甄路路 劉璐 劉暢 閆美興

中圖分類號(hào) R969.3;R722.13 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）18-2260-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.18.14

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)美羅培南用于新生兒感染的安全性，旨在為該藥在新生兒人群中的安全使用提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、ISI Web of Science、國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集美羅培南或美羅培南聯(lián)合其他藥物（試驗(yàn)組）對(duì)比可替代美羅培南的同類藥物（對(duì)照組）用于新生兒感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限為建庫(kù)起至2021年5月1日。篩選文獻(xiàn)并提取資料后，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果：共納入25項(xiàng)RCT，共計(jì)2 090例患兒。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[RR=0.53，95%CI（0.44，0.65），P<0.000 01]。亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組使用頭孢他啶[RR=0.55，95%CI（0.41，0.74），P<0.000 1]、替加環(huán)素[RR=0.37，95%CI（0.23，0.59），P<0.000 1]、頭孢曲松[RR=0.53，95%CI（0.35，0.80），P=0.003]的患兒;試驗(yàn)組新生兒化膿性腦膜炎[RR=0.63，95%CI（0.44，0.92），P=0.02]、新生兒重癥多重耐藥菌感染[RR=0.37，95%CI（0.25，0.55），P<0.000 01]、新生兒重癥細(xì)菌感染[RR=0.67，95%CI（0.48，0.94），P=0.02]患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。試驗(yàn)組患兒的皮疹、胃腸道反應(yīng)、血紅蛋白下降等具體不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;而兩組患兒的轉(zhuǎn)氨酶升高、繼發(fā)真菌感染、腎損傷等具體不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，以整體不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)時(shí)，本研究存在一定程度的發(fā)表偏倚;以具體不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)時(shí)，本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)論：美羅培南用于新生兒感染的安全性較好，特別是用于新生兒化膿性腦膜炎、新生兒重癥多重耐藥菌感染、新生兒重癥細(xì)菌感染時(shí)的安全性優(yōu)于頭孢他啶、替加環(huán)素、頭孢曲松等抗菌藥物。

關(guān)鍵詞 美羅培南;新生兒;感染;安全性;Meta分析

Meta-analysis of the Safety of Meropenem for Neonatal Infection

ZHEN Lulu1，LIU Lu2，LIU Chang2，YAN Meixing2（1. School of Medicine and Pharmacy， Ocean University of China， Shandong Qingdao 266003， China; 2. Dept. of Pharmacy， Qingdao Womens and Childrens Hospital， Shandong Qingdao 266000， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the safety of meropenem for neonatal infection， and to provide evidence-based reference for safe use of it in the neonatal population. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， ISI Web of Science， International Health Technology Assessment Network Website， China Journal Full-text Database， Wanfang Database， CBM， Chinese Sci-tech Periodical Full-text Database， randomized controlled trials （RCTs） about meropenem or meropenem combined other drugs （trial group） versus the similar drugs that could replace meropenem （control group） for neonatal infection were collected during the inception to May 1st， 2021. After literature screening and data extraction， the quality of included literatures were evaluated with Cochrane systematically evaluator manual 5.1.0. Meta-analysis was conducted with RevMan 5.3 software. RESULTS： A total of 25 RCTs were included， involving 2 090 children. Results of Meta-analysis showed that the incidence of overall ADR in trial group was significantly lower than control group [RR=0.53，95%CI（0.44，0.65）， P<0.000 01]. Results of subgroup analysis showed that the incidence of overall ADR in trial group was significantly lower than control group receiving ceftazidime [RR=0.55， 95%CI（0.41，0.74）， P<0.000 1]， tigecycline [RR=0.37， 95%CI（0.23，0.59）， P<0.000 1]， ceftriaxone [RR=0.53， 95%CI（0.35，0.80）， P=0.003]. The incidence of overall ADR in trial group with neonatal purulent meningitis [RR=0.63，95%CI（0.44，0.92）， P=0.02]， severe neonatal multidrug-resistant bacterial infection [RR=0.37， 95%CI（0.25，0.55）， P<0.000 01]， neonatal severe bacterial infection [RR=0.67， 95%CI （0.48， 0.94）， P=0.02] were significantly lower than control group. The incidence of specific ADR such as rash， gastrointestinal reaction， hemoglobin reduction in trial group were significantly lower than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of specific ADR between 2 groups， such as elevated transaminase， secondary fungal infection and renal injury （P>0.05）. Results of bias analysis showed that when the incidence of overall ADR was used as index， there was a certain degree of publication bias in this study， when the incidence of specific ADR was used as index， there was less possibility of publication bias in this study. CONCLUSIONS： Meropenem is safe in the treatment of neonatal infection， especially in the treatment of neonatal purulent meningitis， severe neonatal multidrug-resistant bacterial infection and neonatal severe bacterial infection， it is superior to ceftazidime， tigecycline， ceftriaxone and other antibacterial drugs in safety.

