王嘉薇 尚靖

中圖分類號(hào) R734.2;R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）18-2294-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.18.19

摘 要 目的：為恩曲替尼用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療提供參考。方法：根據(jù)近年來(lái)恩曲替尼的相關(guān)文獻(xiàn)及臨床試驗(yàn)，從基因融合角度出發(fā)，綜述恩曲替尼治療NSCLC的療效和安全性，并與新舊藥物進(jìn)行對(duì)比，評(píng)估恩曲替尼的優(yōu)劣。結(jié)果與結(jié)論：恩曲替尼在NTRK、ROS1、ALK基因融合陽(yáng)性NSCLC中具有良好的客觀緩解率（57%、77%、57%），在ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC中具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性（顱內(nèi)客觀緩解率55%），且所致不良事件（AEs）以1～2級(jí)居多，有望成為NSCLC的首選一線治療藥物。與上市的數(shù)代酪氨酸激酶抑制劑比較，恩曲替尼的療效優(yōu)于第二、三代間變性淋巴瘤激酶（ALK）/c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）抑制劑色瑞替尼、勞拉替尼，不及第一代原肌球蛋白相關(guān)激酶（TRK）抑制劑拉羅替尼;其CNS活性優(yōu)于拉羅替尼和第一代ALK/ROS1抑制劑克唑替尼;該藥的AEs發(fā)生率略高于拉羅替尼。與最新一代在研ROS1/TRK/ALK抑制劑瑞波替尼和第二代TRK抑制劑selitrectinib比較，恩曲替尼的療效呈現(xiàn)劣勢(shì)，但其高CNS活性仍是其優(yōu)勢(shì)。但由于恩曲替尼上市時(shí)間不長(zhǎng)，尚無(wú)足夠的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)，且其長(zhǎng)期毒性也還需進(jìn)一步評(píng)估，故相關(guān)研究還有待進(jìn)一步完善。

關(guān)鍵詞 恩曲替尼;非小細(xì)胞肺癌;復(fù)發(fā)性基因融合;酪氨酸激酶抑制劑

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）屬于臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，約占所有類型肺腫瘤的80%[1]。近年來(lái)，隨著生存環(huán)境惡化及生活壓力增加，NSCLC的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，給人們的健康造成了嚴(yán)重威脅[1]。雖然手術(shù)治療是早期NSCLC的有效治療手段，但由于NSCLC病情隱匿且進(jìn)展迅速，多數(shù)患者確診時(shí)已至中晚期，失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)[2]。近年來(lái)，NSCLC的藥物治療已經(jīng)有了顯著改變，在靶向研究方面，已經(jīng)可以通過(guò)受體的單克隆抗體（mAb）或小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對(duì)相關(guān)突變進(jìn)行抑制[2]。恩曲替尼（entrectinib）又稱RXDX-101、NMS-E628和NMS01191372，是一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的TKI，用于臨床治療NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合陽(yáng)性的腫瘤[3]。2017年7月10日，恩曲替尼獲得了美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)證[3]。2019年2月，恩曲替尼憑借其良好的抗腫瘤效果和安全性，獲得美國(guó)FDA優(yōu)先審批資格;同年8月16日，該藥被批準(zhǔn)用于NTRK基因融合陽(yáng)性實(shí)體瘤和ROS1基因融合陽(yáng)性的NSCLC患者[4]。本文根據(jù)近年來(lái)恩曲替尼的相關(guān)文獻(xiàn)及臨床試驗(yàn)，從基因融合角度出發(fā)，綜述了恩曲替尼治療NSCLC的療效和安全性，并與新舊藥物進(jìn)行對(duì)比，評(píng)估恩曲替尼的優(yōu)劣，旨在為該藥用于NSCLC的治療提供參考。

1 NSCLC與復(fù)發(fā)性基因融合

NSCLC可分為鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌和腺癌等組織學(xué)亞型。有研究指出，約2/3的晚期NSCLC患者存在驅(qū)動(dòng)基因改變，包括KRAS、BRAF、EGFR、MET、ERBB2基因突變或ALK、ROS1、RET、NTRK基因融合[5]。2013年，NSCLC以0.1%～3.0%的發(fā)病率引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注[6]。盡管手術(shù)切除是治愈NSCLC的最佳手段，但是仍有25%～70%的患者會(huì)復(fù)發(fā)[2]，而且對(duì)于晚期NSCLC患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)的創(chuàng)傷性較大，恢復(fù)較困難，復(fù)發(fā)后對(duì)患者的身心傷害極大。因此，迫切需要探索新的治療方法，以降低可切除NSCLC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存率。

