趙帝 趙云 松謝瑱 趙鋼

細(xì)菌性腦膜炎是嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，病死率和病殘率均較高［1］。缺血性卒中是常見并發(fā)癥，發(fā)病率為15%～25%［2-4］，迄今已有多篇肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌等常見病原體感染引起的細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的文獻(xiàn)報(bào)道［5-7］。進(jìn)入顱內(nèi)的細(xì)菌主要累及顱底大動(dòng)脈和中動(dòng)脈、軟腦膜和腦實(shí)質(zhì)小動(dòng)脈、靜脈竇和皮質(zhì)靜脈等［8］。細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差［9］。既往研究主要集中于細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查［10］，尚無針對(duì)預(yù)測(cè)模型的開發(fā)和驗(yàn)證?？哲娷娽t(yī)大學(xué)西京醫(yī)院對(duì)近10年診斷與治療的176例細(xì)菌性腦膜炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，篩查其合并缺血性卒中的危險(xiǎn)因素，并初步構(gòu)建準(zhǔn)確、可靠的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以為臨床早期發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中高危患者提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.納入標(biāo)準(zhǔn)（1）細(xì)菌性腦膜炎的診斷參照2016年公布的《歐洲臨床微生物學(xué)和感染病學(xué)會(huì)（ESCMID）指南：急性細(xì)菌性腦膜炎診斷與治療指南》［11］：腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)呈陽(yáng)性，或者出現(xiàn)頭痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、惡心嘔吐、易激惹、意識(shí)改變、癲發(fā)作、局灶性神經(jīng)功能缺損等癥狀且腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1000×106/L。（2）年齡≥18歲。（3）入院后均行腰椎穿刺腦脊液檢查。（4）入院后均行頭部CT和（或）MRI檢查。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)（1）近1個(gè)月內(nèi)有顱腦創(chuàng)傷史或頭部手術(shù)史。（2）細(xì)菌合并其他病原體（如病毒、結(jié)核分枝桿菌、真菌等）感染。（3）臨床資料不全。

3.一般資料選擇2008年6月至2018年6月在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的細(xì)菌性腦膜炎患者共176例，男性133例，女性43例；年齡18～88歲，平均44歲。

二、研究方法

1.臨床資料采集由2位具有3年以上臨床工作經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同完成，單人采集患者病歷資料，再雙人核對(duì)和數(shù)據(jù)錄入，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。（1）一般資料：包括性別、年齡、有無意識(shí)障礙、有無癲發(fā)作、有無神經(jīng)功能缺損、有無頸項(xiàng)強(qiáng)直、入院時(shí)Glasgow昏迷量表（GCS）評(píng)分等。（2）腦脊液相關(guān)指標(biāo)：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量和葡萄糖、細(xì)菌培養(yǎng)等。（3）頭部影像學(xué)資料：細(xì)菌性腦膜炎患者中有124例行頭部CT檢查，有121例行頭部MRI檢查，其中62例行DWI檢查，觀察是否有新發(fā)梗死灶。（4）缺血性卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素：包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中病史、吸煙史等。

