林雪甄 禎易芳 楊吉?jiǎng)?關(guān)鴻志 石琦 劉磊 王佳偉 郭燕軍

人類(lèi)朊病毒病是臨床罕見(jiàn)的可傳播性致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變，發(fā)病機(jī)制與朊病毒變異和錯(cuò)誤折疊有關(guān)。根據(jù)病因可以分為散發(fā)性朊病毒病，尤以散發(fā)性克-雅病（sCJD）最常見(jiàn)，占全部克-雅?。–JD）的85%～90%［1］；PRNP基因突變所引起的疾病，占全部朊病毒病的10%～15%，呈常染色體顯性遺傳，主要包括Gerstmann-Str?ussler-Scheinker綜合征（GSS）、遺傳性克-雅?。╣CJD）和家族性致死性失眠癥（FFI）；外源性朊病毒感染引起的疾病，如Kuru?。↘D）、醫(yī)原性克-雅病和變異型克-雅?。╲CJD），占全部克-雅病的2%～5%［1］。其中，sCJD相對(duì)常見(jiàn)，臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆，尤其伴肌陣攣、錐體系或錐體外系癥狀、視覺(jué)障礙和小腦癥狀的患者，臨床異質(zhì)性較強(qiáng)［2］，病程進(jìn)展迅速，通常于發(fā)病1年內(nèi)死亡，日本文獻(xiàn)報(bào)道約46%患者發(fā)病后1～2年死亡［3］。gCJD與sCJD發(fā)病特點(diǎn)相似，基因檢測(cè)可輔助診斷，但進(jìn)展相對(duì)緩慢、病程較長(zhǎng)，臨床診斷具有較大挑戰(zhàn)［4］，需排除自身免疫性腦炎等疾病。頭部FLAIR成像和DWI顯示大腦皮質(zhì)和（或）基底節(jié)區(qū)高信號(hào)對(duì)克-雅病具有重要診斷意義；18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET的診斷敏感性更高。本研究回顧總結(jié)我們課題組近年診斷與治療的8例克-雅病患者的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)，以為疾病早期診斷提供依據(jù)。

臨床資料

一、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）sCJD的診斷：參照Mackenzie和Will［5］于2017年 修 訂 的 國(guó) 際 標(biāo) 準(zhǔn)，①確 定 的（definite）診斷，進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及神經(jīng)病理/免疫組化/生化檢查顯示的病理性異常羊瘙癢病朊粒蛋白（PrPsc）確診結(jié)果。②可能的（probable）診斷，進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，同時(shí)有下述4項(xiàng)臨床表現(xiàn)中任意兩項(xiàng)，肌陣攣、視覺(jué)障礙或小腦障礙、錐體系和（或）錐體外系功能障礙、無(wú)動(dòng)性緘默，以及合并典型腦電圖表現(xiàn)、MRI表現(xiàn)或腦脊液14-3-3蛋白陽(yáng)性；或者進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及腦脊液或其他組織實(shí)時(shí)震動(dòng)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化（RT-QuIC）陽(yáng)性。③可疑的（possible）診斷，進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙且病程＜2年，同時(shí)存在上述4項(xiàng)表現(xiàn)中任意兩項(xiàng)。（2）gCJD的診斷：除符合上述標(biāo)準(zhǔn)外，還存在PRNP基因突變［5］。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）符合sCJD和gCJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）均行頭部MRI和18F-FDG PET顯像。（3）排除確定的和可能的腦血管病、腦炎和自身免疫性疾?。òǖ幌抻谏窠?jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、結(jié)節(jié)病和橋本腦病等）。

二、臨床特點(diǎn)

選擇2018年8月至2020年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院和北京友誼醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、火箭軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷與治療的克-雅病患者共8例，男性5例，女性3例；年齡30～72歲，平 均（49.63±13.19）歲；sCJD 7例，gCJD 1例；醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì)（MRC）朊病毒病評(píng)分［6］為3～20，平均10.38±6.67。8例克-雅病患者的臨床資料參見(jiàn)表1。

