武玉多，薛原，貢鳴，孫立忠，黃連軍，劉永民，朱俊明，何怡華，張宏家

主動脈夾層是由于各種因素造成主動脈內(nèi)膜損傷，主動脈真假腔分離的一種病理變化。該病起病快，危害大，臨床表現(xiàn)多樣，易漏診和誤診[1]。如不及時診斷和處理，每小時死亡率可高達(dá)1%～2%[1,2]，及時準(zhǔn)確的診斷和治療可以有效降低患者的早期死亡率。手術(shù)技術(shù)的不斷發(fā)展和術(shù)后護(hù)理質(zhì)量的提高，顯著改善了這些患者的臨床狀況。盡管相關(guān)研究已經(jīng)確定了一些影響主動脈夾層患者預(yù)后的危險因素，包括主動脈瓣疾病和反流，心包積液的存在與否，及心腔的大小[3,4]。然而，術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）對主動脈夾層手術(shù)患者預(yù)后的影響還沒有具體的研究。了解特定風(fēng)險因素對特定程序結(jié)果的影響很重要，因此我們回顧了本院Stanford A型急慢性主動脈夾層（STAAD）患者相關(guān)資料，并對術(shù)前不同LVEF分組患者的預(yù)后進(jìn)行了分析。

1 資料和方法

1.1 分組本實(shí)驗(yàn)經(jīng)北京安貞醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，在北京安貞醫(yī)院接受手術(shù)并于2015年1月至2018年1月參加急性主動脈綜合征預(yù)測模型及干預(yù)研究（ChiCTR1900022637）的符合入組標(biāo)準(zhǔn)的STAAD患者（834例）均納入本研究。手術(shù)包括：664例Bentall手術(shù)患者，2例冠脈搭橋手術(shù)，2例二尖瓣置換+三尖瓣修復(fù)，2例二尖瓣置換，2例三尖瓣修復(fù)，445例孫氏手術(shù)（采用四分叉移植和支架象鼻移植行全弓置換術(shù)），32例孫氏手術(shù)+冠脈搭橋手術(shù)，孫氏手術(shù)+冠脈搭橋手術(shù)+二尖瓣置換2例，孫氏手術(shù)+三尖瓣修復(fù)3例，孫氏手術(shù)+三尖瓣修復(fù)1例，孫氏手術(shù)+二尖瓣置換+三尖瓣修復(fù)11例，升主動脈置換166例（冠脈搭橋手術(shù)1例，孫氏手術(shù)69例，孫氏手術(shù)+冠脈搭橋手術(shù)8例），3例行麥?zhǔn)鲜中g(shù)（2例行孫氏手術(shù)），1例行David手術(shù)（1例行孫氏手術(shù)+冠脈搭橋手術(shù)），深低溫停循環(huán)下行孫氏手術(shù)時，右腋動脈作順行選擇性腦灌注。

1.2 數(shù)據(jù)收集數(shù)據(jù)采用“急性主動脈綜合征預(yù)測模型和干預(yù)研究（ChiCTR1900022637）”數(shù)據(jù)庫中關(guān)于患者的人口統(tǒng)計學(xué)、病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、影像學(xué)檢查和生化指標(biāo)。入院時采集血液樣本，并在采集后幾分鐘內(nèi)送至臨床實(shí)驗(yàn)室。經(jīng)胸超聲心動圖采用GE（USA）Viliv7和E9超聲系統(tǒng)（M3S）進(jìn)行二維和彩色多普勒超聲心動圖檢查，經(jīng)患者胸骨旁、心尖、劍突下及胸骨上窩平面并結(jié)合胸腹平面多部位觀察主動脈夾層。獲得的參數(shù)包括主動脈竇直徑、升主動脈直徑、左房直徑、左室收縮末期直徑、左室舒張末期直徑、射血分?jǐn)?shù)、主動脈瓣返流和二尖瓣返流情況。術(shù)中資料：體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、手術(shù)時間、鼻咽溫度。術(shù)后資料：重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）停留時間、呼吸機(jī)使用時間、心血管并發(fā)癥情況、心律失常、低心排血量綜合征和 30 d死亡率。

1.3 定義和終點(diǎn)事件本研究中患者均接受CT血管造影掃描診斷，并證實(shí)為STAAD。根據(jù)2010年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）關(guān)于主動脈疾病患者的診斷和管理指南定義：急性A型主動脈夾層（ATAAD）被認(rèn)為是累及升主動脈的夾層，癥狀出現(xiàn)時間＜14 d；慢性A型主動脈夾層（CTAAD）被認(rèn)為是累及升主動脈的夾層，癥狀出現(xiàn)時間＞14 d[5]。體外膜肺氧合術(shù)、術(shù)后二次開胸、延遲胸腔關(guān)閉、低心排綜合征患者共30例。