2.合并缺血性卒中的診斷（1）臨床存在局灶性神經(jīng)功能缺損（單側(cè)面部或肢體無力、麻木，語言障礙等）或全面神經(jīng)功能缺損癥狀。（2）頭部CT和（或）MRI顯示新發(fā)梗死灶。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件和R軟件3.63（https：//www.R-project.org）進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用單因素和多因素逐步法Logisitc回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）篩查細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的危險(xiǎn)因素，最終建立回歸方程，基于方程中的回歸系數(shù)建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，預(yù)測(cè)細(xì)菌性腦膜炎患者發(fā)生缺血性卒中的概率。繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)模型區(qū)分度，AUC值≥90%提示模型區(qū)分能力好，70%～提示模型區(qū)分能力較好，50%～提示模型區(qū)分能力一般，＜50%提示模型區(qū)分能力較差。采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1000次，進(jìn)行模型內(nèi)部驗(yàn)證并繪制校準(zhǔn)曲線（calibration plot）以評(píng)價(jià)模型校準(zhǔn)度。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組176例細(xì)菌性腦膜炎患者中15例新發(fā)缺血性卒中，其發(fā)生率為8.52%。根據(jù)是否合并缺血性卒中分為細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中組（腦卒中組，15例）和不合并缺血性卒中組（非腦卒中組，161例），兩組患者一般資料、腦脊液相關(guān)指標(biāo)、頭部CT和（或）MRI特點(diǎn)及缺血性卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素參見表1。21例腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)呈陽(yáng)性的患者病原菌依次為肺炎鏈球菌（7例占33.33%）、肺炎克雷伯菌（4例占19.05%）、金黃色葡萄球菌（3例占14.29%）、李斯特菌（3例 占14.29%）、大腸埃 希菌（2例占9.52%）、甲型溶血性鏈球菌（1例占4.76%）、脆弱擬桿菌（1例占4.76%）。

表1 腦卒中組與非腦卒中組患者的臨床資料［例（%）］Table 1.Clinical data of stroke group and non-stroke group in patients with bacterial meningitis[case(%)]

單因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥55歲（P=0.020）、癲發(fā)作（P=0.024）、神經(jīng)功能缺損（P=0.002）、腦 脊 液 白 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)＜1634×106/L（P=0.014）和糖尿?。≒=0.049）是細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的危險(xiǎn)因素（表2，3）。將上述變量納入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，年齡≥55歲（OR=6.350，95%CI：1.750～23.046；P=0.005）、癲發(fā)作（OR=5.114，95%CI：1.363～19.193；P=0.016）、神經(jīng)功能缺損（OR=10.409，95%CI：2.781～39.480；P=0.001）和腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1634×106/L（OR=3.538，95%CI：1.014～12.345；P=0.048）是細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的危險(xiǎn)因素（表4）。

表2 細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中相關(guān)影響因素的變量賦值表Table 2.The variable assignment of related influence factors of bacterial meningitis complicated with ischemic stroke

表4 細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中相關(guān)影響因素的多因素逐步法Logistic回歸分析Table 4.Multivariate stepwise Logistic regression analysis of related influence factors of bacterial meningitis complicated with ischemic stroke

表3 細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中相關(guān)影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3.Univariate Logistic regression analysis of influence factors of bacterial meningitis complicated with ischemic stroke

根據(jù)篩選出的危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的列線圖模型（圖1），可以獲得每項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)的分值，各項(xiàng)分值的總和即為總分值，總分值對(duì)應(yīng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)軸的點(diǎn)即為細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的概率，例如，如果細(xì)菌性腦膜炎患者年齡≥55歲（78.90），臨床有神經(jīng)功能缺損癥狀（100）而無癲發(fā)作（0），腰椎穿刺腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1634×106/L（53.90），其總分值近似234，則合并缺血性卒中的概率為66.8%。

圖1 細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型Figure 1 A nomogram model for predicting the risk of bacterial meningitis complicated with ischemic stroke.

對(duì)預(yù)測(cè)細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中列線圖模型的區(qū)分度進(jìn)行評(píng)價(jià)，進(jìn)一步繪制ROC曲線并計(jì)算曲線下 面 積 為0.859（95%CI：0.749～0.968，P=0.000；圖2），提示模型區(qū)分度較好。然后再繪制校準(zhǔn)圖，顯示列線圖模型預(yù)測(cè)的細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中概率與實(shí)際誤差較小，表明一致性較好（圖3）。

圖2 列線圖模型的ROC曲線顯示，AUC值為0.859（95%CI：0.749～0.968，P=0.001）Figure 2 The ROC curve of nomogram model showed AUC value was 0.859(95%CI:0.749-0.968,P=0.001).

圖3 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線顯示，模型曲線與理想曲線的趨勢(shì)較為一致，提示該列線圖模型的預(yù)測(cè)效能較好Figure 3 The calibration curve of the nomogram model indicated that the tendency of the model curve was more consistent with the ideal curve,indicating that the nomogram model had a better prediction performance.

