臟預(yù)后良好。雖然，目前缺乏對(duì)腫瘤患者腎活檢與否或時(shí)機(jī)的統(tǒng)一意見和標(biāo)準(zhǔn)，但腎活檢結(jié)果在腎損傷的早期診斷和鑒別診斷中具有重要價(jià)值，對(duì)治療方案的調(diào)整具有指導(dǎo)作用。隨著腫瘤患病率的增高和多種新型抗腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，MDT在腫瘤患者的治療和隨訪過程中的作用日益突顯，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)有助于提高患者的生存質(zhì)量。