劉明，葛龍，高亞，孫鳳，武珊珊，楊智榮，董圣杰，張?zhí)灬?，田金?/p>

網(wǎng)絡(luò)Meta分析（Network Meta-Analysis，NMA）是一種綜合評估兩種以上干預(yù)措施的統(tǒng)計分析方法。與傳統(tǒng)雙臂Meta分析不同，NMA能夠?qū)⒅苯幼C據(jù)與間接證據(jù)合并以提高最終結(jié)果的精確度，并通過對所有干預(yù)措施進行排序篩選出最佳干預(yù)措施，以期為臨床決策提供可靠證據(jù)[1-3]。NMA有頻率法和貝葉斯法兩種統(tǒng)計方法，能使用的擬合模型多種多樣[4,5]，NMA結(jié)果中包括相對效應(yīng)量、干預(yù)措施排序和證據(jù)可信度等多重信息，適當、全面、簡明、清晰和直觀的可視化呈現(xiàn)NMA結(jié)果將會有利于促進NMA結(jié)果的轉(zhuǎn)化和利用。如2016年Veroniki等[6]開發(fā)了一種利用可視化呈現(xiàn)多個NMA結(jié)果的熱圖，便于快速識別出最佳干預(yù)措施。2019年Law等[7]開發(fā)出兩種新的NMA結(jié)果可視化方法，可使NMA結(jié)果更易解釋。本研究對目前NMA結(jié)果的可視化呈現(xiàn)方法進行了結(jié)構(gòu)化的概述，以期幫助我國NMA制定者和使用者更好地可視化呈現(xiàn)NMA結(jié)果。

1 NMA結(jié)果展示的可視化

1.1 網(wǎng)絡(luò)圖在NMA發(fā)展之初，網(wǎng)絡(luò)圖被用來可視化呈現(xiàn)干預(yù)措施間的直接比較與間接比較關(guān)系，據(jù)此可以快速評估NMA的可行性以及證據(jù)的強度和多樣性[8]。圖1a為Pan等在2018年發(fā)表NMA中的干預(yù)措施網(wǎng)絡(luò)圖[9]，是最經(jīng)典的NMA網(wǎng)絡(luò)圖，圖中由代表干預(yù)措施的藍色節(jié)點（如no exercise，flexibility training）與代表直接比較關(guān)系的黑線組成，節(jié)點大小代表干預(yù)措施的樣本數(shù)量，線的粗細代表直接比較兩種干預(yù)措施的試驗數(shù)量。Konig等在發(fā)表研究中闡述了干預(yù)措施證據(jù)流向圖（Flow-of-evidence graph）的制作方式與呈現(xiàn)信息（圖1b）[10]。圖中字母A、B、C、D和E分別代表五種不同的干預(yù)措施，帶箭頭的邊表示干預(yù)措施的比較情況（箭頭指向代表方向），數(shù)字表示比較路徑的貢獻度，該圖呈現(xiàn)出了干預(yù)措施A與干預(yù)措施B直接比較和間接比較的一個證據(jù)來源（A與B直接比較的證據(jù)貢獻度為40%，通過C、D和E間接比較的證據(jù)貢獻度均為20%）。Batson等提出了一種包括協(xié)變量信息在內(nèi)的3D網(wǎng)絡(luò)圖（3D network graph）（圖1c），該立體圖具有3個緯度，藍色節(jié)點代表不同的干預(yù)措施（如Tocilizumab+MTX，Rituximab+MTX），節(jié)點間的連線代表干預(yù)措施間的直接比較，z軸上的圓柱代表每個試驗直接比較中相對于參照組的連續(xù)性協(xié)變量水平的差值，正（綠色）負（紅色）可以用不同的顏色表示，全圖可利用由Batson等提供的Web軟件在線完成[11]。Kossmeier等的研究描述了干預(yù)措施呈現(xiàn)方式-干預(yù)措施矩陣圖，該圖由Palmer等在2015年出版的書籍中首先提出，圖中橫軸是納入研究編號，縱軸是各種不同的干預(yù)措施，灰色方塊代表干預(yù)措施在不同的研究中存在直接比較證據(jù)[12,13]。