討 論

本研究回顧分析176例細(xì)菌性腦膜炎患者的基線資料、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)15例合并缺血性卒中，發(fā)病率為8.52%，低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的15%～25%［2-4］，可能是由于本研究部分患者入院后僅行頭部CT檢查而未行MRI檢查，導(dǎo)致缺血性卒中檢出率偏低。細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的發(fā)生機(jī)制主要是病原體引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致顱內(nèi)血管炎和血液高凝狀態(tài)［12-13］，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差。來自荷蘭的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，細(xì)菌性腦膜炎合并腦卒中患者不良臨床結(jié)局事件的風(fēng)險(xiǎn)是未合并腦卒中患者的3.40倍［10］。因此，亟待構(gòu)建一種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以便早期篩查并預(yù)防性治療有合并缺血性卒中高危風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)菌性腦膜炎。

本研究單因素和多因素逐步法Logistic回歸分析顯示，年齡≥55歲、癲發(fā)作、神經(jīng)功能缺損和腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1634×106/L是細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的危險(xiǎn)因素，故我們構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型納入這4項(xiàng)指標(biāo)，且為便于臨床醫(yī)師應(yīng)用，均將指標(biāo)設(shè)計(jì)為分類變量，其中，年齡依據(jù)ROC曲線的截?cái)嘀缔D(zhuǎn)化為二分類變量，截?cái)嘀禐?5歲［14］；腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)的截?cái)嘀禐?634×106/L。既往有研究顯示，年齡和腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)是成人細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的危險(xiǎn)因素［15-16］，癲發(fā)作是兒童細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的危險(xiǎn)因素［17］。約46%的細(xì)菌性腦膜炎患者入院時(shí)有局灶性神經(jīng)功能缺損［10］，但引起神經(jīng)功能缺損的原因不僅是腦卒中，還可能是腦炎、腦積水、腦水腫等［18］。亦有研究顯示，GCS評(píng)分是細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中的危險(xiǎn)因素［3］，但本研究的Logistic回歸分析并未得出這一結(jié)論。列線圖是對(duì)Logistic回歸模型的一種可視化方法，通過列線圖可顯示出每項(xiàng)危險(xiǎn)因素的分值：年齡≥55歲，分值增加78.90，可能是由于隨著年齡的增大，心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)則增加；入院時(shí)有癲發(fā)作，分值增加69.70，出現(xiàn)癲發(fā)作的原因可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性毒性增加和神經(jīng)元死亡，通常提示預(yù)后較差［19-21］；入院時(shí)有局灶性神經(jīng)功能缺損，分值增加100，特別是合并缺血性卒中的患者更易出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損［22］；腰椎穿刺腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1634×106/L，分值增加53.90，可能與患者處于低免疫應(yīng)答狀態(tài)有關(guān)，亦提示預(yù)后不良［21］。本研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)模型區(qū)分度，ROC曲線下面積為0.859，表明該列線圖模型區(qū)分度較好；再繪制校準(zhǔn)圖，模型曲線與理想曲線的趨勢(shì)較一致，提示該列線圖模型的預(yù)測(cè)效能較好。

本研究對(duì)細(xì)菌性腦膜炎合并缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型進(jìn)行初步構(gòu)建，存在以下局限性：（1）單中心研究，樣本量較小，訓(xùn)練模型的樣本量較小。（2）構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型未進(jìn)行外部驗(yàn)證，尚待多中心的外部數(shù)據(jù)集進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。（3）未針對(duì)特定病原體的種類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，故尚不能明確不同細(xì)菌性腦膜炎病原體對(duì)合并急性缺血性卒中的影響。（4）由于腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率低且缺乏針對(duì)病原體的檢測(cè)方法，部分患者采取的是臨床診斷，可能導(dǎo)致選擇偏倚。未來將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并聯(lián)合多中心對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證和優(yōu)化。

利益沖突無