嚴(yán) 藝，徐 濤

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 1000292北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，北京 100044

20世紀(jì)70年代至90年代初，原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)被認(rèn)為是一種導(dǎo)致高血壓的罕見原因。2006年，國(guó)外第1個(gè)使用嚴(yán)格方法診斷PA的大型多中心前瞻性研究表明有11.2%的高血壓患者患有PA，在使用腎上腺靜脈取血(adrenal vein sampling，AVS)對(duì)PA患者進(jìn)行分型的研究中心中約有2/3的患者為單側(cè)PA[1]。2013年，在我國(guó)11個(gè)省份進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)PA在難治性高血壓中患病率為7.1%[2]。如今PA被認(rèn)為是繼發(fā)性高血壓的最常見病因，而腎上腺切除術(shù)是部分PA患者的最佳治療方式。目前大多數(shù)綜述把重點(diǎn)放在PA的篩查、診斷、分型方面，本文圍繞著與手術(shù)治療相關(guān)的過程進(jìn)行詳細(xì)闡述，對(duì)關(guān)鍵問題進(jìn)行分析，以期為優(yōu)化治療效果提供幫助。

PA對(duì)機(jī)體的影響

PA的發(fā)展具有漫長(zhǎng)的過程，最開始表現(xiàn)為血壓正常和腎素抑制，然后出現(xiàn)尿液醛固酮濃度增多等豐富的生化表型，最終演變?yōu)棰颉笃诟哐獕夯螂y治性高血壓[3]。

PA的作用途徑見圖1，過多的醛固酮作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管可導(dǎo)致低鉀血癥和代謝性堿中毒[4]。腎小球遠(yuǎn)曲小管致密斑感受到氯化鈉濃度的增加和血壓的升高，通過管球反饋可使腎素分泌受到嚴(yán)重的慢性抑制[5]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea，OSA)在PA患者中很常見，基于多導(dǎo)睡眠描記術(shù)的研究報(bào)告在PA患者中OSA的發(fā)生率為78.1%，這可能是因?yàn)槿┕掏ㄟ^鈉水潴留引起上呼吸道軟組織水腫，進(jìn)而導(dǎo)致上呼吸道阻力的增加[6]。PA患者的尿蛋白排泄量高于相匹配的原發(fā)性高血壓，這與較高的肌酐清除率和經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)腎血管阻力降低有關(guān)，因此，蛋白尿反映了醛固酮誘導(dǎo)的腎小球超濾狀態(tài)[7]。在大鼠模型中，醛固酮過量會(huì)導(dǎo)致腎血管和腎小管炎癥及纖維化，這可以通過服用鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)拮抗劑來預(yù)防[8]。

PA除通過引起高血壓進(jìn)而損傷心血管系統(tǒng)以外，還會(huì)直接作用于心血管導(dǎo)致組織發(fā)生炎癥，促進(jìn)心血管重塑和纖維化[9- 10]。因此，與血壓相匹配的原發(fā)性高血壓相比，PA患者表現(xiàn)出更明顯的左心室肥大、背向散射增加(心肌纖維化的標(biāo)志)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加和頸股脈搏波傳導(dǎo)速度增加，從而導(dǎo)致心律不齊、心肌梗死、腦卒中和死亡率增加[11- 12]。醛固酮過量可激活交感傳出系統(tǒng)，損傷壓力感受性反射，激活腦部MR[13]。PA與抑郁癥、焦慮癥甚至易發(fā)怒有關(guān)，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，可能是由于夜尿癥導(dǎo)致了睡眠減少[14]。

手術(shù)治療的優(yōu)勢(shì)