圖1 四種常見網(wǎng)絡(luò)圖呈現(xiàn)方式

1.2 結(jié)果的可視化

1.2.1 森林圖森林圖是以統(tǒng)計分析方法為基礎(chǔ)，利用數(shù)值運算結(jié)果繪制出的圖形，最早可追溯至1982年[14]。傳統(tǒng)Meta分析森林圖建立在一個平面直角坐標系中，中心是一條垂直的無效線/等效線，平行于橫軸的線段代表納入研究的效應(yīng)量和可信區(qū)間，最下面棱形用來描述多個研究合并的效應(yīng)量和可信區(qū)間。在NMA中，森林圖同樣是最具代表性的圖形之一。為了呈現(xiàn)更多的信息，NMA森林圖需在傳統(tǒng)Meta分析森林圖的基礎(chǔ)上進行升級。Chaimani等介紹了一種可以用Stata軟件制作的森林圖-Contrast forest plot（圖2a）[15]，圖中黑色實線代表每對直接比較的效應(yīng)量和可信區(qū)間，紅色虛線代表各自的預(yù)測區(qū)間（用于評價異質(zhì)性），中間藍色垂直線為無效線/等效線，但該類森林圖并不能直觀呈現(xiàn)出干預(yù)措施間的排序情況。

Tan等2014年介紹了兩種新的NMA森林圖呈現(xiàn)方式，第一種森林圖呈現(xiàn)方式為Summary forest plot matrix（圖2b）[16]，從左上角至右下角的對角線上為所有干預(yù)措施降序排列的秩序圖，而直接比較分析結(jié)果分別以森林圖和數(shù)值的方式呈現(xiàn)在矩陣中秩序圖的上下方。第二種森林圖呈現(xiàn)方式為Summary forest plot table（圖2c），此圖呈現(xiàn)的信息與圖2b基本一致，差別在于該圖中第三列信息能呈現(xiàn)兩直接比較措施的臨床試驗數(shù)量，但未能像圖2b一樣提供排序情況。2014年Krahn等提出了一種能夠同時呈現(xiàn)直接比較和間接比較的森林圖-Network indirect path decomposition forest plot（圖2d）[17]。圖中第一行呈現(xiàn)了兩種干預(yù)措施的直接比較結(jié)果（direct），接下來依次呈現(xiàn)出網(wǎng)絡(luò)圖中通過其它閉合環(huán)形成的間接比較結(jié)果（如indirect via bupr，indirect via cita），最下方的棱形為匯總后的最終結(jié)果。圖中還包括了一些其它信息，如使用的分析模型、統(tǒng)計異質(zhì)性等。Phillippo等還開發(fā)出單個研究水平的森林圖（study level forest plot）[18]，如圖2e所示，左側(cè)數(shù)據(jù)表格中從左往右依次是單個研究中相比較干預(yù)措施（括號外為研究編號，括號里為干預(yù)措施編號）、點估計值（logOR）、95%CI及 “invariant interval”（一種評估偏倚風險的方式，具體見原文[18]），右側(cè)森林圖中空心小圓點表示logOR，黑色水平線表示95%CI，灰色條帶表示“invariant interval”；當95%CI超出“invariant interval”范圍時，圖中單個研究及相應(yīng)的比較干預(yù)措施將被加粗顯示，表明這些研究及相應(yīng)的干預(yù)比較是偏倚風險的主要來源。

圖2 五種常見森林圖呈現(xiàn)方式

1.2.2 階梯圖階梯圖是最基本、最常用和最重要的NMA結(jié)果呈現(xiàn)方式。圖3a為Cipriani等在研究中所呈現(xiàn)的階梯圖，圖中所有干預(yù)措施按照首字母順序呈階梯樣由上往下依次排列，階梯下方為有效性的比較結(jié)果，階梯上方為可接受性的比較結(jié)果，每級階梯中提供了干預(yù)措施比較結(jié)果的OR值與可信區(qū)間，加粗字體代表有意義的比較結(jié)果[19]。圖3b為Ge等在2020發(fā)表研究中使用的階梯圖，與圖3a相比，圖3b用不同的顏色來代表比較結(jié)果的GRADE分級[20]。與傳統(tǒng)階梯圖比較，此兩種階梯圖能呈現(xiàn)出更多的信息。