復(fù)發(fā)性基因融合（recurrent gene fusion）是多種惡性腫瘤的致癌驅(qū)動(dòng)性因素，其中ALK、ROS1和NTRK1/2/3基因融合是導(dǎo)致多種血液和實(shí)體惡性腫瘤發(fā)生的致病因子[7]。其中，ALK基因融合在NSCLC中的發(fā)生率為3%～4%，且在間變性大細(xì)胞淋巴瘤、腎細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和食道癌等其他類型腫瘤中也有發(fā)生[8]。ROS1基因融合在NSCLC中的發(fā)生率為1%～2%，其也出現(xiàn)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膽管癌等腫瘤中[9]。NTRK1/2/3分別編碼原肌球蛋白相關(guān)激酶（TRK）A/B/C蛋白，后者在神經(jīng)元發(fā)育、細(xì)胞生存和細(xì)胞增殖中發(fā)揮著重要作用[10]。同時(shí)，在乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等常見(jiàn)腫瘤中，NTRK基因融合發(fā)生的頻率小于5%;而在唾液腺的乳腺類似分泌癌（MASC）和分泌性乳腺癌等罕見(jiàn)腫瘤中，約75%的患者被檢出NTRK基因融合陽(yáng)性[11]。復(fù)發(fā)性基因融合陽(yáng)性腫瘤患者不僅對(duì)化療和免疫治療的反應(yīng)比較弱，而且其腫瘤細(xì)胞還具有強(qiáng)侵襲性，容易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移并進(jìn)展為耐藥。

近年來(lái)，已有許多針對(duì)ALK和ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC的靶向藥物取得良好的臨床療效，并被列為首選治療藥物，包括恩曲替尼、克唑替尼、阿來(lái)替尼、布加替尼、色瑞替尼、勞拉替尼[12-17]。

2 恩曲替尼的臨床藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特征

恩曲替尼（化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1）是一種選擇性的、可口服的、有CNS活性的靶向ALK、ROS1和NTRK基因融合的TKI[18]。恩曲替尼可通過(guò)與腺苷三磷酸（ATP）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮抑制劑酶催化活性，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的治療目的，可用于治療NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，并且其抗腫瘤活性已經(jīng)在小鼠、人類腫瘤細(xì)胞系和異種移植腫瘤模型中被證實(shí)[19-21]。

2.1 臨床前藥效學(xué)

在體外實(shí)驗(yàn)中，低濃度恩曲替尼就對(duì)TRKA/B/C、間變性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制作用，對(duì)TRKA/B/C的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為0.002 00、0.000 57和0.001 10 μmol/L，對(duì)ALK的IC50為0.019 μmol/L，對(duì)ROS1的IC50為0.007 μmol/L[21-23]。臨床前研究顯示，恩曲替尼對(duì)NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合陽(yáng)性的多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用[19-20，24]。

2.2 藥動(dòng)學(xué)

在STARTRK-1試驗(yàn)中，對(duì)于NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合陽(yáng)性的成人實(shí)體瘤患者，在連續(xù)每天給予不同劑量恩曲替尼（100、200和400 mg/m2）的條件下，受試者體內(nèi)藥物的系統(tǒng)暴露量呈正比例增加，并在給藥1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)[25]。有研究報(bào)道，恩曲替尼空腹給藥達(dá)峰時(shí)間為2～4 h，進(jìn)食后滯后3 h[20，26]，血漿半衰期為20～22 h[27]，與血漿蛋白高度結(jié)合（血漿蛋白結(jié)合率約99.5%），并且很容易通過(guò)血腦屏障[19-20]。在代謝方面，恩曲替尼主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4酶代謝（約76%），少量由CYP2C9和CYP1C19酶代謝[20];主要通過(guò)糞便排出（83%），而尿排出量極少（3%）[4]。

3 恩曲替尼對(duì)不同類型NSCLC的治療作用

3.1 NTRK基因融合陽(yáng)性NSCLC

NTRK基因融合導(dǎo)致變異TRK融合蛋白產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)TRK受體二聚化、磷酸化，并且激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酶Cγ（PLCγ）等通路，引發(fā)永久性的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而驅(qū)動(dòng)NTRK基因融合陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和生長(zhǎng)[20]。