醛固酮可獨(dú)立于血壓對(duì)機(jī)體直接造成損害，因此，對(duì)PA患者進(jìn)行手術(shù)治療或者終身服用MR拮抗劑治療的效果要優(yōu)于非特異性降壓藥治療，同時(shí)，有研究表明手術(shù)治療比MR拮抗劑治療效果更好[15]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究顯示，當(dāng)PA患者與原發(fā)性高血壓患者有類似的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和縱向血壓趨勢(shì)時(shí)，使用MR拮抗劑治療的PA患者有雙倍的復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和顯著較高的糖尿病、房顫、死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]。PA患者若使用較高劑量的MR拮抗劑使血漿腎素活性大幅度增加則心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)與原發(fā)性高血壓患者無差異，而經(jīng)手術(shù)治療的PA患者與原發(fā)性高血壓患者相比有顯著較低的復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[15]。因此，手術(shù)治療是降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和提升生存率最佳選擇，另外，以腎素活性升高作為MR拮抗劑足量的標(biāo)志可能是藥物治療更有效的方法[15]。但是使用較多的螺內(nèi)酯可能導(dǎo)致男性乳房發(fā)育癥、女性月經(jīng)不調(diào)以及乳腺纖維囊性變，其發(fā)生率與劑量有關(guān)[16]。與長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑等新型藥物聯(lián)合使用可避免或減少這些副作用[17]。

圖1 原發(fā)性醛固酮增多癥的作用途徑

此外，還有很多研究證實(shí)手術(shù)治療可能會(huì)更好地降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和提升生活質(zhì)量[18]。采用藥物和手術(shù)治療PA都可以使腎小球超濾狀態(tài)得到緩解，但是與年齡和腎小球?yàn)V過率匹配的接受腎上腺切除術(shù)的PA患者相比，接受MR拮抗劑治療的患者發(fā)生慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)要高得多[19]。Stowasser和Gordon[20]提到其研究中心就診的PA患者經(jīng)常報(bào)告有嗜睡、疲倦、注意力不集中和容易發(fā)脾氣的跡象，在單側(cè)腎上腺切除術(shù)后這些癥狀通常迅速而顯著地消退，而在接受藥物治療后則是緩慢和不完全的。值得注意的是，在評(píng)估藥物和手術(shù)治療PA的相對(duì)療效時(shí)應(yīng)充分考慮到這些患者人群的內(nèi)在差異。單側(cè)病變的患者通常比較年輕，高血壓更為嚴(yán)重。雙側(cè)病變的患者通常年齡較大，高血壓和醛固酮增多癥的持續(xù)時(shí)間可能更長(zhǎng)。因此，研究時(shí)將基線資料相匹配會(huì)更有意義。

手術(shù)治療的患者選擇和手術(shù)方式的選擇

PA最有意義的分類方式是分為兩大類：手術(shù)可治愈型和手術(shù)不可治愈型。手術(shù)可治愈型包括：醛固酮腺瘤(含單側(cè)醛固酮腺瘤和雙側(cè)醛固酮腺瘤)、單側(cè)腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)增生、卵巢醛固酮瘤(引起醛固酮分泌增多的組織是卵巢腫瘤而不是腎上腺)、醛固酮癌。手術(shù)不可治愈型包括：雙側(cè)腎上腺增生、單側(cè)醛固酮腺瘤伴有雙側(cè)腎上腺增生、家族性醛固酮增多癥Ⅰ型(糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥)、家族性醛固酮增多癥Ⅱ～Ⅴ型[21]。Vaidya等[22]提出對(duì)于嚴(yán)重的非對(duì)稱性雙側(cè)疾病建議考慮綜合的治療方式，先采用單側(cè)腎上腺切除術(shù)減輕PA的嚴(yán)重程度，然后使用MR拮抗劑治療。這種綜合的治療方式最適合年輕患者以及患有心血管和腎臟疾病的患者，或具有發(fā)展成為這些結(jié)果的高風(fēng)險(xiǎn)患者。但是，該方法尚未在前瞻性研究中進(jìn)行評(píng)估。

