韓宜臻，傅夢(mèng)薇，曹博寧，王 珍，王耀獻(xiàn)

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neu?ropathy，DPN）是糖尿病并發(fā)癥之一，指有糖尿病病史周圍感覺或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙，表現(xiàn)為感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，增加潰瘍截肢風(fēng)險(xiǎn)［1］。研究示DPN就醫(yī)費(fèi)用較無DPN增加46%，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。目前國(guó)際治療DPN藥物以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)充維生素的甲鈷胺片、維生素B12為主，但長(zhǎng)期受益不明且易發(fā)生不良反應(yīng)［3，4］。

中藥治療DPN療效顯著、且不良反應(yīng)發(fā)生率低［5］。DPN屬肢體痹，含氣虛血瘀和陰虛血瘀兩種主要證型［6］。桃紅四物湯由桃仁、紅花、川芎、白芍、熟地黃、當(dāng)歸6味中藥組成，多用于陰虛血瘀型而獲效［7］。本研究通過對(duì)桃紅四物湯聯(lián)合常規(guī)西藥或單獨(dú)干預(yù)DPN隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，分析其有效性及安全性，以期為中醫(yī)經(jīng)方治療DPN提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否盲法。（2）研究對(duì)象：糖尿病周圍神經(jīng)病變患者符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組采用符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》（2013版）［7］西藥常規(guī)治療，試驗(yàn)組單用或在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用桃紅四物湯，療程≥10 d。（4）觀察指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、臨床療效；次要結(jié)局指標(biāo)為腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腓總感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、中醫(yī)證候積分、空腹血糖；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷或納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不明；（2）桃紅四物湯為共同干預(yù)或?qū)φ沾胧?；?）干預(yù)或?qū)φ沾胧┦褂闷渌玑槾讨嗅t(yī)治療；（4）非中、英文文獻(xiàn)；（5）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（6）結(jié)局指標(biāo)不包含主要或次要結(jié)局指標(biāo)；（7）分析數(shù)據(jù)不全或缺失。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、Pub Med、Cochrance Library、Embase 7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來至2020年11月公開發(fā)表桃紅四物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床研究。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)制定專業(yè)檢索具體檢索式。中文檢索詞：桃仁紅花四物，桃紅四物，糖尿病周圍神經(jīng)病變，糖尿病周圍神經(jīng)病，糖尿病周圍神經(jīng)炎；英文檢索詞：taoren hong?hua siwu，taohangsiwu，diabetic peripheral neuropa?thy.

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

2名研究員分別檢索文獻(xiàn)并導(dǎo)入NoteEx?press3.2.0，經(jīng)初篩、復(fù)篩按照文獻(xiàn)信息表格提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)資料，遇分歧文獻(xiàn)則討論或由第3名研究員裁定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)序列生成；（2）分配方案隱藏；（3）對(duì)研究對(duì)象和研究人員盲法；（4）結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法；（5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性；（6）選擇性報(bào)告結(jié)果；（7）不包含以上6種的其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Review Manager 5.3 Meta分析軟件對(duì)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并對(duì)至少2篇有相同結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）表示；計(jì)量資料效應(yīng)量采用均數(shù)差（MD）表示，均予95%可信區(qū)間（CI）。采用I2檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果異質(zhì)性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P>0.1，I2≤50%），則異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析；異質(zhì)性（P≤0.10，I2≥50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若異質(zhì)性過大或無法分析其來源，則僅描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)184篇，無英文文獻(xiàn)。Note?Express3.2.0篩除重復(fù)文章93篇，剩余91篇。依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)、題目、摘要篩除57篇，全文閱讀后篩除文獻(xiàn)21篇，終納13項(xiàng)RCT研究［8-20］中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Document screening flow chart

2.2 納入研究基本情況

13個(gè)RCT共納970例DPN患者，均提及年齡，范圍40~80歲；均明確性別，男性500例（51.55%），女性470例（48.45%）；均口服桃紅四物湯加減治療，劑量100~200 mL，2~3次/d。研究選用正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腓總感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、中醫(yī)證候積分、空腹血糖5項(xiàng)計(jì)數(shù)資料；臨床療效1項(xiàng)計(jì)量資料；其中正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、臨床療效為主要結(jié)局指標(biāo)，余4項(xiàng)為次要結(jié)局指標(biāo)，選不良反應(yīng)發(fā)生率為安全性指標(biāo)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Tab 1 Basic information of included literature