Paz-Ares等[28]評(píng)價(jià)了恩曲替尼對(duì)NTRK基因融合陽(yáng)性NSCLC實(shí)體瘤的綜合療效和安全性，其研究包括3項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期恩曲替尼臨床試驗(yàn)（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2），其中54例從未接受過(guò)TRK靶向治療的NTRK基因融合陽(yáng)性NSCLC實(shí)體瘤患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.2個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為57%[4例完全緩解（7%）、27例部分緩解（50%）];10例NTRK基因融合陽(yáng)性NSCLC患者的ORR為70%[1例完全緩解（10%）、6例部分緩解（60%）];在68例NTRK基因融合陽(yáng)性NSCLC實(shí)體瘤且至少接受過(guò)1劑恩曲替尼治療的患者中，大多數(shù)患者出現(xiàn)1～2級(jí)治療相關(guān)不良事件（AEs），32.4%的患者出現(xiàn)3級(jí)AEs，2.9%的患者出現(xiàn)4級(jí)AEs，無(wú)患者出現(xiàn)5級(jí)AEs，其中4.4%的患者因AEs而停用恩曲替尼，39.7%的患者下調(diào)了劑量。

3.2 ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC

兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（ALKA-372-001和STARTRK-1）共收錄了14例ROS1基因融合陽(yáng)性的腫瘤患者，其中13例NSCLC、1例黑色素瘤，患者入組前均未接受過(guò)靶向ROS1的TKI治療。結(jié)果顯示，上述患者的ORR為86%，12例客觀緩解（包括11例NSCLC），其中2例完全緩解（均是NSCLC）。13例NSCLC患者中，有1例患者的PFS超過(guò)2年3個(gè)月，且仍在服藥中;有1例患者接受過(guò)程序性細(xì)胞死亡蛋白1抑制劑的四線治療，獲得外周部分緩解和腦內(nèi)完全緩解[27]。

Drilon等[29]研究發(fā)現(xiàn)，53例來(lái)自3項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2）的ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC患者經(jīng)恩曲替尼治療后，其ORR為77%[3例完全緩解（6%）、38例部分緩解（72%）]，中位隨訪時(shí)間為15.5個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為24.6個(gè)月;在41例病情緩解的患者中，55%的患者的緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月。同時(shí)，該研究還指出，在134例安全性評(píng)估人群（年齡≥18歲的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC成年患者）中，有79例（59%）出現(xiàn)1～2級(jí)AEs，46例（34%）出現(xiàn)3～4級(jí)AEs，15例（11%）發(fā)生5級(jí)AEs（同一患者可能出現(xiàn)多次AEs），沒(méi)有與治療相關(guān)的死亡發(fā)生[29]。

3.3 ALK基因融合陽(yáng)性NSCLC

目前關(guān)于ALK基因融合陽(yáng)性腫瘤的數(shù)據(jù)僅限于Ⅰ期臨床試驗(yàn)，且針對(duì)NSCLC患者的結(jié)果尚未公布。Drilon等[27]研究發(fā)現(xiàn)，7例ALK基因融合陽(yáng)性的實(shí)體瘤（包括4例NSCLC）患者經(jīng)恩曲替尼治療后，其ORR為57%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.4個(gè)月，PFS為8.3個(gè)月。但恩曲替尼在ALK基因融合陽(yáng)性NSCLC中的進(jìn)一步療效仍不確定。

3.4 腦轉(zhuǎn)移NSCLC

腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者最易發(fā)生且最致命的并發(fā)癥和死亡原因。有研究指出，多達(dá)36%的ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC患者在診斷為晚期時(shí)被發(fā)現(xiàn)伴有腦轉(zhuǎn)移，而未見(jiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者隨著病情的進(jìn)展也可能發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[29]。恩曲替尼作為新一代廣譜抗腫瘤藥物，能夠有效透過(guò)血腦屏障，在CNS中達(dá)到很高的濃度，在小鼠、大鼠和犬中的血腦濃度比為0.4～2.2[21]。Paz-Ares等[28]研究顯示，在6例使用恩曲替尼的NTRK基因融合陽(yáng)性伴CNS疾病的NSCLC患者中，4例（67%）出現(xiàn)顱內(nèi)應(yīng)答（2例完全應(yīng)答、2例部分應(yīng)答），1例病情穩(wěn)定，1例無(wú)法評(píng)估。此外，Drilon等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在20例使用恩曲替尼的ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC患者中，11例患者（55%）出現(xiàn)顱內(nèi)緩解（4例完全緩解、7例部分緩解），中位顱內(nèi)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為12.9個(gè)月，PFS為7.7個(gè)月;在長(zhǎng)期隨訪中，雖然多數(shù)患者發(fā)生了AEs，但基本都為輕度，以消化不良、頭暈、便秘最為常見(jiàn)。