1.4 統(tǒng)計分析所有分析均由統(tǒng)計軟件包R（http://www.R-project.org，R基金會）和EmpowerStats（http://www.EmpowerStats.com，version 3.4.3，X&Y Solutions，Inc.，Boston，MA）完成。正態(tài)分布的連續(xù)性變量表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，非正態(tài)分布的連續(xù)性變量表示為中位數(shù)（四分位區(qū)間），分類變量表示為個數(shù)（百分比）。t檢驗(yàn)用于比較連續(xù)變量是否服從正態(tài)分布。當(dāng)變量非正態(tài)分布時，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。分類變量采用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用單因素Logistics回歸分析尋找影響患者術(shù)后心血管并發(fā)癥和30 d死亡率的影響因素。應(yīng)用多元Cox回歸分析確定ATAAD組和CTAAD組的LVEF對患者術(shù)后30 d死亡率的風(fēng)險因素，在加強(qiáng)流行病學(xué)觀察研究報告（STROBE）的建議基礎(chǔ)上，我們還展示了未經(jīng)調(diào)整的和完全調(diào)整后分析的結(jié)果，根據(jù)以下原則決定是否調(diào)整協(xié)方差：當(dāng)添加到模型中時，匹配優(yōu)勢比至少改變10%。此外我們還使用平滑擬合曲線分析識別LVEF與術(shù)后患者30 d死亡率的總體非線性關(guān)系。使用Bootstrap重采樣（次數(shù)=500）構(gòu)建的ROC曲線用于確定LVEF的最佳截斷值（最大化靈敏度和特異性），以預(yù)測30 d死亡率。Kaplan-Meier生存曲線用于說明LVEF對患者長期生存情況的影響。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 STAAD患者基線特征結(jié)果對2015年1月至2018年1月于北京安貞醫(yī)院因STAAD行手術(shù)治療的834例患者進(jìn)行統(tǒng)計分析。兩組患者在年齡和性別構(gòu)成上無明顯差異，但ATAAD患者的體質(zhì)指數(shù)更高。與ATAAD患者比較，CTAAD患者有較高比例的高血壓、吸煙史和心血管疾病史，但器官缺血概率較低。由于ATAAD在短時間內(nèi)突然發(fā)作，血常規(guī)提示病情較CTAAD嚴(yán)重；超聲心動圖顯示CTAAD患者主動脈內(nèi)徑較寬[（49.5±13.9）mm vs.（46.1±7.8）mm，（P＜0.001）]，但主動脈竇內(nèi)徑無明顯差異；CTAAD患者二尖瓣返流的比例較高（49.5% vs. 32.8%，P＜0.001），主動脈返流比例較低（64.9% vs. 76.9%，（P=0.003）；同時CTAAD組左室舒張末期內(nèi)徑較寬[（55.3±10.6）mm vs.（50.4±6.9）mm，（P＜0.001）]，左室收縮末期內(nèi)徑較寬[（38.3±9.8）mm vs.（33.2±5.7）mm，（P＜0.001）]，左房內(nèi)徑較寬[（36.9±7.1）mm vs.（35.7±6.6）mm，（P=0.05）]。與CTAAD組相比，ATAAD組患者手術(shù)時間[（7.9±1.9） hour vs.（7.0±1.9）h，（P＜0.001）]、體外循環(huán)主動脈[（211.4±86.2）min vs. （180.5±57.7）min，（P＜0.001）]和主動脈阻斷時間[（117.5±36.9）min vs.（99.6±34.2）min，（P＜0.001）]較長，見表1。如圖1所示，CTAAD組術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)呈顯著“左移”（P＜0.001）。

圖1 Stanford A型主動脈夾層患者術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）分布的核心密度圖

表1 患者的基線特征

2.2 影響CTAAD患者術(shù)后30 d死亡率與心血管病發(fā)癥的單因素分析結(jié)果CTAAD組中術(shù)前LVEF與患者術(shù)后出現(xiàn)心血管并發(fā)癥（HR=0.880，95%CI：0.794～0.967，P=0.015）和30 d死亡率有關(guān)（HR=0.873，95%CI：0.791～0.974，P=0.007）；而且左室收縮末內(nèi)徑與術(shù)后心血管并發(fā)癥及30 d死亡率顯著相關(guān)。未發(fā)現(xiàn)其他超聲檢查與術(shù)后心血管并發(fā)癥或30 d死亡率相關(guān)（表2）。