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納 入 文 獻(xiàn)6項(xiàng)［9，11，13，17，18，20］具 體 分 組 為 隨 機(jī) 數(shù) 字表法、隨機(jī)列表法，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，余7項(xiàng)［8，10，12，14-16，19］未明，評(píng)價(jià)為不清楚；所有均未報(bào)告隨機(jī)隱藏方法、盲法、偏倚及選擇性報(bào)告偏倚，評(píng)價(jià)為不清楚；所有研究均無不完整結(jié)局，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of the included literature

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig 2 Bias risk assessment of included liter atur e

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度 共納8項(xiàng)RCT［8，9，11，13-15，18-19］，涉610例 患 者。各 研 究 間 存 在 統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。8項(xiàng)研究合并效應(yīng)量結(jié)果示，聯(lián)用/單用桃紅四物湯可平均減少正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度3.66 m/s，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=3.66，95%CI（1.62，5.70），P<0.000 01］，見圖3。分析異質(zhì)性來源可能與病情嚴(yán)重程度及糖尿病病程相關(guān)，去掉2項(xiàng)研究［9，13］后，按糖尿病病程是否大于5年［21］將剩余分為長(zhǎng) 病 程［11，14，21］及 短 病 程 亞 組［14，15，19］，分 別 降 低 至 低 等異質(zhì)性（I2=0%）。合并效應(yīng)量結(jié)果示，聯(lián)用/單用桃紅四物湯可平均提高正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度4.86 m/s，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=4.86，95%CI（2.70，7.03），P<0.000 01］，見圖4。

圖3 兩組治療前后正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度情況比較Fig 3 Comparison of median sensory nerve conduction velocity between the two groups before and after treatment

圖4 去除2項(xiàng)研究、分亞組后兩組治療前后正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度情況比較Fig 4 Comparison of median sensor y ner ve conduction velocity between the two groups befor e and after tr eatment after r e?moving 2 studies and dividing into subgroups

2.4.2臨床療效 共納13項(xiàng)RCT［8-20］，涉735例患者。各項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量結(jié)果示，

2.4.3腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度 共納6項(xiàng)RCT［8，11，14，15，18，20］，涉372例患者。各項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。6項(xiàng)研究合并效應(yīng)量結(jié)果示，聯(lián)用/單用桃紅四物湯可平均提高腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度4.80 m/s，差 異 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［MD=4.80，95%CI

2.4.4腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度 共納7項(xiàng)RCT［8-9，11，13，15，18，20］，涉323例患者，各項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。7項(xiàng)研究合并效應(yīng)量結(jié)果示，聯(lián)用/單用桃聯(lián)用/單用桃紅四物湯臨床療效顯著，差異有統(tǒng) 計(jì) 學(xué)意義［OR=4.35，95%CI（3.12，6.06），P<0.000 01］，見圖5。（2.62，6.98），P<0.000 01］，見圖6。分析異質(zhì)性來源可能與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。去掉2項(xiàng)研究［14，20］后，降低至低異質(zhì)性（I2=0%），合并效應(yīng)量結(jié)果示，聯(lián)用/單用桃紅四物湯可平均提高腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度6.84 m/s，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=6.84，95%CI（6.14，7.55），P<0.000 01］。見圖7。紅四物湯可平均提高腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度5.38 m/s，差 異 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［MD=5.38，95%CI（2.51，8.24），P<0.000 01］，見圖8，分析其異質(zhì)性來源可能與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。去掉3項(xiàng)研究［9，11，20］后，降低至低異質(zhì)性（I2=0%），合并效應(yīng)量結(jié)果示，聯(lián)用/單用桃紅四物湯平均提高腓總神經(jīng)

圖5 兩組治療前后臨床療效改善情況比較Fig 5 Comparison of clinical efficacy improvement between the two groups before and after treatment

圖6 兩組治療前后腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度情況比較Fig 6 Comparison of the motor conduction velocity of the common peroneal nerve between the two groups before and after treatment

圖7 去掉2項(xiàng)研究后，兩組治療前后腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度情況比較Fig 7 After removing the 2 studies，the comparison of the motor conduction velocity of the common peroneal nerve be?tween the two groups before and after treatment

