張澤 郭瓊梅 周長(zhǎng)浩 盧學(xué)姿 劉秀葉

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率高，是導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血的重要原因。在動(dòng)脈瘤手術(shù)期間，維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定是麻醉最基本的要求，以保證基本的腦灌注，避免腦血管痙攣和瘤體破裂等情況的發(fā)生。氣管插管容易出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)，血漿兒茶酚胺濃度升高，導(dǎo)致血壓突然升高，腦血流增加[1]，顱內(nèi)壓升高，甚至引發(fā)動(dòng)脈瘤破裂。另外，在進(jìn)行動(dòng)脈瘤栓塞過(guò)程中，常常會(huì)發(fā)生腦血管痙攣，腦組織灌注不足，導(dǎo)致部分腦組織的缺血、缺氧[2]，發(fā)生腦的缺血再灌注損傷，研究證實(shí)，炎性反應(yīng)在腦缺血再灌注損傷的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)，炎性反應(yīng)過(guò)程中大量炎性因子和細(xì)胞趨化因子的釋放會(huì)加重腦組織的損傷[3]。右美托咪定是一種α2腎上腺激素能受體激動(dòng)劑，研究表明，在麻醉誘導(dǎo)前靜注右美托咪定可有效減少插管操作引起的交感神經(jīng)興奮，使插管期間的血流動(dòng)力學(xué)維持在穩(wěn)定狀態(tài)[4]。同時(shí)有研究表明，一定劑量的右美托咪定能夠發(fā)揮抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和減輕炎性反應(yīng)的作用，減輕不同組織器官的缺血再灌注損傷[5]。本研究通過(guò)觀(guān)察右美托咪定預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者全麻插管交感神經(jīng)反應(yīng)的效果及對(duì)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S100β的影響，探討右美托咪定對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者的腦保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2019年6月在我院擇期全身麻醉下行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入手術(shù)的患者80例， 其中男45例，女35例；年齡18～65歲；ASA分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；格拉斯哥昏迷計(jì)分(GSC)法評(píng)分12～15分。排除術(shù)前存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能疾病及感染、長(zhǎng)期服用激素類(lèi)藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和精神類(lèi)藥物的患者?；颊卟捎秒S機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組(C組)和右美托咪定組(D組)，每組40例。2組患者年齡、性別比、GCS評(píng)分和手術(shù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基本情況比較

1.2 麻醉方法 患者術(shù)前進(jìn)行常規(guī)禁食水。進(jìn)入手術(shù)室后開(kāi)放上肢外周靜脈，監(jiān)測(cè)脈搏血氧飽和度、心電圖、無(wú)創(chuàng)血壓和腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)。給予咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜，局麻下行橈動(dòng)脈穿刺連續(xù)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓，患者平靜休息3 min后的收縮壓(systemic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)和心率(heart rate，HR)為基礎(chǔ)值。在麻醉誘導(dǎo)前10 min，D組經(jīng)靜脈輸注鹽酸右美托咪定(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)負(fù)荷量1 μg/kg，然后以0.4 μg·kg-1·h-1的速率持續(xù)輸注至手術(shù)結(jié)束前30 min，C組采用同樣的方法靜脈輸注等容量的0.9%氯化鈉溶液。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg誘導(dǎo)，給藥1 min應(yīng)用可視喉鏡行氣管插管，固定后連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，設(shè)定呼吸參數(shù)潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率10～15次/min，維持呼末二氧化碳(PETCO2)在35～40 mm Hg，氣道壓<40 mm Hg，血氧飽和度>95%。麻醉維持：微量泵靜脈輸注丙泊酚4～9 mg·kg-1·h-1，鹽酸瑞芬太尼0.05～0.2 μg·kg-1·min-1，術(shù)中根據(jù)手術(shù)強(qiáng)弱刺激調(diào)整用藥劑量，維持BIS值在40～60。手術(shù)結(jié)束后患者完全清醒拔除氣管導(dǎo)管送返病房。誘導(dǎo)期間，如果患者平均動(dòng)脈壓<55 mm Hg，或較基礎(chǔ)值下降達(dá)>30%，給予麻黃堿升高血壓，單次劑量6 mg；若心率<50次/min，給予阿托品提升心率，單次計(jì)量0.5 mg。氣管內(nèi)插管均由同一名麻醉醫(yī)生操作完成；患者的用藥及分組情況由其他研究人員實(shí)施和完成。