4 恩曲替尼治療NSCLC的優(yōu)劣——與其他TKI比較

4.1 第一代ALK/ROS1抑制劑——克唑替尼

克唑替尼是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性的靶向ALK、ROS1和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑，目前用于治療ALK基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC和ROS1基因融合陽(yáng)性的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC[30]。在克唑替尼Ⅰ期PROFILE 1001臨床試驗(yàn)（表1）中，ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC患者的疾病控制率為90%，中位PFS為19.2個(gè)月，12個(gè)月的ORR為72%，總生存率為85%[14，32]。

雖然克唑替尼和恩曲替尼都是美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC的一線藥物，二者的療效相差不大，但是由于恩曲替尼的血腦濃度比明顯高于克唑替尼（血腦濃度比為0.002 6[36]），故前者是腦轉(zhuǎn)移患者的首選藥物[30];同時(shí)，有研究表明，對(duì)于ALK基因融合陽(yáng)性肺癌患者，恩曲替尼作為一線治療藥物更有望改善患者的顱內(nèi)預(yù)后[37-38]。不僅如此，在已知的耐藥性方面，恩曲替尼對(duì)最常見(jiàn)的耐藥ROS1基因突變沒(méi)有活性，包括gatekeeper L2026M突變和溶劑前沿G2032R、D2033N突變[19，21];而克唑替尼對(duì)較多的耐藥ROS1基因突變有活性，包括S1986Y/F、L2026M、G2032R、D2033N、L2155S突變[30]。

4.2 第二代ALK/ROS1抑制劑——色瑞替尼

色瑞替尼是一種口服選擇性ALK/ROS1抑制劑，對(duì)ROS1基因融合陽(yáng)性的Ba/F3細(xì)胞株和HCC78細(xì)胞株的IC50分別為180、50 nmol/L，具有良好的透腦性[33]。在一項(xiàng)納入32例ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（表1）中，色瑞替尼的ORR為62%，中位PFS為9.3個(gè)月[33]，其療效略弱于恩曲替尼。8例腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)色瑞替尼治療后，有5例患者顱內(nèi)疾病控制正常（63%）[33]，說(shuō)明其CNS活性亦不如恩曲替尼。不僅如此，色瑞替尼致AEs也較為嚴(yán)重，包括腹瀉（78%）、惡心（59%）和厭食（56%），而且3級(jí)以上嚴(yán)重AEs的發(fā)生率高達(dá)37%[33]。在耐藥性方面，已有研究證明，色瑞替尼對(duì)已發(fā)生耐藥突變的惡性腫瘤沒(méi)有療效[39]。

4.3 第三代ALK/ROS1抑制劑——?jiǎng)诶婺?/p>

勞拉替尼是第三代ALK/ROS1抑制劑，對(duì)未接受和接受過(guò)TKI患者的ORR分別為62%和35%[34]（表1），其療效略遜于恩曲替尼;但臨床試驗(yàn)證明，勞拉替尼對(duì)ALK G1202R突變有效（恩曲替尼無(wú)效），并被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于接受過(guò)ALK抑制劑治療有效的患者[34]。

4.4 第一代TRK抑制劑——拉羅替尼

拉羅替尼是第一代TRK抑制劑，目前被美國(guó)FDA批準(zhǔn)與恩曲替尼一起用于NTRK基因融合陽(yáng)性肺癌患者的一線治療。在一項(xiàng)包含55例NTRK基因融合陽(yáng)性NSCLC患者的研究中，拉羅替尼的ORR為75%，其中22%完全緩解。不僅如此，拉羅替尼還表現(xiàn)出更高的腫瘤無(wú)關(guān)應(yīng)答率（75%），但肺癌特異性應(yīng)答率與恩曲替尼相近（表2）[41，45]。對(duì)于基線有CNS轉(zhuǎn)移的ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC患者，拉羅替尼和恩曲替尼的顱內(nèi)療效也具有可比性，其中前者ORR為60%，后者ORR為55%[41，45]。在安全性方面，由于拉羅替尼是高選擇性的TRK抑制劑，而恩曲替尼是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，因此不可避免地會(huì)抑制NTRK以外的通路，從而引起較多的AEs。與拉羅替尼相比，恩曲替尼因AEs引起的劑量減少率（27%）和停藥率（4%）更高[42]。