圖8 兩組治療前后腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度情況比較Fig 8 Comparison of sensory conduction velocity of the common peroneal nerve between the two groups before and after treatment

2.4.5中 醫(yī) 證 候 積 分 共 納5項(xiàng)RCT［9-11，14，17］，涉246例患者。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。5項(xiàng)研究感覺傳導(dǎo)速度7.46 m/s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=7.46，95%CI（5.84，9.08），P<0.000 01］，見圖9。合并效應(yīng)量結(jié)果示，聯(lián)用/單用桃紅四物湯可平均降低中醫(yī)證候積分4.36分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?4.36，95%CI（?6.56，?2.17），P<0.000 01］，見圖10。分析其異質(zhì)性來源可能與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。去掉2項(xiàng)病情最輕與最重研究［11，14］后，降低至低等異質(zhì)性（I2=0%），合并效應(yīng)量結(jié)果示，聯(lián)用/單用桃紅四物湯可平均降低中醫(yī)證候積分5.61分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?5.61，95%CI（?6.63，?4.60），P<0.000 01］，見圖11。

圖9 去掉3項(xiàng)研究后，兩組治療前后腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度情況比較Fig 9 Comparison of sensory conduction velocity of the common peroneal nerve before and after treatment in the two groups after removing 3 studies

圖10 兩組治療前后中醫(yī)證候積分降低情況比較Fig 10 Comparison of the reduction of TCM syndrome scores between the two groups before and after treatment

圖11 去掉2項(xiàng)研究后，兩組治療前后中醫(yī)證候積分降低情況比較Fig 11 Comparison of the reduction of TCM syndrome scores before and after treatment between the two groups after re?moving 2 studies

2.4.6空腹血糖 共納4項(xiàng)RCT［10，14，15，18］，涉167例患者。各項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。4項(xiàng)研究合并效應(yīng)量結(jié)果示，聯(lián)用/單用桃紅四物湯可平均降低空腹血糖0.63 mmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?0.63，95%CI（?1.15，?0.11），P<0.000 01］，見圖12。經(jīng)敏感性分析，去掉1項(xiàng)研究［18］后，降低至低異質(zhì)性（I2=0%），合并效應(yīng)量結(jié)果提示，可平均降低空腹血糖0.24 mmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD

圖12 兩組治療前后空腹血糖降低情況比較Fig 12 Comparison of the reduction of fasting blood glucose between the two groups before and after treatment

=?0.24，95%CI（?0.37，?0.11），P<0.000 01］，見圖13。

圖13 去掉1項(xiàng)研究后，兩組治療前后空腹血糖降低情況比較Fig 13 After r emoving one study，the compar ison of the r eduction of fasting blood glucose between the two gr oups before and after treatment

2.4.7安全性 納入文獻(xiàn)1項(xiàng)［17］提及具體不良反應(yīng)如納呆，5項(xiàng)無明顯不良反應(yīng)，余未提及。該6項(xiàng)研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量結(jié)果示，聯(lián)用/單用桃紅四物湯不能減少不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)意義［OR=3.10，95%CI（0.12，79.23），P=0.49>0.05］，這可能與納入研究較少相關(guān)，見圖14。

圖14 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較Fig 14 Comparison of the incidence of adverse treatment reactions between the two groups

2.5 偏倚分析

倒漏斗圖作為評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚標(biāo)準(zhǔn)，以臨床療效漏斗圖分析提示基本左右對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚可能性很小，見圖15。

圖15 臨床療效改善情況漏斗圖Fig 15 Funnel diagram of clinical efficacy improvement

2.6 GRADE證據(jù)分級(jí)結(jié)果

對(duì)各結(jié)局指標(biāo)GRADE評(píng)價(jià)，臨床療效為高等質(zhì)量證據(jù)，正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度為中等質(zhì)量證據(jù)，腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度為低質(zhì)量證據(jù)，其余為極低質(zhì)量證據(jù)。GRADE分析顯示其證據(jù)等級(jí)為B。

