趙凌霄，王 凌，劉 云，李 玲

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院老年病科，陜西 西安 710000）

糖尿病性足?。╠iabetic foot，DF）是糖尿病常見并發(fā)癥之一，主要見肢體動(dòng)脈狹窄閉塞性改變，尤以下肢腘動(dòng)脈病變?yōu)樽?，或稱糖尿病肢體動(dòng)脈閉塞癥，其發(fā)病率為15%~20%［1，2］。目前認(rèn)為，DF的發(fā)生與血糖波動(dòng)引起的下肢神經(jīng)異常和周圍血管病變，形成慢性肢體動(dòng)脈缺血［3］有關(guān)，且常伴有高血壓病、高脂血癥、腦血管病和眼底動(dòng)脈血管病變等。因此，鑒于DF生存質(zhì)量差［4］，臨床治療的重點(diǎn)在于通過改善足部血管血流量以及改善下肢神經(jīng)異常情況。體外反搏治療是一種無創(chuàng)輔助重要臟器供血的裝置，通過心臟收縮舒張節(jié)律發(fā)揮功能［5-7］，有助于改善局部血運(yùn)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成，常被移用于DF的輔助治療。

本研究選取2019年1月~2020年10月陜西省中醫(yī)醫(yī)院老年病科收治的0~2級(jí)DF患者31例，采用硫辛酸聯(lián)合體外反搏療法治療。對(duì)其進(jìn)行臨床療效及相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月~2020年10月陜西省中醫(yī)醫(yī)院老年病科收治的0~2級(jí)DF患者62例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和體外反搏組各31例，其中對(duì)照組男性17例，女性14例；年齡(66.61±5.09)歲；糖尿病病程(12.51±2.99)年；DF病程(2.87±0.97)年；按照臨床Wagner分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]分為:0級(jí)7例、1級(jí)16例、2級(jí)8例。體外反搏組男性22例，女性9例；年齡(66.16±4.72)歲；糖尿病病程(12.03±3.08)年；DF病程(2.93±0.98)年；0級(jí)4例、1級(jí)18例、2級(jí)9例。兩組一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2017年版中國2型糖尿病防治指南［9］；（2）符合DF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。（3）Wagner分級(jí)［8］：0級(jí)：高危足；1級(jí)：淺表潰瘍；2級(jí)：深部潰瘍，且累及肌腱、關(guān)節(jié)及骨骼；3級(jí)：深部潰瘍，且伴有膿腫或骨髓炎；4級(jí)：局限性壞疽；5級(jí)：廣泛性壞疽。（4）醫(yī)學(xué)倫理審查：本研究符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)陜西省中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，倫理批號(hào)：（2018）倫審第（35）號(hào)。受試者均知情同意并自愿參加。獲得知情同意的過程符合藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1型糖尿??；（2）嚴(yán)重的心腦血管及肝腎等疾??；（3）糖尿病外其他因素引起足部損傷患者；（4）合并腦動(dòng)脈支架與冠狀動(dòng)脈支架置入患者；（5）拒絕參與本次研究的患者。

1.3 治療方法

對(duì)照組治療方案：硫辛酸注射液（亞寶藥業(yè)生產(chǎn)，批號(hào)：200311，0.15 g）0.45 g加入到250 mL生理鹽水中，1次/d，靜脈滴注。體外反搏組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予每日一次體外反搏，時(shí)間30 min，每周6 d，連續(xù)8周。體外反搏參數(shù)設(shè)置：充排氣控制R-I 272，R-D 680；心電增益X16；血氧增益X5（1-10），峰值比1.00，面積比1.02；治療壓力：0.014 MPa，0.015 MPa，采用2級(jí)或3級(jí)序貫。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)主要有臨床療效，足背動(dòng)脈血流流速、血管內(nèi)徑、阻力指數(shù)（RI）、搏動(dòng)指數(shù)（PI），踝肱指數(shù)及腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）水平含量變化，同時(shí)觀察患者治療期間的不良反應(yīng)。臨床療效［4］分為痊愈、顯效、有效及無效，痊愈：潰瘍面完全愈合；顯效：潰瘍面縮小>50%，糖尿病足分級(jí)下降2級(jí)；有效：潰瘍面縮小<50%，糖尿病足分級(jí)下降1級(jí)；無效：潰瘍面無變化甚至加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

對(duì)照組治療總有效率為48.38%，體外反搏組為93.54%，體外反搏組明顯高于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，χ2=15.343）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n=31，n（%）］Tab 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n=31，n（%）］