4.5 其他在研TKI——瑞波替尼、selitrectinib

瑞波替尼（TPX-0005）是最新一代在研ROS1/TRK/ALK抑制劑，已有研究證實(shí)其對(duì)所有已知的ROS1基因融合陽(yáng)性耐藥突變均具有潛在療效[44]，且其對(duì)ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC的ORR較先前的數(shù)代TRK及ROS1抑制劑均明顯升高（表1、表2），同時(shí)也具備優(yōu)秀的透腦性和較低的AEs發(fā)生率[44]。第二代TRK抑制劑selitrectinib（LOXO-195）已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段（表2），研究證實(shí)其對(duì)拉羅替尼耐藥患者的ORR高達(dá)45%[42]，同時(shí)其在體外低濃度下對(duì)各類NTRK基因突變亦具有較強(qiáng)的抑制活性[46]。與二者比較，恩曲替尼的療效呈現(xiàn)劣勢(shì)，但其高CNS活性仍是其優(yōu)勢(shì)。

5 結(jié)語(yǔ)

目前，就復(fù)發(fā)性基因融合NSCLC而言，雖然NTRK/ALK/ROS1基因融合在NSCLC中的發(fā)病率不算高，但由于NSCLC的患者基數(shù)大，故筆者推測(cè)恩曲替尼的潛在受益人群非?？捎^。近年來(lái)，隨著第二代測(cè)序技術(shù)的使用，越來(lái)越多的復(fù)發(fā)性基因融合患者被發(fā)現(xiàn)[47]。研究表明，ROS1基因融合陽(yáng)性的NSCLC患者占所有NSCLC患者的1%～2%，其全球范圍內(nèi)每年的新增病例有1.0萬(wàn)～1.5萬(wàn)[48]。靶向抗腫瘤藥物大量涌現(xiàn)，昭示著腫瘤個(gè)體化、精細(xì)化治療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。

在已經(jīng)研發(fā)上市的數(shù)代TKI中，第二代ALK/ROS1抑制劑色瑞替尼和第三代ALK/ROS1抑制劑勞拉替尼的臨床療效均略遜于恩曲替尼，第一代ALK/ROS1抑制劑克唑替尼也因恩曲替尼的高CNS活性而略遜一籌。根據(jù)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，恩曲替尼仍有望成為ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC的首選一線治療藥物。對(duì)于NTRK基因融合陽(yáng)性NSCLC，恩曲替尼和拉羅替尼目前是其一線治療選擇。然而由于拉羅替尼是高選擇性的TRK抑制劑，不同于恩曲替尼的多靶點(diǎn)特性，拉羅替尼的AEs發(fā)生率較恩曲替尼低，療效也較為出色。盡管如此，恩曲替尼仍因其高CNS活性在治療NTRK基因融合陽(yáng)性NSCLC時(shí)表現(xiàn)出明顯的療效，但是在耐藥性方面表現(xiàn)平平。單就耐藥性而言，恩曲替尼的耐藥突變與克唑替尼的耐藥突變不同，前者在ROS1基因融合陽(yáng)性患者中的獲得性耐藥機(jī)制仍有待確定。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在耐恩曲替尼的ROS1基因融合陽(yáng)性HCC78細(xì)胞系中存在不同于克唑替尼耐藥突變的KRAS G12C突變和擴(kuò)增[49];不僅如此，恩曲替尼對(duì)已知的克唑替尼耐藥突變（ROS1 G2032R）細(xì)胞株也無(wú)抑制作用[50-52]。在研瑞波替尼和selitrectinib的開發(fā)旨在克服獲得性耐藥突變，其中瑞波替尼在臨床上對(duì)ETV6-NTRK3和TRKC G623E突變陽(yáng)性的MASC患者的療效迅速且顯著，腫瘤可在治療數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)明顯消退[44];selitrectinib對(duì)伴TRKA G595R突變的LMNA-NTRK1陽(yáng)性結(jié)腸癌患者以及ETV6-NTRK3和TRKC G623R陽(yáng)性的小兒纖維肉瘤患者的療效迅速[46]。雖然二者已經(jīng)取得了一定的臨床數(shù)據(jù)，但仍需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其最佳治療順序，以指導(dǎo)臨床用藥選擇。