3 討論

DPN主要與糖尿病血管病變、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及維生素缺乏、C肽水平有關(guān)，高血糖氧化應(yīng)激的核心發(fā)病機(jī)制［22］會(huì)致神經(jīng)遠(yuǎn)端變性、神經(jīng)纖維喪失、節(jié)段性脫髓鞘和髓鞘再生等病理過程［23］。目前臨床常用藥物多對(duì)癥而非針對(duì)發(fā)病機(jī)制。DPN肢體麻木攣急、疼痛、蟻行感等表現(xiàn)符合中醫(yī)肢體痹證血瘀證診斷［24］。近年學(xué)者用中醫(yī)藥治療DPN取得進(jìn)展，明確以木丹顆粒、通心絡(luò)膠囊和糖脈康顆粒代表活血化瘀類中成藥對(duì)DPN治療作用［25-27］。桃紅四物湯出自清代吳謙《醫(yī)宗金鑒》，該方以桃仁、紅花破血化瘀，熟地黃養(yǎng)血補(bǔ)腎，當(dāng)歸滋陰補(bǔ)肝，芍藥養(yǎng)血和營(yíng)，川芎活血行氣，共奏養(yǎng)血活血 之 功［28］，用 于 陰 虛 血 瘀 型DPN［29］?，F(xiàn) 代 研 究 表明［30-32］，該方 可明顯 降低MDA、ROS含量，提高SOD活性，抑制SCI后受損部位氧自由基生成，有效清除氧自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，故該方DPN治療作用可能與抑制氧化應(yīng)激相關(guān)。但目前中醫(yī)方劑治療DPN仍為經(jīng)驗(yàn)用藥，缺乏高質(zhì)量循證證據(jù)，故本Meta分析為中醫(yī)古方治療DPN提供證據(jù)支持。

3.1 研究結(jié)果

Meta分析示聯(lián)用或單用桃紅四物湯提高正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、臨床療效，腓總感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低中醫(yī)證候積分和空腹血糖；因納入研究較少，僅1項(xiàng)提及具體不良反應(yīng)，無法準(zhǔn)確評(píng)估安全性；納入文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)偏低，隨機(jī)分組、隨機(jī)隱藏、盲法表述不明且未做失訪和退出描述，存在隱瞞陰性結(jié)果可能；所有研究均為單中心臨床試驗(yàn)，存在選擇偏移可能；部分文獻(xiàn)定量指標(biāo)如正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、中醫(yī)證候積分等，因不同病情嚴(yán)重程度、病程等可影響結(jié)果，故異質(zhì)性過大時(shí)以敏感性分析尋找來源降低異質(zhì)性，提高系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究質(zhì)量。

3.2 研究局限性

在檢索文獻(xiàn)過程中未見英文文獻(xiàn)，這可能與其多中藥單體研究與對(duì)中藥合方認(rèn)識(shí)較少有關(guān)。納入研究3項(xiàng)RCT［8，11，19］患者超過100例，其余不足，一定程度影響結(jié)果可靠性。本研究選擇納入數(shù)據(jù)基于納入文獻(xiàn)，其中部分對(duì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、DPN具體累及神經(jīng)等未予明確描述，對(duì)療效評(píng)價(jià)存在一定影響。

3.3 對(duì)科研工作的啟示

聯(lián)用/單用桃紅四物治療DPN研究需更多大樣本量、多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，統(tǒng)一納入、排除以及評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)，觀察具體不良反應(yīng)與緩解情況，為中藥治療現(xiàn)代常見病安全性提供準(zhǔn)確評(píng)估。此外中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化研究中應(yīng)統(tǒng)一中藥湯劑每日用法用量，為系統(tǒng)評(píng)價(jià)提供高質(zhì)量臨床證據(jù)支持。

3.4 對(duì)臨床治療的啟示

Meta分析結(jié)果顯示運(yùn)用桃紅四物湯治療DPN可增加臨床療效，GRADE證據(jù)等級(jí)B級(jí)，該研究發(fā)揮中醫(yī)經(jīng)典古方穩(wěn)定療效優(yōu)勢(shì)。由于納入研究對(duì)安全性指標(biāo)觀察數(shù)量過少，故對(duì)其能否降低常規(guī)西藥治療不良反應(yīng)尚待考證。綜上所述，本研究對(duì)聯(lián)用/單用桃紅四物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變RCT的Meta分析認(rèn)為桃紅四物湯治療DPN療效明確，可在一定條件使用。但安全性仍待評(píng)估，今后有望開展多中心、大樣本量、隨機(jī)雙盲高質(zhì)量臨床研究以評(píng)價(jià)。