表1 8例克-雅病患者的臨床資料Table 1.Clinical data of 8 patients with CJD

1.首發(fā)癥狀本組有5例以癡呆為首發(fā)癥狀，余3例分別以頸部疼痛、精神行為異常、雙手不自主抖動(dòng)為首發(fā)癥狀。

2.臨床癥狀與體征8例患者均表現(xiàn)為癡呆，同時(shí)還存在其他克-雅病相關(guān)癥狀與體征，包括錐體系癥狀（肌張力增高）占2/8、錐體外系癥狀（震顫和雙手不自主運(yùn)動(dòng)）占2/8、頸部疼痛占1/8、幻視占1/8、視力下降占1/8、肌陣攣占1/8、行走不穩(wěn)占1/8、構(gòu)音障礙占1/8和精神行為異常占1/8。

3.輔助檢查本組有7例患者行腦電圖檢查，其中6例呈現(xiàn)慢波，2例存在不典型周期性三相波。7例患者行腰椎穿刺腦脊液檢查，5例14-3-3蛋白陽(yáng)性，2例陰性。4例患者行腦脊液和皮膚RT-QuIC檢測(cè)，1例呈陽(yáng)性，3例呈陰性。

三、影像學(xué)特點(diǎn)

1.MRI本組8例患者均于入院后完善頭部MRI檢查，采用德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的Prisma 3.0T MRI掃 描 儀，行T1WI、T2WI、T2-FLAIR成 像、DWI和表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）檢查。由表2可見(jiàn)，DWI顯示多發(fā)皮質(zhì)和（或）皮質(zhì)下高信號(hào)，其中額枕葉高信號(hào)占8/8，頂葉高信號(hào)占6/8，顳葉高信號(hào)占5/8，基底節(jié)區(qū)高信號(hào)占4/8，丘腦高信號(hào)占1/8；而腦干和小腦未見(jiàn)高信號(hào)（圖1，2）。

2.18F-FDG PET本組8例患者均在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院完善18F-FDG PET顯像，發(fā)病至檢查時(shí)間1～22個(gè)月，中位時(shí)間3（2，15）個(gè)月。檢查前禁食6 h，靜脈注射顯像劑18F-FDG 2.60～3.70 MBq/kg，注射后1 h行PET/CT顯像，采用德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的Biograph 64 HR PET/CT掃描儀。根據(jù)CT數(shù)據(jù)行圖像衰減校正，采用迭代算法行PET圖像重建。由表2所見(jiàn)，8例均存在單側(cè)或雙側(cè)額頂顳葉葡萄糖低代謝，其中海馬低代謝占6/8，枕葉低代謝占7/8，丘腦低代謝占5/8，基底節(jié)區(qū)低代謝占3/8，腦干和小腦低代謝各占3/8（圖1～3）。

圖1 gCJD患者（例8）頭部影像學(xué)檢查所見(jiàn)1a橫斷面DWI顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦高信號(hào)影，皮質(zhì)散在高信號(hào)影1b 18F-FDG PET顯示，廣泛大腦皮質(zhì)代謝降低，右側(cè)基底節(jié)區(qū)代謝降低（藍(lán)色區(qū)域所示）Figure 1 Neuroimaging features of gCJD patient(Case 8)Axial DWI showed hyperintensity in bilateral basal ganglia and thalamus,scattered hyperintensity in cortex(Panel 1a). 18F-FDG PET showed hypometablism in extensive cerebral cortex and right basal ganglia(blue areas indicate,Panel 1b).