KEYWORDS? ?Meropenem; Newborn; Infection; Safety; Meta-analysis

美羅培南為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，可通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用，且易穿透大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌的細(xì)胞壁，適用于成人和兒童由單一或多種對(duì)美羅培南敏感的細(xì)菌所引起的感染[1]。同時(shí)，該藥為院內(nèi)重癥感染以及以革蘭氏陰性菌為主的混合性感染、多重耐藥菌感染、產(chǎn)酶菌感染的首選藥物[2]，在新生兒重癥感染中應(yīng)用廣泛。美羅培南作為碳青霉烯類抗菌藥物的代表藥物，常見的不良反應(yīng)有皮疹、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）等。有研究指出，碳青霉烯類抗菌藥物可以引發(fā)免疫球蛋白介導(dǎo)的不良反應(yīng)，如過敏性休克等;也有由藥物本身代謝和排泄過程引發(fā)的不良反應(yīng)，即非免疫球蛋白介導(dǎo)的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、腎毒性等[3]。近幾年，有研究報(bào)道了多種因使用美羅培南而出現(xiàn)的新發(fā)及嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如低鉀血癥、藥物性肝損傷、急性腎損傷、血小板異常、藥物熱等[2]，應(yīng)根據(jù)患兒自身情況和不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及時(shí)減少劑量或停藥。另外，該藥超劑量使用時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的可能性也很大，且伴有頭痛、神經(jīng)錯(cuò)亂等癥狀，特別是腎功能不全伴癲癇者，在發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)時(shí)，必須立即減少劑量或者停藥[4]。

雖然，美羅培南在治療新生兒重癥感染方面具有顯著的效果[5]，但不良反應(yīng)同樣不容忽視[6]。由于新生兒生理結(jié)構(gòu)特殊，且正處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵階段，故更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)[7]。盡管已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了美羅培南用于新生兒感染的療效和安全性，但其樣本量較小，且研究結(jié)果存在差異[8-12]?；诖?，本研究通過檢索文獻(xiàn)，采用Meta 分析的方法對(duì)近年來美羅培南用于新生兒感染的安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為該藥在新生兒人群中的安全使用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻(xiàn)類型為國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究人群 本研究納入的患者為年齡≤28 d且患有細(xì)菌感染的新生兒。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患兒給予美羅培南或美羅培南聯(lián)合其他藥物;對(duì)照組患兒給予可替代美羅培南的同類藥物;兩組患兒劑量、劑型、療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：①整體不良反應(yīng)發(fā)生率;②具體不良反應(yīng)發(fā)生率，如皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)、繼發(fā)真菌感染、血紅蛋白下降、腎損傷等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②僅為相關(guān)研究方案的文獻(xiàn);③單純介紹分析理論的文獻(xiàn);④無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);⑤未描述安全性結(jié)局的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、ISI Web of Science、國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（INAHTA）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等;同時(shí)，檢索藥監(jiān)部門（包括美國(guó)FDA、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局等）官方網(wǎng)站的相關(guān)公示信息以及合理用藥國(guó)際網(wǎng)絡(luò)、臨床安全用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)，并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)等。中文檢索詞為“美羅培南”“美平”“卓捷”“新生兒”“不良反應(yīng)”“安全性”等;英文檢索詞為“meropenem”“infant”“adverse drug effect”“safety”等。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年5月1日。