表2 CTAAD患者術(shù)后30 d死亡率和心血管并發(fā)癥的單因素分析

2.3 STAAD患者術(shù)前LVEF與術(shù)后30 d死亡率關(guān)系分析結(jié)果CTAAD組患者，在無調(diào)整模型中術(shù)前LVEF與CTAAD患者術(shù)后30 d死亡率呈正相關(guān)（HR=0.873，95%CI：0.791～0.964，P=0.007）。在最小校正模型（校正年齡、性別和BMI）中，結(jié)果無顯著變化（HR=0.894，95%CI：0.805～0.992，P=0.034）。當(dāng)我們調(diào)整所有可能影響預(yù)后的指標(biāo)時，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)果仍無明顯變化（HR=0.861，95%CI：0.757～0.979，P=0.022）。在所有ATAAD組模型中，術(shù)前LVEF與患者術(shù)后30 d死亡率間顯著相關(guān)性，表3。

表3 Cox回歸模型對ATAAD和CTAAD患者術(shù)前LVEF對術(shù)后30 d死亡率的獨(dú)立影響多變量分析

2.4 STAAD患者術(shù)前LVEF與術(shù)后30 d死亡率關(guān)系擬合曲線分析結(jié)果在本研究中（圖2），我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前LVFE與術(shù)后30 d死亡率呈非線性關(guān)系（年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、肌酐、D-二聚體、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、器官缺血、高血壓、體外循環(huán)時間）。且患者術(shù)后30 d的死亡率隨著術(shù)前LVEF在CTAAD中的增加而降低，而在ATAAD中我們沒有發(fā)現(xiàn)類似的關(guān)聯(lián)。

圖2 STAAD患者術(shù)前LVEF與術(shù)后30 d死亡率的關(guān)系。在平滑擬合曲線分析中發(fā)現(xiàn)CTAAD組患者術(shù)前LVEF與術(shù)后30 d死亡率間存在非線性關(guān)系。LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)；30-day mortality=30 d死亡率。Chronic=CTAAD組患者（紅色實(shí)線）；Acute=ATAAD組患者（藍(lán)色虛線）

2.5 STAAD患者生存分析結(jié)果如圖3所示，LVEF的最佳閾值為52.5%（AUC：0.723，95%CI：0.50～0.91；靈敏度：62.5%；特異性：85.2%）。Kaplan-Meier生存分析顯示（圖4）：CTAAD組患者的術(shù)后30 d生存率較ATAAD組高（P=0.0084）。根據(jù)LVEF的閾值對CTAAD組進(jìn)行分層，發(fā)現(xiàn)術(shù)前LVEF＞52%的患者術(shù)后30 d生存率較≤52%組患者要高（P=0.0034）。

圖3 CTAAD術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)的ROC曲線

圖4 Kaplan-Meier生存曲線分析

2.6 STAAD患者Landmark分析結(jié)果在最初1 d內(nèi)，纖維蛋白原≤4.0 g/L組的死亡率較高（HR=4.3，95%CI：1.03～18.1；P=0.04）；而1 d后，纖維蛋白原≤4.0 g/L組的死亡率較低（HR=0.8，95%CI：0.72～2.11；P=0.46）。

3 討論

本研究回顧了我中心2015～2018年STAAD患者的臨床資料，對比急慢性兩組患者術(shù)前基礎(chǔ)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)ATAAD患者的炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、纖維蛋白、D-二聚體）高于CTAAD患者，符合疾病急性期的表現(xiàn)。經(jīng)Landmark統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體濃度越高（＞4 mg/L），提示患者病情越重，與既往報道類似[6-8]。且ATAAD患者比CTAAD患者更易出現(xiàn)器官缺血癥狀，既往文獻(xiàn)報道組織器官缺血也是影響預(yù)后的重要指標(biāo)[9]，需對此部分患者更加關(guān)注。

通過對兩組患者超聲相關(guān)指標(biāo)的對比研究發(fā)現(xiàn)，CTAAD患者具有較大的左心內(nèi)徑、升主動脈內(nèi)徑及較多的二尖瓣反流患者，與CTAAD患者的自然疾病病程相關(guān)。研究顯示[10]患者年齡越大主動脈內(nèi)徑也越大，同時患者會表現(xiàn)出高血壓，且每年主動脈內(nèi)徑增加的距離可作為主動脈急性時間發(fā)生的危險預(yù)警信號，建議此部分患者應(yīng)在疾病早期就接受手術(shù)治療，這對于預(yù)后是有利的。