3.18F-FDG PET與DWI對(duì)比分析將葡萄糖低代謝區(qū)域與相應(yīng)DWI高信號(hào)區(qū)域進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)50個(gè)葡萄糖低代謝區(qū)域中40個(gè)呈DWI高信號(hào)，尤以額葉的一致性較好；皮質(zhì)下25個(gè)葡萄糖低代謝區(qū)域中僅9個(gè)呈DWI高信號(hào)，尤以基底節(jié)區(qū)的一致性較好；腦干和小腦僅呈現(xiàn)葡萄糖低代謝（表3）。

四、治療與轉(zhuǎn)歸

本研究8例均予以多奈哌齊（安理申，5 mg/晚）和美金剛（10 mg/d）口服改善認(rèn)知功能，4例同時(shí)靜脈注射免疫球蛋白（0.40 g/kg×5 d）。3例死亡，1例失訪；余4例隨訪15～49個(gè)月、平均為31個(gè)月，均處于無(wú)動(dòng)性緘默、昏迷狀態(tài)，電話隨訪并行MRC朊病毒病評(píng)分［6］，評(píng)分為0～9、平均3.25，病情仍進(jìn)行性加重。

討 論

本研究針對(duì)8例克-雅病患者進(jìn)行頭部MRI和18F-FDG PET顯像檢查，均存在單側(cè)或雙側(cè)腦葉和（或）皮質(zhì)下（基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦）葡萄糖低代謝；進(jìn)一步對(duì)比分析18F-FDG PET低代謝區(qū)域與相應(yīng)DWI高信號(hào)區(qū)域，18F-FDG PET的敏感性高于DWI，其中，額葉和基底節(jié)區(qū)的一致性較好，而丘腦、腦干、小腦等區(qū)域18F-FDG PET更敏感。

本研究8例患者均存在額葉葡萄糖低代謝，其中5例為雙側(cè)低代謝、3例為右側(cè)低代謝。既往有個(gè)案報(bào)道部分sCJD患者存在額葉低代謝［7-8］，多表現(xiàn)為單側(cè)代謝降低。本組有8例呈現(xiàn)頂葉低代謝，與文獻(xiàn)報(bào)道的克-雅病常見(jiàn)頂葉低代謝相一致［8-11］。本組患者腦葉和皮質(zhì)下葡萄糖代謝呈現(xiàn)偏側(cè)降低，與研究顯示的克-雅病低代謝存在明顯的不對(duì)稱(chēng)性相一致［12-13］。Kim等［14］認(rèn)為，sCJD患者顳葉內(nèi)側(cè)葡 萄糖代謝變化不明顯，海馬可能對(duì)朊病毒的蓄積有一定抵抗性，然而本組有6例呈現(xiàn)海馬低代謝，可能與患者存在顳葉廣泛低代謝、病程進(jìn)展有關(guān)。在本研究中，2例（例3、例5）病情進(jìn)展迅速，其中1例（例5）發(fā)病2個(gè)月進(jìn)展至無(wú)動(dòng)性緘默，18F-FDG PET可見(jiàn)右側(cè)額顳頂和基底節(jié)區(qū)多發(fā)葡萄糖低代謝改變；1例（例3）發(fā)病1個(gè)月進(jìn)展至無(wú)動(dòng)性緘默，18F-FDG PET可見(jiàn)右側(cè)大腦皮質(zhì)廣泛代謝降低，左側(cè)額頂葉皮質(zhì)部分代謝降低，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦代謝降低，尤以右側(cè)顯著，左側(cè)小腦皮質(zhì)彌漫性代謝降低，而DWI高信號(hào)區(qū)域明顯少于低代謝區(qū)域，提示18F-FDG PET存在廣泛低代謝但DWI無(wú)明顯變化可能預(yù)示病情進(jìn)展迅速。Mente等［10］的研究顯示，18F-FDG PET低代謝區(qū)域與神經(jīng)病理改變區(qū)域相符，結(jié)合其他以癡呆為主要特征的神經(jīng)退行性變，葡萄糖低代謝與神經(jīng)元丟失相關(guān)［15］。Mente等［10］認(rèn)為，皮質(zhì)區(qū)域18F-FDG PET與MRI的一致性高于皮質(zhì)下區(qū)域，