圖3 兩種常見的階梯圖

1.2.3 排序圖圖4呈現(xiàn)了10種不同的NMA結(jié)果排序方式，2009年Hawkins等在一項有關(guān)非小細胞肺癌的研究中首先使用了排序概率表圖（圖4a），英文全稱為 Ranking table plot，圖中行代表干預(yù)措施，并根據(jù)干預(yù)措施的效果從上到下進行降序排列，橫軸往左表示有效（Most effective），往右表示無效（Least effective），每格中的數(shù)字表示有效/無效的概率，并用氣泡大小表示概率的高低[21]。由圖可知，厄洛替尼總生存率估計有85%的概率是有效的干預(yù)措施，而培美曲塞、多西他賽和吉非替尼的療效存在相當大的不確定性。Salanti等提出了一種名為Barplot of ranking probabilities的排序方式（圖4b）[22]，該圖類似于常見的柱狀圖，橫軸為干預(yù)效果從最佳至最差的一個降級排序，縱軸為某個干預(yù)措施處于特定級別的概率，最上方為圖例（用不同的顏色區(qū)分干預(yù)措施）。由圖4b可知，阿司匹林+雙嘧達莫的抗血小板治療預(yù)防嚴重心血管事件最為有效，其次分別是噻吩并吡啶+阿司匹林和單用阿司匹林。圖4c是一種極簡的根據(jù)干預(yù)措施中位數(shù)進行排序的方式，由Tan等提出[16]，圖中從上到下依次是排名最佳干預(yù)措施至最差的干預(yù)措施，并用顏色進行區(qū)分以便一目了然。2016年Naci提出了一種嶄新的NMA結(jié)果排序可視化方式（圖4d），可以在線制作（http://lse.live.kiln.digital/statins/）[23]。圖4d先對5種藥物（阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他?。┻M行排序，不同顏色代表不同的結(jié)果，條形圖用來表示每個結(jié)果的相對權(quán)重。排序結(jié)果可因關(guān)注結(jié)果的不同而實時改變，如當使用者認為全因死亡率是最重要的結(jié)果，其次是冠狀動脈事件和腦血管事件時辛伐他汀排名最好。在流量時代，這是一種極佳的創(chuàng)新性可視化呈現(xiàn)方式，可基于此開發(fā)用于其它領(lǐng)域的NMA中，并可動態(tài)更新NMA實時調(diào)整結(jié)果。Chaimani等提出了針對單個結(jié)局指標的單一散點圖（Ranking scatterplot for single outcome）[15]，由圖4e可知橫軸為優(yōu)選概率排名曲線（SUCRA）值，縱軸為排序情況（倒序），圖中方塊表示干預(yù)措施，與其他干預(yù)措施相比較，越往右上角的干預(yù)措施其效果越佳。Cipriani等在一項關(guān)于評價12種新一代抗抑郁藥的療效和可接受性的NMA中，使用了Rankogram（圖4f）來呈現(xiàn)12種干預(yù)措施排序的概率分布，與Hawkins等使用的排序概率表圖類似[19,21]。圖中橫軸表示排序，縱軸表示概率，紅色實線和藍色虛線分別代表干預(yù)措施的有效性和可接受性，由圖中可知，艾司西酞普蘭（Escitalopram）的有效性和可接受性均位于前列，其次是舍曲林（Sertraline）。Salanti等除提出Barplot of ranking probabilities的排序方式外，還提出了另一種排序方式-Probability to be within a range of the best treatment plot（圖4g）[22]。從圖4g中很容易發(fā)現(xiàn)，每種治療在任何閾值都有比安慰劑更佳，且依次排序為阿司匹林+雙嘧達莫優(yōu)于單純雙嘧達莫優(yōu)于單純阿司匹林，此種可視化呈現(xiàn)方式可評價排名的敏感性，且可用于各種干預(yù)措施間可能存在的任何比較。圖4h為Veroniki等在2016年提出一種新的NMA結(jié)果排序方式，圖中由內(nèi)而外疊套在一起的圓環(huán)分別代表3個不同的比較結(jié)果（Severe hypoglycemia，Weight gain和A1c），圓環(huán)由代表不同干預(yù)措施的小段組成，顏色用來不表示干預(yù)措施的排序統(tǒng)計值（Ranking statistic），其中白色表示無數(shù)據(jù)[6]。為了更好的呈現(xiàn)結(jié)果，Wu等在一項研究中以正方體圖形呈現(xiàn)了分析結(jié)果，圖4i為該項研究中的SUCRA曲線，根據(jù)此結(jié)果制作了更易理解的正方體圖形（圖4j）[24]。圖中x、y和z軸分別代表3種不同的結(jié)果，不同顏色的圓點代表不同的干預(yù)措施，根據(jù)圓點位置可以確定干預(yù)措施在不同結(jié)果綜合下的排序情況。