恩曲替尼是一種新型、可口服、具有CNS活性的小分子TKI，具有多靶點(diǎn)抗腫瘤作用。目前研究結(jié)果顯示，恩曲替尼的安全性和耐受性良好，對(duì)NTRK1/2/3、ROS1、ALK基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤具有良好的前期臨床療效，且不限患者年齡和腫瘤組織類型。恩曲替尼作為被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第三種不限癌種的抗腫瘤藥物，也是全球第二個(gè)上市的TRK抑制劑，具有多靶點(diǎn)特性。然而，由于恩曲替尼剛上市，尚無(wú)足夠的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)，且其長(zhǎng)期毒性還需進(jìn)一步評(píng)估，故相關(guān)研究還有待進(jìn)一步完善。與此同時(shí)，簡(jiǎn)單易行的基因融合檢測(cè)技術(shù)也應(yīng)當(dāng)盡快推行從而促進(jìn)藥物應(yīng)用，以保證患者用藥安全有效。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 熊小玲，劉杰，朱麗萍，等. 2010-2014年江西省腫瘤登記地區(qū)肺癌發(fā)病率及時(shí)間趨勢(shì)分析[J].中華疾病控制雜志，2017，21（10）：1002-1004.

[ 2 ] GUO J，LIU Y，TIAN X，et al. Less is more in solid-dominant lung cancer：sublobar resection versus lobectomy for solid-dominant stage ⅠA non-small-cell lung cancer：a meta-analysis study[J]. Mol Clin Oncol，2019，11（5）：465- 473.

[ 3 ] ROLFO C，RUIZ R，GIOVANNETTI E，et al. Entrectinib：a potent new TRK，ROS1，and ALK inhibitor[J]. Expert Opin Investig Drugs，2015，24（11）：1493-1500.

[ 4 ] AL-SALAMA Z T，KEAM S J. Entrectinib：first global approval[J]. Drugs，2019，79（13）：1477-1483.

[ 5 ] TAKEUCHI K，SODA M，TOGASHI Y，et al. RET，ROS1 and ALK fusions in lung cancer[J]. Nat Med，2012，18（3）：378-381.

[ 6 ] VAISHNAVI A，CAPELLETTI M，LE A T，et al. Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer[J]. Nat Med，2013，19（11）：1469-1472.

[ 7 ] BRODEUR G M，MINTURN J E，HO R，et al. TRK receptor expression and inhibition in neuroblastomas[J]. Clin Cancer Res，2009，15（10）：3244-3250.

[ 8 ] AISNER D L，NGUYEN T T，PASKULIN D D，et al. ROS1 and ALK fusions in colorectal cancer，with evidence of intratumoral heterogeneity for molecular dri- vers[J]. Mol Cancer Res，2014，12（1）：111-118.

[ 9 ] ZHANG Q，WU C，DING W，et al. Prevalence of ROS1 fusion in Chinese patients with non-small cell lung cancer[J]. Thorac Cancer，2019，10（1）：47-53.

[10] CHAO M V. Neurotrophins and their receptors：a convergence point for many signalling pathways[J]. Nat Rev Neurosci，2003，4（4）：299-309.

[11] DRILON A，HONG D S，Cruickshank S，et al. A phase Ⅱ basket study of the oral TRK inhibitor LOXO-101 in adult subjects with NTRK fusion-positive tumors[J/OL]. J Clin Oncol，2016，34（15_suppl）：TPS2599[2021-03-12]. http：//doi.org/10.1093/annonc/mdw368.52.

[12] SGAMBATO A，CASALUCE F，MAIONE P，et al. Targeted therapies in non-small cell lung cancer：a focus on ALK/ROS1 tyrosine kinase inhibitors[J]. Expert Rev? ? Anticancer Ther，2018，18（1）：71-80.

[13] SOLOMON B J，MOK T，KIM D W，et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med，2014，371（23）：2167-2177.

[14] SHAW A T，OU S H，BANG Y J，et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med，2014，371（21）：1963-1971.

[15] SHAW A T，KIM D W，MEHRA R，et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med，2014，370（13）：1189-1197.

[16] OU S H，AHN J S，DE PETRIS L，et al. Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer：a phase Ⅱ global study[J]. J Clin Oncol，2016，34（7）：661-668.