部分區(qū)域18F-FDG PET更為敏感，與本研究結(jié)果相符，本研究有1例（例8）患者存在全腦廣泛葡萄糖低代謝，而DWI僅可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)高信號(hào)、皮質(zhì)稍高信號(hào)，提示18F-FDG PET對(duì)于克-雅病病灶的檢測(cè)更為敏感。

圖2 sCJD患者（例3）頭部影像學(xué)檢查所見(jiàn)2a橫斷面DWI顯示，雙側(cè)額葉、扣帶回以及右側(cè)頂葉、基底節(jié)區(qū)高信號(hào)，小腦未見(jiàn)異常信號(hào)2b 18F-FDG PET顯示，右側(cè)大腦皮質(zhì)彌漫性代謝降低，左側(cè)額頂葉部分代謝降低；雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦代謝降低，尤以右側(cè)顯著；左側(cè)小腦皮質(zhì)彌漫性代謝降低（藍(lán)色區(qū)域所示）Figure 2 Neuroimaging features of sCJD patient(Case 3)Axial DWI showed hyperintensity in bilateral frontal lobe,cingulate gyrus,and right parietal lobe and basal ganglia(Panel 2a).18F-FDG PET showed hypometablism in the right cerebral cortex,left frontal parietal lobes,bilateral basal ganglia and thalamus,left cerebellar cortex(blue areas indicate,Panel 2b).

對(duì)于皮質(zhì)下區(qū)域，本研究18F-FDG PET低代謝的敏感性高于DWI高信號(hào)。本組有1例gCJD患者（例8）和2例sCJD患者（例5、例6）存在基底節(jié)區(qū)代謝減低，與DWI高信號(hào)區(qū)域相比，18F-FDG PET低代謝區(qū)域的范圍更廣泛。Prieto等［16］發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET基底節(jié)區(qū)低代謝與MRI病變區(qū)域存在空間相關(guān)性或與MRI病變區(qū)域一致，而本研究顯示18F-FDG PET更加敏感。本組有4例（例3、例5、例6、例7）存在18F-FDG PET丘腦低代謝，而DWI未發(fā)現(xiàn)高信號(hào)，其中2例（例3、例5）病情進(jìn)展較快。Prieto等［16］的研究顯示，丘腦低代謝可能反映彌漫性皮質(zhì)受累導(dǎo)致的功能性去傳入作用，尤其是額葉受累時(shí)。因此，18F-FDG PET與MRI在皮質(zhì)下區(qū)域的敏感性尚存 爭(zhēng) 議。Ortega-Cubero等［17］和Euskirchen等［18］均認(rèn)為，18F-FDG PET在皮質(zhì)下區(qū)域的敏感性高于DWI。Matías-Guiu等［19］發(fā)現(xiàn)，sCJD患者皮質(zhì)下區(qū)域（基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干和小腦）葡萄糖代謝變化存在個(gè)體差 異。Renard等［13］則認(rèn)為，MRI對(duì) 皮質(zhì)下 病變的敏感性高于18F-FDG PET，但對(duì)皮質(zhì)病變的敏感性低于18F-FDG PET。sCJD患者較早出現(xiàn)皮質(zhì)病變，而累及皮質(zhì)下區(qū)域則需要更長(zhǎng)的時(shí)間，因此，病程早期的18F-FDG PET檢查并無(wú)深部神經(jīng)核團(tuán)的代謝改變［14］，由此可見(jiàn)，本組2例患者（例3、例5）的皮質(zhì)下改變可能提示病情進(jìn)展迅速、全腦損傷范圍廣泛，已處于病程晚期。

圖3 sCJD患者（例4）18F-FDG PET顯示，左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉內(nèi)緣、雙側(cè)顳頂葉皮質(zhì)代謝降低（藍(lán)色區(qū)域所示）Figure 3 18F-FDG PET features of sCJD patient(Case 4)showed hypometabolism in left frontal lobe,right medial temporal lobe and bilateral temporal parietal cortex(blue areas indicate).