圖4 十種常見的排序圖

1.3 不一致性檢驗的可視化呈現(xiàn)目前NMA檢測不一致性方法主要有反向計算法、節(jié)點拆分法和不一致性因子檢測法等[9]，導致呈現(xiàn)方式多樣。Salanti等[25]和Krahn等[17]在研究中使用的兩種常見的不一致性檢測呈現(xiàn)方式如圖5所示。圖5a分別呈現(xiàn)出4個不同的閉合環(huán)估算出的不一致參數(shù)（即直接估計的處理效果與間接估計的處理效果之間的差異）及其95%CI。圖5b能夠呈現(xiàn)出更多有用的信息，該圖中灰色正方形的區(qū)域顯示了直接比較的貢獻度，灰色正方形上有其他顏色覆蓋表示兩個干預(yù)措施的比較同時存在直接與間接比較；且用顏色的深淺代表直接與間接比較間不一致性的大小，越往冷色（藍色）代表不一致性越小，越往暖色（紅色）代表不一致性越大。

圖5 不一致性檢測的可視化呈現(xiàn)

1.4 相似性檢測的可視化呈現(xiàn)在NMA中，相似性是指所有研究間以及不同對照組間影響效應(yīng)量因素的相似度[26]，常需要采用Meta回歸的分析方法評估影響效應(yīng)量因素的相似性，并最終對NMA結(jié)果進行合理解讀[27]。圖6為最常使用7種NMA中相似性檢測的可視化呈現(xiàn)方式，其中圖6a、6b、6c、6d和6e為Donegan等在Graphs of study contributions and covariate distributions for network meta-regression一文中提出的5種不同的相似性檢測結(jié)果呈現(xiàn)方式[28]。圖6a為干預(yù)措施T1和T2的直接比較與間接比較，橫軸為協(xié)變量，縱軸為LogOR值的一個可信區(qū)間，底部為對直接比較的檢測情況，上部為對間接比較的檢測情況，證據(jù)來源研究的效果估計值和協(xié)變量值用單獨的氣泡描述，其大小與其對估計斜率（藍色）和截距（紅色）的貢獻成正比。圖6b與圖6a呈現(xiàn)方式與內(nèi)容基本相似，不同之處在于沒有區(qū)分直接比較與間接比較，其橫軸表示協(xié)變量的值，縱坐標為效應(yīng)量：回歸線上方的顏色表示對截距的貢獻，回歸線下方的顏色表示對估計斜率參數(shù)的貢獻。圖6c僅適用于比較干預(yù)措施較少的NMA，在每對直接比較干預(yù)措施間以柱狀圖的方式呈現(xiàn)所關(guān)注的協(xié)變量情況，可直觀的呈現(xiàn)出研究間的相似性。圖6d為協(xié)變量貢獻熱圖，其可視化了臨床試驗中某些協(xié)變量值對NMA的貢獻，而對于協(xié)變量值不存在或?qū)MA幾乎沒有貢獻的協(xié)變量，應(yīng)謹慎解釋。圖6e為協(xié)變量貢獻散點圖，圖中可視化呈現(xiàn)出NMA中每組干預(yù)比較截距和斜率，對NMA的貢獻和所有臨床試驗的貢獻相關(guān)協(xié)變量值（如平均年齡）顯示在每組比較的單獨散點圖中，該圖允許評估協(xié)變量值的分布，并檢測臨床試驗中哪些協(xié)變量值對回歸分析有高貢獻。圖6f是一種較為常見的網(wǎng)絡(luò)回歸分析圖，該圖可用于網(wǎng)絡(luò)中的任何兩兩干預(yù)措施之間比較，可直觀呈現(xiàn)關(guān)注的協(xié)變量對觀察的干預(yù)措施的影響[29]。Schwarzer等提出了Bland-Altman heterogeneity plot是一種較為特殊的圖形，見圖6g[30]，目前尚未在已發(fā)表的研究中發(fā)現(xiàn)該圖，圖中呈現(xiàn)出納入研究中干預(yù)措施的比較情況（如共有5個原始研究中有干預(yù)措施C與E的比較，2個原始研究中有干預(yù)措施G和C的比較，僅1個原始研究比較了干預(yù)措施C和M），橫坐標為分別用固定模型和隨機效應(yīng)模型計算兩個干預(yù)措施比較效應(yīng)量的平均值，縱坐標為分別用固定模型和隨機效應(yīng)模型計算兩個干預(yù)措施比較效應(yīng)量的差值，根據(jù)所計算的平均值與差值來確定兩個比較干預(yù)措施在圖中的位置，根據(jù)具體位置偏離水平虛線（0.0）的遠近來判斷相似性，離水平虛線越遠表示相似度越小。