1.3 數(shù)據(jù)采集和指標(biāo)檢測(cè) 記錄患者入室平靜休息3 min(T1)、氣管內(nèi)插管前即刻(T2)、插管后即刻(T3)、插管后3 min(T4)的有創(chuàng)動(dòng)脈收縮壓、舒張壓及心率，將麻醉誘導(dǎo)期間收縮壓、舒張壓、心率的最大值和最小值的差值定義為波動(dòng)值。于T1、T2、T3、T4、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T5)、術(shù)后6 h (T6)、術(shù)后24 h (T7)取橈動(dòng)脈血，采用ELISA法測(cè)定T1、T2、T3、T4時(shí)血漿中去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)水平及T1、T5、T6、T7時(shí)血清中TNF-α、IL-6、NSE、S100β水平。

2 結(jié)果

2.1 2組患者插管時(shí)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 與T1時(shí)比較，C組T2時(shí)收縮壓明顯降低(P<0.05)，T3、T4時(shí)收縮壓、舒張壓和心率明顯升高(P< 0.05)，D組T2、T4時(shí)的收縮壓和心率明顯降低(P<0.05)。與C組比較，D組患者T3、T4時(shí)的收縮壓、舒張壓及心率均明顯降低(P<0.05)，收縮壓、舒張壓和心率的波動(dòng)值均顯著低于C組(P<0.05)。見(jiàn)表2、3。

表2 2組患者插管時(shí)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清TNF-α、IL-6水平比較 與T1時(shí)比較，2組T5～7時(shí)的血清炎性因子TNF-α和IL-6水平均明顯升高(P<0.05)，與C組比較，D組T5～7時(shí)血清TNF-α和IL-6水平均明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組患者插管時(shí)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)波動(dòng)情況比較

表4 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清TNF-α和IL-6的水平比較

2.3 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿NE水平比較 與T1時(shí)比較，2組T3、T4時(shí)血漿NE水平均升高(P<0.05)，與C組比較，D組T3、T4時(shí)血漿NE水平均降低(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿NE水平比較

2.4 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE和S100β水平比較 與T1時(shí)比較，2組T5～7時(shí)的血清NSE和S100β水平均顯著升高(P<0.05),與C組比較，D組T5～7時(shí)血清NSE和S100β水平均顯著下降(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE和S100β的水平比較