本組1例gCJD患者（例8）亦存在18F-FDG PET廣泛低代謝，但僅表現(xiàn)為癡呆、錐體外系癥狀等。有個(gè)案報(bào)道，gCJD患者18F-FDG PET檢出的病變范圍大于MRI［20］。George等［21］報(bào)告1例病程進(jìn)展迅速的gCJD患者，生前MRI檢查未見(jiàn)DWI高信號(hào)或僅見(jiàn)腦萎縮，但18F-FDG PET可見(jiàn)皮質(zhì)和（或）丘腦代謝降低。因此認(rèn)為，gCJD患者的18F-FDG PET更為敏感，應(yīng)該作為常規(guī)的診斷方法。關(guān)于皮質(zhì)下區(qū)域18F-FDG PET與DWI的空間重疊程度、病程對(duì)結(jié)果的影響，尚待進(jìn)一步深入研究。

本研究有3例患者（例3、例6、例7）存在小腦葡萄糖低代謝，均未見(jiàn)DWI高信號(hào)，其中1例（例3）行18F-FDG PET檢查時(shí)已有行走不穩(wěn)、寬基底等共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，另1例（例6）則無(wú)共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)。目前關(guān)于小腦區(qū)域18F-FDG PET低代謝的報(bào)道較少，F(xiàn)urukawa等［22］報(bào) 告1例sCJD患 者 存 在 雙 側(cè) 小 腦 皮質(zhì)低代謝，但是DWI僅有雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和丘腦高信號(hào)，亦提示18F-FDG PET對(duì)克-雅病病灶的檢測(cè)更敏感。關(guān)于小腦病變病程演變與18F-FDG PET代謝改變的關(guān)系，尚待進(jìn)一步研究。

18F-FDG PET還廣泛應(yīng)用于自身免疫性腦炎的鑒別診斷，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1（LGI1）腦炎等早期均可出現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)葡萄糖高代謝［23-24］，抗NMDAR腦炎還可見(jiàn)額葉高代謝［25］，應(yīng)注意與克-雅病相鑒別。本組8例患者均表現(xiàn)為18F-FDG PET低代謝，可資與自身免疫性腦炎相鑒別。

本研究8例患者均僅行1次18F-FDG PET檢查，未能對(duì)不同病程階段的葡萄糖代謝變化進(jìn)行對(duì)比，但仍提示18F-FDG PET有助于克-雅病的診斷與鑒別診斷，特別是存在腦組織廣泛低代謝而DWI信號(hào)改變較少的患者，提示病情進(jìn)展迅速、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重。對(duì)于快速進(jìn)展性癡呆且伴明顯錐體外系癥狀或小腦癥狀的患者，18F-FDG PET顯示皮質(zhì)葡萄糖代謝減低，而DWI未見(jiàn)明顯高信號(hào)，有助于克-雅病的診斷。

利益沖突無(wú)

下期內(nèi)容預(yù)告本刊2021年第6期報(bào)道專(zhuān)題為神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，重點(diǎn)內(nèi)容包括：再論重視可治性罕見(jiàn)病的早期診斷與治療；脊髓性肌萎縮癥治療進(jìn)展；定量磁共振成像在遺傳性肌肉病中的應(yīng)用；轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病診斷與治療進(jìn)展；治療脊髓性肌萎縮癥2型患兒療效評(píng)估及長(zhǎng)期隨訪；糖原貯積病Ⅱ型酶替代治療及長(zhǎng)期隨訪；肌肉磁共振成像在遺傳性肌肉病診斷中的應(yīng)用研究；常染色體隱性遺傳性帕金森病的臨床、影像、基因分析及療效評(píng)價(jià)；PARK2基因突變致早發(fā)型帕金森病一例