本組患者術(shù)中對比結(jié)果顯示ATAAD組的心肺旁路時間、主動脈阻斷時間及手術(shù)所用時長均明顯長于CTAAD組，綜合之前炎癥指標(biāo)及器官缺血情況認(rèn)為ATAAD組患者經(jīng)歷了急性期與手術(shù)的雙重打擊，使得術(shù)后早期病死率要高于CTAAD組患者，與本研究結(jié)果一致，且與ATAAD組患者發(fā)病急，臨床表現(xiàn)多樣有關(guān)。有報道稱急性夾層患者如未及時確診和正確處理，每小時病死率高達(dá)1%～2%[2,11]，因此對于該部分患者及時而準(zhǔn)確的診斷及治療能有效降低早期病死率。

本研究發(fā)現(xiàn)A型主動脈夾層患者術(shù)后的結(jié)果較好。隨著心臟手術(shù)患者年齡增長和病情的加重，越來越多的高風(fēng)險病例被轉(zhuǎn)移到外科治療，在患者咨詢時必須權(quán)衡未來主動脈手術(shù)的風(fēng)險及預(yù)后情況。雖然左心功能不全是外科手術(shù)中已知的風(fēng)險因素[12,13]，目前為止還沒有專門的研究分析CTAAD患者術(shù)前較低的LVEF對患者早期預(yù)后的影響。因此為了更好地了解LVEF對CTAAD患者術(shù)后早期預(yù)后的具體影響，我們進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前LVEF大小與ATAAD患者預(yù)后無相關(guān)性，但對CTAAD患者有影響，ROC曲線分析顯示術(shù)前LVEF最佳臨界值為52%，且LVEF＞52%的患者總體生存率高于LVEF＜52%的患者。還發(fā)現(xiàn)CTAAD患者術(shù)后30 d總體生存率較ATAAD組患者高，這與疾病本身的危險程度相關(guān)。ATAAD患者起病急驟，對患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，部分患者通常病情未獲得確診即因病情嚴(yán)重而死亡，同時該病臨床誤診率高，預(yù)后較差，與先前研究結(jié)果相一致[14-16]；但也有研究報道對進(jìn)行主動脈根部手術(shù)的患者，術(shù)前LVEF低于35%或低于50%都可以進(jìn)行手術(shù)，且對患者的預(yù)后沒有影響[17]；甚至有研究顯示手術(shù)本身可提高術(shù)前較低LVEF患者的預(yù)后[17,18]；然而另有部分報道稱術(shù)前較低的LVEF對存在嚴(yán)重主動脈瓣返流的患者進(jìn)行瓣膜置換手術(shù)，不利于患者生存[19]。通過以上分析可以發(fā)現(xiàn)LVEF高低對于患者的預(yù)后評估價值在不同疾病中具有不同影響，應(yīng)具體問題具體分析。對于不良結(jié)果，如嚴(yán)重的左心室功能不全不建議使用任何絕對的LVEF來作為確定外科手術(shù)風(fēng)險的評估候選指標(biāo)，特別是在選擇性的病例中，在某些特殊情況下預(yù)防性治療的風(fēng)險要與疾病自身風(fēng)險相權(quán)衡。

這項(xiàng)研究有幾個重要的局限性，首先，作為單一中心回顧性、單一機(jī)構(gòu)設(shè)計研究它反映了本機(jī)構(gòu)對STAAD患者治療的偏見。其次，LVEF降低患者的樣本量相對較小，使得本研究在檢測罕見臨床事件的差異方面顯得力不從心，因本實(shí)驗(yàn)設(shè)計研究的重點(diǎn)是患者術(shù)后30 d死亡率，而不是旨在分析有限患者人數(shù)的急慢性A型夾層兩組患者間的詳細(xì)差異。左室功能不全的不同原因可能在術(shù)后結(jié)局中起作用，其具體影響值得進(jìn)一步研究。由于高質(zhì)量的長期隨訪數(shù)據(jù)有限，本研究旨在比較完整的隨訪STAAD患者早期可用死亡率數(shù)據(jù)，因此無法對這些患者的長期結(jié)果發(fā)表評論，最后在進(jìn)行高?；颊叩氖中g(shù)時，術(shù)后生活質(zhì)量是一個重要的考慮因素，還沒有關(guān)于這些患者術(shù)后生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步研究。

主動脈夾層為病變嚴(yán)重、表現(xiàn)復(fù)雜的心血管疾病，通過本研究可得出結(jié)論：ATAAD患者總的早期生存率低于CTAAD患者；LVEF與CTAAD患者的早期預(yù)后相關(guān)，且EF＞52%的患者總體生存率要高于EF＜52%的患者，同時對于CTAAD患者術(shù)前LVEF與術(shù)后心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生也存在相關(guān)性。因此在為需行慢性A型主動脈夾層術(shù)前低LVEF患者提供咨詢時，應(yīng)考慮明顯較高的早期亡率和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率。