3 討論

臨床麻醉過(guò)程中，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入手術(shù)既要防止血壓突然升高導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂，增加顱內(nèi)出血、顱高壓的風(fēng)險(xiǎn)，又要避免血壓過(guò)低、腦灌注不足導(dǎo)致腦缺血缺氧，加重腦組織損傷[6,7]。通常全麻氣管插管時(shí)，暴露聲門(mén)、置入氣管導(dǎo)管均會(huì)對(duì)咽喉部和氣管造成強(qiáng)烈的刺激，引起明顯的交感神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血壓、心率出現(xiàn)大幅度波動(dòng)。丙泊酚等靜脈麻醉藥都有不同程度的擴(kuò)張血管和抑制心肌收縮的作用，增加丙泊酚或者其他麻醉藥的藥量有時(shí)并不能達(dá)到抑制插管反應(yīng)的效果，反而經(jīng)常會(huì)在插管后出現(xiàn)不同程度的血壓下降，導(dǎo)致麻醉誘導(dǎo)期間血壓波動(dòng)較大。因此，對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)患者，在麻醉誘導(dǎo)期間對(duì)氣管插管引起的心血管反應(yīng)進(jìn)行充分控制以維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，同時(shí)需要避免因用藥量過(guò)大導(dǎo)致的后期循環(huán)過(guò)度抑制[8]。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺激素能受體激動(dòng)劑，其主要作用于脊髓、藍(lán)斑核和外周腎上腺激素能受體，從而起到鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抑制交感神經(jīng)反應(yīng)的效果。有研究表明右美托咪定用于氣管插管，可降低氣管插管引起的交感神經(jīng)過(guò)度興奮，維持麻醉誘導(dǎo)期間血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)[9]。很多關(guān)于右美托咪定減輕插管應(yīng)激反應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)右美托咪定抑制交感神經(jīng)活性，減輕誘導(dǎo)、蘇醒期的心血管反應(yīng)，穩(wěn)定術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)變化，主要機(jī)制在右美托咪定可通過(guò)激動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前膜α2 腎上腺素能受體抑制交感神經(jīng)的活性，從而降低去甲腎上腺素的釋放[10,11]，血漿中兒茶酚胺水平下降，血壓和心率不會(huì)出現(xiàn)急劇變化，血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定[12]，另一方面，抑制節(jié)后交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素的效能，這與突觸后膜腎上腺素能的β2受體被激活后導(dǎo)致交感節(jié)后神經(jīng)細(xì)胞膜超極化有關(guān)[13]。Cho 等[14]研究顯示麻醉誘導(dǎo)時(shí)給予右美托咪定，通過(guò)提升HR 變異性，有效的調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力的均衡性，從而穩(wěn)定心血管功能。

本研究中，在麻醉誘導(dǎo)期，D組患者預(yù)先給予右美托咪定，結(jié)果顯示，在插管前后舒張壓和收縮壓波動(dòng)幅度較對(duì)照組明顯降低，在插管后血漿中NE水平較對(duì)照組降低，獲得維持循環(huán)和抑制應(yīng)激反應(yīng)兩方面的平衡。C組插管后患者的舒張壓、收縮壓、心率和NE明顯上升，波動(dòng)幅度大，插管應(yīng)激反應(yīng)明顯，證實(shí)右美托咪定在麻醉誘導(dǎo)期抑制插管時(shí)的交感神經(jīng)反應(yīng)，使患者血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定。麻醉誘導(dǎo)前給予一定量的右美托咪定可以抑制插管應(yīng)激導(dǎo)致的兒茶酚胺大量產(chǎn)生和釋放，降低血漿中兒茶酚胺水平，抑制交感神經(jīng)過(guò)度激活引起的心血管反應(yīng)，有利于麻醉手術(shù)平穩(wěn)進(jìn)行。但是快速輸注鹽酸右美托咪定可在一定程度上刺激血管平滑肌上的α1腎上腺激素能受體，引起血管收縮，血壓升高，導(dǎo)致心率反射性減慢[15]。本研究中D組在氣管插管前后收縮壓、舒張壓均明顯低于C組，而心率下降則更明顯，這可能與應(yīng)用右美托咪定導(dǎo)致反射性心率減慢有關(guān)。