[17] SHAW A T，GANDHI L，GADGEEL S，et al. Alectinib in ALK-positive，crizotinib-resistant，non-small-cell lung cancer：a single-group，multicentre，phase 2 trial[J].? ? ?Lancet Oncol，2016，17（2）：234-242.

[18] ATTWA M W，KADI A A，ALRABIAH H，et al. LC-MS/MS reveals the formation of iminium and quinone methide reactive intermediates in entrectinib metabolism：in vivo and in vitro metabolic investigation[J]. J Pharm Biomed Anal，2018，160：19-30.

[19] ARDINI E，MENICHINCHERI M，BANFI P，et al. Entrectinib，a pan-TRK，ROS1，and ALK inhibitor with acti- vity in multiple molecularly defined cancer indications[J]. Mol Cancer Ther，2016，15（4）：628-639.

[20] LIU D，OFFIN M，HARNICAR S，et al. Entrectinib：an orally available，selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of NTRK，ROS1，and ALK fusion-positive solid tumors[J]. Ther Clin Risk Manag，2018，14：1247-1252.

[21] MENICHINCHERI M，ARDINI E，MAGNAGHI P，et al. Discovery of entrectinib：a new 3-aminoindazole as a potent anaplastic lymphoma kinase（ALK），c-ros oncogene 1 kinase（ROS1），and pan-tropomyosin receptor kinases（pan-TRKs）inhibitor[J]. J Med Chem，2016，59（7）：3392- 3408.

[22] ARDINI E，MENICHINCHERI M，BANFI P，et al. Abstract A232：in vitro and in vivo activity of NMS-E628 against ALK mutations resistant to Xalkori[J]. Mol Cancer Ther，2011，10（supplement 1）：A232.

[23] ANDERSON D，CIOMEI M，BANFI P，et al. Inhibition of IRK-driven tumors by the pan-TRK inhibitor RXDX- 101[J]. Eur J Cancer，2014，50（6）：101.

[24] PACENTA H L，MACY M E. Entrectinib and other ALK/TRK inhibitors for the treatment of neuroblastoma[J]. Drug Des Devel Ther，2018，12：3549-3561.

[25] PATEL M R，BAUER T M，LIU S V，et al. STARTRK-1：phase 1/2a study of entrectinib，an oral pan-TRK，ROS1，and ALK inhibitor，in patients with advanced solid tumors with relevant molecular alterations[J]. J Clin Oncol，2015，33（15_suppl）：2596-2596.

[26] WANG Q，F(xiàn)ANG P，ZHENG L，et al. Quantification and pharmacokinetic study of entrectinib in rat plasma using ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry[J]. Biomed Chromatogr，2019，33（4）：e4467.

[27] DRILON A，SIENA S，OU S I，et al. Safety and antitumor activity of the multitargeted pan-TRK，ROS1，and ALK inhibitor entrectinib：combined results from two phase Ⅰ? trials（ALKA-372-001 and STARTRK-1）[J]. Cancer? ? Discov，2017，7（4）：400-409.

[28] PAZ-ARES L，DOEBELE R C，F(xiàn)ARAGO A F，et al. Entrectinib in NTRK fusion-positive non-small cell lung cancer（NSCLC）：integrated analysis of patients（pts）enrolled in STARTRK-2，STARTRK-1 and ALKA-372-001[J]. Ann Oncol，2019，30（Supplement_2）：ii44-ii45.

[29] DRILON A，SIENA S，DZIADZIUSZKO R，et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer：integrated analysis of three phase 1-2 trials[J]. Lancet Oncol，2020，21（2）：261-270.

[30] HEIGENER D F，RECK M. Crizotinib[J]. Recent Results Cancer Res，2018，211：57-65.

[31] DRILON A，BARLESI F，BRAUD F D，et al. Abstract CT192：entrectinib in locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer（NSCLC）：integrated analysis of ALKA-372-001，STARTRK-1 and STARTRK-2[C]//Atlanta，GA：AACR Annual Meeting，2019.

[32] SHAW A T，RIELY G J，BANG Y J，et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer（NSCLC）：updated results，including overall survival，from PROFILE 1001[J]. Ann Oncol，2019，30（7）：1121- 1126.

[33] LIM S M，KIM H R，LEE J S，et al. Open-Label，Multicenter，phase Ⅱ study of ceritinib in patients with non-small-cell lung cancer harboring ROS1 rearrangement[J]. J Clin Oncol，2017，35（23）：2613-2618.