采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。以中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)為例，其檢索策略如下：SU=（“小兒”+“嬰兒”+“新生兒”）AND SU=（“安全性”+“不良反應(yīng)”+“副作用”+“副反應(yīng)”+“毒性反應(yīng)”+“毒性作用”+“不良事件”+“藥物毒性”）AND SU=（“美羅培南”+“美平”+“卓捷”）。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，然后交叉核對(duì)，如有分歧則與第3位評(píng)價(jià)員共同討論解決。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患兒感染類型、例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)方法，分配隱藏，對(duì)受試者和研究者施盲、結(jié)局評(píng)估的盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，選擇性報(bào)告結(jié)果，其他偏倚來源等方面，每個(gè)方面均分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)[13]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用危險(xiǎn)比（RR）及95%置信區(qū)間（CI）表示。采用Q檢驗(yàn)判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，以I 2值判斷異質(zhì)性的大小。當(dāng)P<0.05、I 2>50%時(shí)，表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。根據(jù)對(duì)照組患兒使用藥物種類和感染類型進(jìn)行亞組分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入研究基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 213篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入文獻(xiàn)25篇[14-38]，共計(jì)2 090例患兒，其中試驗(yàn)組和對(duì)照組各1 045例。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有研究均為RCT[14-38];12項(xiàng)研究描述了隨機(jī)分配方法[15-18，20，23-24，28-29，34-36];11項(xiàng)研究描述了分配方案隱藏[15，17-18，20，23-24，28-29，34-36];6項(xiàng)研究描述了對(duì)受試者和研究者施盲[15，20，24，28-29，31];10項(xiàng)研究描述了對(duì)結(jié)局盲法評(píng)價(jià)[14-15，17，24，28，30，32-34，37];17項(xiàng)研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整[14-17，19-23，25-27，33-37];3項(xiàng)研究選擇性報(bào)告結(jié)果[14，36-37];所有研究均不清楚是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 整體不良反應(yīng)發(fā)生率 25項(xiàng)研究報(bào)道了整體不良反應(yīng)發(fā)生率[14-38]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.20，I 2=19%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[RR=0.53，95%CI（0.44，0.65），P<0.000 01]。

首先，本研究按對(duì)照組用藥的不同進(jìn)行亞組分析。①頭孢他啶：8項(xiàng)研究的對(duì)照組患兒使用了頭孢他啶[15，18-19，21-22，28，37-38]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I 2=42%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5A。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組使用頭孢他啶的患兒[RR=0.55，95%CI（0.41，0.74），P<0.000 1]。②替加環(huán)素：4項(xiàng)研究的對(duì)照組患兒使用了替加環(huán)素[14，20，25，29]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5B。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組使用替加環(huán)素的患兒[RR=0.37，95%CI（0.23，0.59），P<0.000 1]。③頭孢曲松：9項(xiàng)研究的對(duì)照組患兒使用了頭孢曲松[16-17，23，26-27，30，32，34，36]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.52，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5C。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組使用頭孢曲松的患兒[RR=0.53，95%CI（0.35，0.80），P=0.003]。

隨后，本研究按感染類型的不同進(jìn)行亞組分析。①新生兒化膿性腦膜炎：11項(xiàng)研究的患兒為新生兒化膿性腦膜炎[16-17，23-24，26-27，30-33，36]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.22，I 2=23%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6A。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組新生兒化膿性腦膜炎患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[RR=0.63，95%CI（0.44，0.92），P=0.02]。②新生兒重癥多重耐藥菌感染：6項(xiàng)研究的患兒為新生兒重癥多重耐藥菌感染[15，20-21，25，29，37]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6B。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組新生兒重癥多重耐藥菌感染患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[RR=0.37，95%CI（0.25，0.55），P<0.000 01]。③新生兒重癥細(xì)菌感染：7項(xiàng)研究的患兒為新生兒重癥細(xì)菌感染[14，18-19，22，28，35，38]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.37，I 2=8%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6C。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組新生兒重癥細(xì)菌感染患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[RR=0.67，95%CI（0.48，0.94），P=0.02]。

2.3.2 具體不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組患兒的轉(zhuǎn)氨酶升高、繼發(fā)真菌感染、腎損傷等具體不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;試驗(yàn)組患兒的皮疹、胃腸道反應(yīng)、血紅蛋白下降等具體不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），詳見表2。

2.4 發(fā)表偏倚分析

分別以整體不良反應(yīng)發(fā)生率及各具體不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，以整體不良反應(yīng)為指標(biāo)時(shí)，倒漏斗圖分布不對(duì)稱，各研究散點(diǎn)大部分集中在倒漏斗圖的中上位置，提示本研究存在一定程度的發(fā)表偏倚。以皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)、繼發(fā)真菌感染、血紅蛋白下降、腎損傷等具體不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)時(shí)，各指標(biāo)的倒漏斗圖基本對(duì)稱，各研究散點(diǎn)分布基本均勻?qū)ΨQ，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，詳見圖7。