2.2 兩組足背動(dòng)脈血流流速、血管內(nèi)徑、RI、PI比較

兩組治療后足背動(dòng)脈血流流速、血管內(nèi)徑、RI、PI與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。體外反搏治療后足背動(dòng)脈血流流速、血管內(nèi)徑、RI、PI與觀察組治療后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組足背動(dòng)脈血流流速、血管內(nèi)徑、RI、PI比較（n=31，±s）Tab 2 Comparison of blood flow velocity，vessel diameter，RIand PIbetween the two groups（n=31，±s）

表2 兩組足背動(dòng)脈血流流速、血管內(nèi)徑、RI、PI比較（n=31，±s）Tab 2 Comparison of blood flow velocity，vessel diameter，RIand PIbetween the two groups（n=31，±s）

注：治療后與治療前相比，*P<0.05；體外反搏組治療后與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05。

時(shí)間治療前治療后組別PI 1.723±0.031 2.846±0.052*0.005 19.350 1.721±0.029 4.205±0.072*#0.000;0.000 28.524;84.186對(duì)照組P t體外反搏組治療前治療后P t血流流速（mL/s）0.752±0.007 1.091±0.021*0.000 16.939 0.758±0.009 1.441±0.050*#0.000;0.000 74.304;35.590血管內(nèi)徑(mm)1.433±0.012 1.864±0.020*0.000 14.189 1.441±0.014 2.552±0.024*#0.040;0.000 4.399;121.609 RI 0.573±0.007 0.737±0.021*0.000 39.887 0.576±0.009 0.848±0.011*#0.000;0.000 97.764;25.138

2.3 兩組踝肱指數(shù)比較

兩組治療后踝肱指數(shù)與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。體外反搏治療后與對(duì)照組治療后比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組踝肱指數(shù)比較（n=31，±s）Tab 3 Comparison of ankle brachial index between the two groups（n=31，±s）

表3 兩組踝肱指數(shù)比較（n=31，±s）Tab 3 Comparison of ankle brachial index between the two groups（n=31，±s）

注：治療后與治療前相比，*P<0.05；體外反搏組治療后與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05。

組別P t時(shí)間 踝肱指數(shù)對(duì)照組 治療前治療后治療前治療后0.796±0.015 0.843±0.030*0.800±0.013 0.923±0.036*#0.000 7.865體外反搏組17.819;9.405 0.000;0.013

2.4 兩組腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

對(duì)照組和體外反搏組治療后較治療前腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但體外反搏組治療后腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度與對(duì)照組治療后相比提高，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（m/s，n=31，±s）Tab 4 Comparison of sensory nerve conduction velocity of common peroneal nerve between the two groups（m/s，n=31，±s）

表4 兩組腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（m/s，n=31，±s）Tab 4 Comparison of sensory nerve conduction velocity of common peroneal nerve between the two groups（m/s，n=31，±s）

注：治療后與治療前相比，*P<0.05；體外反搏組治療后與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05。

組別對(duì)照組P t時(shí)間治療前治療后治療前治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度25.608±0.360 32.150±0.730*25.871±0.540 38.214±0.750*#0.009 7.183體外反搏組8.224;31.925 0.006;0.000

2.5 兩組血清VEGF、bFGF、IGF-1和MMP-2水平比較

對(duì)照組和體外反搏組治療后兩組血清VEGF、bFGF、IGF-1水平顯著高于治療前，MMP-2顯著低于治療前，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而體外反搏組治療后VEGF、bFGF、IGF-1水平顯著高于對(duì)照組治療后水平，MMP-2顯著低于對(duì)照組，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組血清VEGF、b FGF、IGF?1和MMP?2水平比較（n=31，±s）Tab 5 Comparison of serum VEGF，bFGF，IGF?1 and MMP?2 levels between the two groups（n=31，±s）

表5 兩組血清VEGF、b FGF、IGF?1和MMP?2水平比較（n=31，±s）Tab 5 Comparison of serum VEGF，bFGF，IGF?1 and MMP?2 levels between the two groups（n=31，±s）

注：治療后與治療前相比，*P<0.05；體外反搏組治療后與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05。

MMP-2（μg/L）3.010±0.12 2.035±0.08*0.001 13.335 3.134±0.27 1.417±0.21*#0.000;0.000 27.590;14.860組別對(duì)照組時(shí)間治療前治療后P t體外反搏組治療前治療后P t VEGF（pg/mL）57.264±0.801 85.479±4.239*0.000 36.410 57.133±0.850 94.163±8.917*#0.000;0.000 23.015;4,897 bFGF（pg/mL）106.44±3.83 148.27±14.25*0.000 15.776 106.78±3.69 200.88±14.58*#0.000;0.000 34.820;14.362 IGF-1（mg/L）30.90±0.42 62.33±3.75*0.000 46.256 31.01±0.56 81.35±1.08*#0.000;0.003 15.138;9.560

2.6 不良反應(yīng)