[34] SYED Y Y. Lorlatinib：first global approval[J]. Drugs，2019，79（1）：93-98.

[35] CHO B C，DRILON A E，DOEBELE R C，et al. Safety and preliminary clinical activity of repotrectinib in patients with advanced ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer（TRIDENT-1 study）[J]. J Clin Oncol，2019，37（15_suppl）：9011.

[36] COSTA D B，KOBAYASHI S，PANDYA S S，et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib[J]. J Clin Oncol，2011，29（15）：443-445.

[37] TEJAS P，SMITH D E，BUNN P A，et al. The incidence of brain metastases in stage Ⅳ ROS1-rearranged non-small cell lung cancer and rate of central nervous system progression on crizotinib[J]. J Thorac Oncol，2018，13（11）：1717-1726.

[38] SIENA S，DOEBELE R C，SHAW A T，et al. Efficacy of entrectinib in patients（PTS）with solid tumors and central nervous system（CNS）metastases：Integrated analysis from three clinical trials[J]. J Clin Oncol，2019，37（15_? suppl）：3017.

[39] DAGOGO-JACK I，SHAW A T. Expanding the roster of ROS1 inhibitors[J]. J Clin Oncol，2017，35（23）：2595- 2597.

[40] DEMETRI G D，PAZ-ARES L，F(xiàn)ARAGO A F，et al. LBA4Efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive tumours：pooled analysis of? ?STARTRK-2，STARTRK-1，and ALKA-372-001[J/OL]. Ann Oncol，2018，29（suppl_9）[2021-03-12]. http：//doi.org/10.1093/anonc/mdy483.003.

[41] DRILON A，LAETSCH T W，KUMMAR S，et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children[J]. N Engl J Med，2018，378（8）：731-739.

[42] DRILON A. TRK inhibitors in TRK fusion-positive cancers[J]. Ann Oncol，2019，30（Suppl 8）：viii23-viii30.

[43] HYMAN D，KUMMAR S，F(xiàn)ARAGO A，et al. Abstract CT127：phase Ⅰ and expanded access experience of LOXO-195（BAY 2731954），a selective next-generation TRK inhibitor（TRKi）[C]//Atlanta，GA：AACR Annual Meeting，2019.

[44] DRILON A，OU S I，CHO B C，et al. Repotrectinib（TPX-0005）is a next-generation ROS1/TRK/ALK inhibitor that potently inhibits ROS1/TRK/ALK solvent-front mutations[J]. Cancer Discov，2018，8（10）：1227-1236.

[45] DRILON A，KUMMAR S，MORENO V，et al. Activity of larotrectinib in TRK fusion lung cancer[J]. Ann Oncol，2019，30（Supplement_2）：ii43-ii44.

[46] JIN W. Roles of TRKC signaling in the regulation of tumorigenicity and metastasis of cancer[J]. Cancers，2020，12（1）：147.

[47] MARCHI? C，SCALTRITI M，LADANYI M，et al.? ? ? ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research[J]. Ann Oncol，2019，30（9）：1417-1427.

[48] FACCHINETTI F，ROSSI G，BRIA E，et al. Oncogene addiction in non-small cell lung cancer：focus on ROS1 inhibition[J]. Cancer Treat Rev，2017，55：83-95.

[49] KU B M，BAE Y H，LEE K Y，et al. Entrectinib resistance mechanisms in ROS1-rearranged non-small cell lung cancer[J]. Invest New Drugs，2020，38（2）：360-368.

[50] GAINOR J F，TSENG D，YODA S，et al. Patterns of metastatic spread and mechanisms of resistance to crizotinib in ROS1-positive non-small-cell lung cancer[J]. JCO Precis Oncol，2017（1）：1-13.

[51] FACCHINETTI F，F(xiàn)RIBOULET L. Profile of entrectinib and its potential in the treatment of ROS1-positive NSCLC：evidence to date[J]. Lung Cancer（Auckl），2019，10：87-94.

[52] KATAYAMA R，GONG B，TOGASHI N，et al. The new-generation selective ROS1/NTRK inhibitor DS-6051b overcomes crizotinib resistant ROS1-G2032R mutation in preclinical models[J]. Nat Commun，2019，10（1）：3604.

（收稿日期2021-03-12 修回日期2021-08-18）

（編輯：鄒麗娟）