3 討論

美羅培南是第二代碳青霉烯類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、活性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，其抗菌機(jī)制為在體內(nèi)與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，從而使細(xì)胞壁的合成受到干擾[39]。該藥的抗菌譜包括革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌以及需氧菌、厭氧菌等多種細(xì)菌，其能夠有效抑制厭氧菌與革蘭氏陰性菌，用于新生兒重癥細(xì)菌感染的治療效果較為理想[40]。在兒科領(lǐng)域，美羅培南可用于病原菌尚未查明的免疫缺陷患兒的中重度感染、重癥需氧菌與厭氧菌混合感染、多重耐藥革蘭氏陰性菌所致嚴(yán)重感染，其中嚴(yán)重感染包括重癥肺炎、嚴(yán)重?cái)⊙Y、化膿性腦膜炎、重度急性膽管炎等[3]。

新生兒感染時(shí)可選擇的抗菌藥物種類較少，重癥感染時(shí)主要使用包括美羅培南在內(nèi)的碳青霉烯類抗菌藥物，美羅培南在體內(nèi)與血漿蛋白的結(jié)合率較低，能夠分布于多個(gè)組織和體液中，甚至在腦脊液中也能達(dá)到有效濃度[41]。藥動(dòng)學(xué)研究證明，該藥在體內(nèi)的清除率與肌酐清除率成正相關(guān)，年齡和體質(zhì)量可影響肌酐清除率，由于新生兒的肌酐清除率較成人偏低，因此能間接影響美羅培南的體內(nèi)代謝[1]。新生兒作為一類特殊群體，其身體機(jī)能以及器官功能尚未完善，胃腸功能較弱，肝臟的藥物代謝能力不強(qiáng)，使得藥物的生物轉(zhuǎn)化率較低且無法在肝臟內(nèi)被有效代謝，從而導(dǎo)致藥物排泄速度較低、血藥濃度較高，極易引發(fā)藥物中毒[39]。由此可見，探討美羅培南用于新生兒感染時(shí)的安全性顯得尤為重要。

2018年9月21日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布的《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》明確提出，新生兒使用美羅培南治療感染的推薦劑量為年齡<7 d，20 mg/kg，q12 h;7～28 d，20 mg/kg，q8 h。治療新生兒腦膜炎時(shí)，年齡<7 d，40 mg/kg，q12 h;7～28 d，40 mg/kg，q8 h[42]。而美羅培南藥品說明書并未提及新生兒的用法用量。本研究納入的25篇RCT中均未出現(xiàn)超劑量使用的現(xiàn)象，因此排除了因超劑量用藥而導(dǎo)致不良反應(yīng)的混雜因素。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的整體不良反應(yīng)發(fā)生率和皮疹、胃腸道反應(yīng)、血紅蛋白下降等不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。亞組分析結(jié)果顯示，美羅培南的安全性總體上優(yōu)于頭孢他啶、替加環(huán)素、頭孢曲松等對(duì)照藥物，尤其是在用于治療新生兒化膿性腦膜炎、新生兒重癥多重耐藥菌感染、新生兒重癥細(xì)菌感染等疾病時(shí)，美羅培南均顯示出良好的安全性。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，以整體不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)時(shí)，各研究散點(diǎn)大部分集中在倒漏斗圖的中上位置，提示本研究存在一定程度的發(fā)表偏倚;以具體不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)時(shí)，各指標(biāo)的倒漏斗圖基本對(duì)稱，各研究散點(diǎn)分布基本均勻?qū)ΨQ，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。筆者認(rèn)為，部分結(jié)果存在發(fā)表偏倚可能與納入文獻(xiàn)的質(zhì)量偏低有關(guān)。