體外反搏組有5例前3 d出現(xiàn)雙下肢酸困疼痛，適應(yīng)后2周癥狀自行消失；對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

DF的形成與血管病變、神經(jīng)病變和感染密切相關(guān)，尤其血管病變是引起系列微循環(huán)障礙癥狀的主要原因［10］。研究表明，DF微循環(huán)障礙癥狀在糖尿病發(fā)病前的胰島素抵抗期就已經(jīng)出現(xiàn)［11］。因此早期干預(yù)，針對(duì)微循環(huán)障礙采取預(yù)防措施，可以未病先防，既病防變。

目前治療DF的物理療法方法很多，根據(jù)病情需要和臨床實(shí)際，可參考選用紅光照射儀、腿浴治療器、足療儀、磁振熱治療儀、阿是超聲波治療儀等。與本研究目的接近的，例如，使用溫泉水渦流浴療聯(lián)合超短波、紫外線、半導(dǎo)體激光、氣壓式血液循環(huán)驅(qū)動(dòng)通過增加血清IGF-Ⅰ、VEGF水平達(dá)到對(duì)早期DF的治療目的［12］?；虿捎脧?qiáng)化VSD方案輔助高壓氧療，增加足部微循環(huán)血流灌注，以改善老年DF潰瘍癥狀［13］。有報(bào)道已指出，通過體外反搏療法改善微循環(huán)從而對(duì)DF有一定的治療作用［14，15］，原理在于松弛血管，降低血液黏稠度，改善微循環(huán)等。本研究通過對(duì)62例患者結(jié)果分析，體外反搏聯(lián)合硫辛酸治療患者治療總有效率（93.54%）明顯高于對(duì)照組（48.38%），提示體外反搏聯(lián)合硫辛酸治療0~2級(jí)DF患者療效顯著。目前廣泛應(yīng)用臨床判定DF的指標(biāo)有足背動(dòng)脈相關(guān)參數(shù)和踝肱指數(shù)［16］。體外反搏療法治療后足背動(dòng)脈血流流速、血管內(nèi)徑、RI、PI、踝肱指數(shù)較治療前有顯著改善，這提示體外反搏療法可改善0~2級(jí)DF患者的足背動(dòng)脈相關(guān)參數(shù)和踝肱指數(shù)。

另外從糖尿病周圍神經(jīng)病變角度分析，本研究將腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度作為觀察指標(biāo)［17］，顯示體外反搏聯(lián)合硫辛酸治療后腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前有顯著改善，提示體外反搏聯(lián)合硫辛酸治療優(yōu)于常規(guī)治療，可通過增加遠(yuǎn)端足部的血流量改善循環(huán)，提高0~2級(jí)DF患者腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

至于DF發(fā)病的炎性發(fā)病，治療關(guān)鍵在于抗氧化應(yīng)激反應(yīng)［18，19］。硫辛酸可以通過改善因血糖高引起的一氧化氮（NO）而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激，是臨床上治 療 糖 尿 病 足 常 用 藥 物 之 一［20，21］。既 往 研 究 認(rèn)為［22-24］，硫辛酸通過提高糖尿病足患者VEGF、bF?GF、IGF-1水平，降低MMP-2水平，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激能力起到保護(hù)細(xì)胞的作用。另一方面，體外反搏通過減輕機(jī)體氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)而保護(hù)血管的成果也有報(bào)道［25］。本研究結(jié)果顯示體外反搏組治療后VEGF、bFGF、IGF-1水平顯著高于對(duì)照組治療后水平，MMP-2顯著低于對(duì)照組。提示體外反搏聯(lián)合硫辛酸通過增加VEGF、bFGF、IGF-1水平和降低MMP-2水平來發(fā)揮抗氧化應(yīng)激能力保護(hù)細(xì)胞。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，體外反搏聯(lián)合硫辛酸對(duì)2型糖尿病足患者的臨床療效顯著，其機(jī)制可能與改善患者的足背動(dòng)脈血流流速、直管內(nèi)徑、RI、PI及提高糖尿病足患者血清VEGF、bFGF、IGF-1水平及降低MMP-2水平，改善腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度有關(guān)。但本研究病例數(shù)有限，且只納入0~2級(jí)糖足患者，對(duì)3級(jí)以上糖足患者未納入，機(jī)制指標(biāo)選擇單一。以后將擴(kuò)大病例數(shù)，更深入研究其作用機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)度說明：

趙凌霄：負(fù)責(zé)整理數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)和主要撰寫論文。王凌：負(fù)責(zé)整體協(xié)調(diào)工作。劉云：體外反搏主要操作者。李玲：主要負(fù)責(zé)課題的實(shí)施，指導(dǎo)寫作，修改。