在進(jìn)行動(dòng)脈瘤栓塞過(guò)程中，由于操作刺激等因素常常會(huì)發(fā)生腦血管痙攣，導(dǎo)致腦組織灌注不足，腦血流恢復(fù)后機(jī)體中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等被激活并積聚于損傷部位，釋放大量相關(guān)炎癥細(xì)胞因子[16]，可影響神經(jīng)元活動(dòng)，發(fā)生腦缺血再灌注損傷。TNF-α作為最常見(jiàn)的炎性細(xì)胞因子，主要由活化的單核巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等分泌產(chǎn)生[17]。研究表明，大鼠發(fā)生局灶腦缺血再灌注的早期，TNF-α水平迅速升高，而靜脈給予TNF-α抗體可明顯減輕腦組織的再灌注損傷[18]。TNF-α介導(dǎo)腦再灌注損傷的機(jī)制可能與以下幾方面有關(guān)：(1)活化機(jī)體的炎性趨化因子，導(dǎo)致白細(xì)胞大量積聚，產(chǎn)生“呼吸爆發(fā)”。(2)由于腦組織含有大量的磷脂成分，TNF-α可以激活腦內(nèi)的磷脂酶A2，磷脂酶A2是細(xì)胞膜磷脂水解的關(guān)鍵酶，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的水解，造成神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞和功能的改變。另外一種炎性細(xì)胞因子IL-6可在急性炎癥發(fā)生時(shí)與其受體結(jié)合，受體發(fā)生二聚化，激活細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。有文獻(xiàn)報(bào)道，IL-6 水平與缺血缺氧導(dǎo)致的急性腦損傷程度相關(guān)[19]。腦組織發(fā)生缺血再灌注后，IL-6在顱內(nèi)大量合成并釋放入血，造成血漿IL-6水平急劇升高，IL-6水平的升高進(jìn)一步誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的壞死、凋亡。

血清NSE是存在于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的一種特異性胞內(nèi)蛋白，其水平增高程度可直接和有效的反映機(jī)體神經(jīng)元受損情況，并與損失程度呈正相關(guān)，可以用于體內(nèi)神經(jīng)元損傷程度的監(jiān)測(cè)。S100β主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞中，可在一定程度上反映神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷情況。故血清NSE和S100β為目前臨床上評(píng)估腦損傷比較具有敏感性的生化學(xué)檢測(cè)指標(biāo)[20]。

右美托咪定的抗炎作用是通過(guò)激活突觸后受體抑制交感神經(jīng)活性，間接提高副交感神經(jīng)張力，激活膽堿能抗炎通路來(lái)發(fā)揮作用的。研究證實(shí)，右美托咪定可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，改善機(jī)體的免疫反應(yīng)[21,22]，減輕炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕器官缺血再灌注損傷。大量研究證實(shí)，右美托咪定可以減輕顱腦損傷和神經(jīng)外科手術(shù)時(shí)造成的局部腦損傷導(dǎo)致的炎性反應(yīng)，保護(hù)腦功能。本研究結(jié)果顯示，2組患者術(shù)后24 h 內(nèi)血清TNF-α、IL-6、NSE和S100β水平均較術(shù)前明顯升高(P<0.05)。說(shuō)明顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入栓塞術(shù)患者圍術(shù)期會(huì)發(fā)生不同程度的炎性反應(yīng)和腦損傷。但2組比較，D組各時(shí)間點(diǎn)的血清TNF-α和IL-6水平均較C組明顯降低(P<0.05)。說(shuō)明右美托咪定抑制了顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)導(dǎo)致的血清炎性因子的產(chǎn)生和釋放。D組各時(shí)間點(diǎn)的血清NSE和S100β水平均較C組明顯降低(P<0.05)，說(shuō)明右美托咪定可以通過(guò)降低顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者術(shù)后血清炎性因子的水平減輕腦缺血再灌注損傷，起到腦保護(hù)作用。另外右美托咪定可能還可以通過(guò)其良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用降低腦氧代謝率，穩(wěn)定顱內(nèi)壓，減輕腦組織局部應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)腦功能的作用[23,24]。

綜上所述，給予1 μg/kg的右美托咪定負(fù)荷量，隨后以0.4 μg·kg-1·h-1的速率持續(xù)輸注，可以預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者全麻插管時(shí)的交感神經(jīng)反應(yīng)，使患者血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，同時(shí)可以降低顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者術(shù)后血清炎性因子的水平，減輕腦缺血再灌注損傷，發(fā)揮腦保護(hù)作用。