綜上所述，美羅培南用于新生兒感染的安全性較好，特別是用于新生兒化膿性腦膜炎、新生兒重癥多重耐藥菌感染、新生兒重癥細(xì)菌感染時(shí)的安全性優(yōu)于頭孢他啶、替加環(huán)素、頭孢曲松等抗菌藥物。本研究局限性包括：（1）多數(shù)文獻(xiàn)未提及分配方案的隱藏和盲法，難以根據(jù)提供的信息判斷是否存在其他重要偏倚，對(duì)結(jié)果的可信度造成一定的影響;（2）患兒的感染類型不一且嚴(yán)重程度不同，導(dǎo)致給藥劑量、給藥時(shí)間等給藥方案出現(xiàn)差異，存在一定的異質(zhì)性;（3）納入文獻(xiàn)多為中文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間較為集中，且文獻(xiàn)質(zhì)量不一，對(duì)研究結(jié)果有一定的影響;（4）受納入RCT數(shù)量的限制，無法對(duì)新生兒膿毒血癥合并化膿性腦膜炎等適應(yīng)證進(jìn)行進(jìn)一步的亞組分析，故本研究結(jié)論有待更多大樣本、多中心的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 連雯雯，陳文倩，閻雨，等.美羅培南的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究及治療藥物監(jiān)測(cè)研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2021，21（1）：121-124，128.

[ 2 ] 吳小燕，文曉柯，李慧，等.美羅培南新發(fā)及嚴(yán)重不良反應(yīng)綜述[J].中南藥學(xué)，2019，17（4）：576-579.

[ 3 ] 過曉雯，周佳.兒科美羅培南臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立與應(yīng)用分析[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2020，37（2）：242-247.

[ 4 ] 張石革，藏靖，梁建華，等.碳青霉烯類抗生素的研究進(jìn)展及其在抗感染中的應(yīng)用評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2004，4（2）：71-75.

[ 5 ] 王艷蕊.美羅培南對(duì)新生兒重癥細(xì)菌感染的療效及其對(duì)炎癥因子水平改善的影響[J].抗感染藥學(xué)，2020，17（4）：588-590.

[ 6 ] 閆孝永，江春容.醫(yī)院兒科用抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告206例分析 [J].中國(guó)藥業(yè)，2017，26（9）：82-84.

[ 7 ] 許峰，黨紅星.關(guān)注兒科重癥細(xì)菌感染的優(yōu)化抗菌治療策略[J].中華兒科雜志，2011，49（1）：1-3.

[ 8 ] 閆樺，王晶，齊賽卿，等.美羅培南在新生兒重癥感染治療中的應(yīng)用價(jià)值及安全性[J].兒科藥學(xué)雜志，2017，23（2）：16-18.

[ 9 ] 席加水，馬燕，聶翠.美羅培南治療新生兒重癥細(xì)菌感染的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].山東醫(yī)藥，2011，51（51）：35-36.

[10] 李秋實(shí).美羅培南治療新生兒重癥多重耐藥菌感染臨床研究[J].中國(guó)藥業(yè)，2017，26（2）：60-63.

[11] 吳朝波.美羅培南治療新生兒重癥細(xì)菌感染32例療效分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（15）：41-42.

[12] 劉宇，米弘英，楊芬.美羅培南治療新生兒及嬰幼兒重癥感染療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房，2011，22（26）：2466-2468.

[13] ZENG X T，ZHANG Y G，KWONG J S W，et al. The methodological quality assessment tools for preclinical and clinical studies，systematic review and meta-analysis，and clinical practice guideline：a systematic review[J]. J Evid Based Med，2015，8（1）：2-10.

[14] 丁玉玲，劉建軍.美羅培南治療新生兒重癥感染的效果研究[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2018，16（14）：130-132.

[15] 于新生.美羅培南治療新生兒重癥多重耐藥菌感染的臨床價(jià)值研究[J].中外醫(yī)療，2019，38（16）：39-42.

[16] 吳敏.美羅培南治療新生兒化膿性腦膜炎的臨床研究[J].中國(guó)農(nóng)村衛(wèi)生，2019，11（8）：37.

[17] 廖景文.美羅培南治療新生兒化膿性腦膜炎的臨床療效分析[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2020，12（34）：140-144.

[18] 張定芬.美羅培南對(duì)新生兒重癥細(xì)菌感染的療效及安全性觀察[J].中國(guó)婦幼保健，2013，28（34）：5642-5644.

[19] 張慧蕓，韓麗.美羅培南治療新生兒重癥細(xì)菌感染的療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)處方藥，2017，15（8）：90.

[20] 張藝森.美羅培南結(jié)合替加環(huán)素治療新生兒重癥多重耐藥菌感染的療效觀察[J].北方藥學(xué)，2017，14（12）：108- 109.