圖6 七種相似性檢測的可視化呈現(xiàn)

1.5 發(fā)表偏倚的可視化呈現(xiàn)同質(zhì)性、相似性和一致性假設(shè)是NMA進行數(shù)據(jù)合并的前提，然而發(fā)表偏倚的存在會破壞上述假設(shè)而影響結(jié)果的真實性。因此，在NMA中需要評估納入研究發(fā)表偏倚的大小，目前最常用的是校正比較漏斗圖（圖7a）[15]。該圖中紅色垂直線為無效線，綠線為回歸線，不同顏色圓點代表不同干預(yù)措施的比較，橫軸為ln（OR）值，縱軸為標準誤。另外，Peters等開發(fā)出了一種新的漏斗圖，即輪廓增強漏斗圖[31]。圖7b為Luangasanatip等在2015年發(fā)表的一項研究中使用的輪廓增強漏斗圖，橫坐標為LogOR值，縱坐標為逆標準誤，不同的顏色區(qū)域代表不同的P值范圍，不同的形狀代表不同干預(yù)措施的比較（白色區(qū)域形狀代表的干預(yù)措施的比較可能存在發(fā)表偏倚）[32]。

圖7 兩種常見的漏斗圖

2 討論與展望

從傳統(tǒng)Meta分析擴展至NMA，不僅需從理論上和方法學上不斷進行升級，而且鑒于NMA結(jié)果的復(fù)雜性，研究者們不斷創(chuàng)造出更多、更直觀的結(jié)果呈現(xiàn)方式，為NMA結(jié)果解讀插上了可視化的“翅膀”，將更加有利于NMA證據(jù)的傳播。本研究通過對研究中NMA結(jié)果呈現(xiàn)方式的匯總后發(fā)現(xiàn)圖表多種多樣，根據(jù)圖表的特征可大致分為四類：第一類是干預(yù)措施網(wǎng)絡(luò)圖，第二類是主要結(jié)果的森林圖和梯形圖的可視化呈現(xiàn)，第三類是同質(zhì)性、相似性、發(fā)表偏倚和不一致性相關(guān)結(jié)果的可視化呈現(xiàn)，第四類是結(jié)果排序圖表的可視化呈現(xiàn)。

目前，NMA中圖形的使用仍非常受限，許多研究中僅有森林圖、梯形圖等，而無其它任何圖形，使結(jié)果的解讀與傳播受限。已發(fā)布的一些系統(tǒng)評價與Meta分析報告標準中，僅建議使用森林圖來呈現(xiàn)分析結(jié)果[33-35]?？梢暬姆椒ú]有在NMA結(jié)果的呈現(xiàn)上發(fā)揮出應(yīng)有的作用，其原因可能是：①大量可視化呈現(xiàn)NMA結(jié)果的圖形的真正用途尚未被大眾所熟知，尤其是研究制定者與使用者；②研究者、審稿專家及期刊編輯還沒有認識到可視化呈現(xiàn)對NMA結(jié)果解讀與傳播帶來的潛在價值；③許多用來創(chuàng)建NMA可視化圖形的軟件不易操作或者制圖代碼不易獲取。本研究通過對NMA結(jié)果的可視化的概述，希望能增加讀者對NMA可視化的認識和使用信心，尤其能改善因前兩個原因帶來的應(yīng)用困擾。

綜上，NMA結(jié)果的可視化已有大量圖形可用，而多數(shù)圖形并沒有得到充分應(yīng)用，但新的呈現(xiàn)方式仍然在不斷涌現(xiàn)。本研究僅對目前NMA結(jié)果的可視化呈現(xiàn)方式進行了概述，并未深入陳述每一種圖形的應(yīng)用場景以及實際操作方法和過程，對于涉及到的模型分析等更深入的知識，讀者有興趣可參考既往發(fā)表文獻[7,12,36-39]。為了更好的發(fā)揮NMA結(jié)果可視化的魅力，希望能有更多的研究者參與其中，開發(fā)出更多的操作性強的可視化呈現(xiàn)形式，并示范推廣，以增加NMA結(jié)果的直觀性、可讀性和可解釋性。