[21] 張鵬遠(yuǎn).美羅培南治療新生兒重癥多重耐藥菌感染臨床研究[J].藥品評(píng)價(jià)，2019，16（4）：38-40，47.

[22] 曾淑英，黃郁波.美羅培南與頭孢他啶對(duì)新生兒重癥細(xì)菌感染的臨床療效與安全性比較[J].抗感染藥學(xué)，2019，16（7）：1161-1163.

[23] 李麗.美羅培南治療新生兒化膿性腦膜炎臨床療效分析[J].北方藥學(xué)，2018，15（4）：96-97.

[24] 李新紅，蘇惠文，班奕，等.美羅培南治療新生兒化膿性腦膜炎的療效及安全性評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代診斷與治療，2020，31（13）：2046-2047.

[25] 林娟娟，牛迪.美羅培南治療新生兒重癥多重耐藥菌感染的臨床效果及安全性[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2018，16（33）：18-19.

[26] 柳俊伶.美羅培南在新生兒化膿性腦膜炎治療中的臨床分析[J].中國(guó)處方藥，2019，17（10）：100-101.

[27] 段煉.分析美羅培南對(duì)新生兒化膿性腦膜炎的臨床治療價(jià)值[J].世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2019，5（3）：64-67.

[28] 王衛(wèi)星，付淑芳.美羅培南與頭孢他啶治療新生兒重癥細(xì)菌感染的療效對(duì)比[J].中國(guó)婦幼保健，2018，33（9）：2029-2031.

[29] 簡(jiǎn)于群，單志紅.美羅培南聯(lián)合替加環(huán)素治療新生兒重癥多重耐藥菌感染的臨床效果[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（27）：12-13.

[30] 耿美麗.美羅培南聯(lián)合頭孢曲松鈉治療新生兒化膿性腦膜炎71例療效評(píng)價(jià)[J].藥品評(píng)價(jià)，2021，18（5）：304-307.

[31] 胡德飛.新生兒化膿性腦膜炎的早期診斷和治療方法探討[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2018，24（24）：142-143.

[32] 蔣曉莉.美羅培南聯(lián)合注射用頭孢曲松鈉治療57例新生兒化膿性腦膜炎的療效及安全性分析[J].黑龍江中醫(yī)藥，2020，49（4）：110-111.

[33] 陳衛(wèi)平，林莉，徐陽(yáng).美羅培南治療新生兒化膿性腦膜炎的臨床效果[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2020，26（12）：11-13.

[34] 韋紅艷，程琳，廖華玉，等.美羅培南治療新生兒膿毒血癥合并化膿性腦膜炎的療效觀察[J].中國(guó)處方藥，2019，17（5）：77-78.

[35] 馬榮偉，王莉.美羅培南治療新生兒重癥細(xì)菌感染的臨床療效及安全性分析[J].中國(guó)藥物與臨床，2016，16（10）：1481-1482.

[36] 魏小娣，樊婷.美羅培南治療新生兒化膿性腦膜炎臨床效果觀察[J/OL].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2016，8（9）：141-144[2020-08-30]. http：www.yixueqianyan.cn/CN/10.12037/YXQY.2016.09-25.

[37] 黃全發(fā).美羅培南治療新生兒重癥多重耐藥菌感染的有效性[J]世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2020，6（9）：168-170，183.

[38] 黃青，吳斌，朱然.美羅培南與頭孢他啶對(duì)新生兒重癥細(xì)菌感染患兒抗感染治療的臨床療效及安全性比較[J].抗感染藥學(xué)，2018，15（4）：594-596.

[39] 仲兆金.碳青霉烯類抗生素在兒科的臨床應(yīng)用[J].國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2009，30（2）：76-81.

[40] 莫海玲. 4種碳青霉烯類抗生素的藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2007，7（2）：96-98.

[41] 李金妞.美羅培南對(duì)新生兒重癥細(xì)菌感染的療效及安全性觀察[J].臨床研究，2020，28（6）：92-94.

[42] 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局.關(guān)于印發(fā)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)等3個(gè)技術(shù)文件的通知：國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕822號(hào)[EB/OL].（2018-09-21）[2020-08-

30]. http：//www.nhc.gov.cn/cms-search/xxgk/getManu-

scriptXxgk.htm？id=95f65ca473b44746b24590e94468b8ff.

（收稿日期：2021-05-20 修回日期：2021-08-16）

（編輯：陳 宏）