關(guān)于手術(shù)方式的選擇，由于目前大多數(shù)中心采用的AVS僅指出單側(cè)PA患者是哪個(gè)腎上腺有病變，無法確定CT掃描顯示的腫塊是否為醛固酮腺瘤，免疫組織化學(xué)研究表明，在單側(cè)PA中最大的腫塊有時(shí)根本不是醛固酮的來源[23]。因此，即使在CT上看到明顯的腺瘤，也總是進(jìn)行腎上腺全切手術(shù)。但也有一部分患者被推薦進(jìn)行腎上腺部分切除術(shù)，最佳的治療策略是在超選擇性AVS的指導(dǎo)下進(jìn)行手術(shù)。超選擇性AVS可以把導(dǎo)管插入腎上腺靜脈的不同分支，從而可以比較腺體中不同區(qū)域的醛固酮生成量[24]。盡管需要大量延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間并且存在術(shù)后PA持續(xù)存在或進(jìn)一步復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于雙側(cè)醛固酮腺瘤患者、單側(cè)腎上腺切除術(shù)后另一側(cè)腎上腺PA復(fù)發(fā)的患者、AVS并發(fā)腎上腺出血可能導(dǎo)致腎上腺功能喪失同時(shí)在另一側(cè)腎上腺有明確結(jié)節(jié)的患者都是非常有意義的。腹腔鏡腎上腺切除術(shù)目前是最受歡迎的外科手術(shù)方法，具有比開放式手術(shù)更少的疼痛感和更短的恢復(fù)時(shí)間，在有經(jīng)驗(yàn)的中心手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很低，采用機(jī)器人輔助也是一個(gè)很好的選擇[25]。

圍手術(shù)期管理

使用MR拮抗劑治療了幾個(gè)月后再進(jìn)行腎上腺切除術(shù)的患者通常圍手術(shù)期更為順利，血壓更容易控制并且術(shù)后出現(xiàn)低鉀血癥的可能性較低。對(duì)于一些高血壓特別嚴(yán)重并導(dǎo)致嚴(yán)重心臟病的PA患者建議將手術(shù)推遲數(shù)月，以便使用醛固酮拮抗劑進(jìn)行術(shù)前治療，通過改善高血壓控制，補(bǔ)充體內(nèi)鉀儲(chǔ)備以及阻止醛固酮過量的其他不良反應(yīng)來降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[20]。術(shù)前應(yīng)該對(duì)PA患者進(jìn)行地塞米松抑制試驗(yàn)，如果單側(cè)PA患者伴有自發(fā)性腎上腺皮質(zhì)醇分泌過多，應(yīng)該預(yù)料到手術(shù)后需要使用類固醇，因?yàn)槿┕掏倭霾皇枪铝⒌牟∽儯谕瑐?cè)腎上腺皮質(zhì)內(nèi)存在一定程度的增生(彌漫性或結(jié)節(jié)性)很常見，通常為束狀帶，也包括球狀帶[26]。術(shù)后需要每日復(fù)查血鉀，通常在手術(shù)后第4天血鉀和血壓水平已穩(wěn)定。如果血鉀濃度不降至3.0 mmol/L以下，在手術(shù)過程中以及術(shù)后最初的24 h內(nèi)不得進(jìn)行補(bǔ)鉀[20]。對(duì)于低于3.0 mmol/L的患者，應(yīng)非常謹(jǐn)慎地進(jìn)行補(bǔ)鉀(通常是常規(guī)劑量的一半)，因?yàn)殚L(zhǎng)期抑制腎素或者血管緊張素Ⅱ，可能顯著抑制對(duì)側(cè)腎上腺的醛固酮生成，在切除過度分泌的腎上腺后血漿醛固酮濃度下降到非常低的值[20]。如果患者在手術(shù)前幾周或幾個(gè)月內(nèi)接受過醛固酮拮抗劑治療會(huì)降低這種情況發(fā)生的可能性。術(shù)后應(yīng)每12或8小時(shí)給予生理鹽水1 L[20]。術(shù)后圍手術(shù)期內(nèi)禁用保鉀利尿劑如螺內(nèi)酯[20]。部分患者可以在出院時(shí)停用所有降壓藥，多數(shù)患者在術(shù)后3～12 個(gè)月內(nèi)逐漸停用抗高血壓藥物[27- 28]。

手術(shù)效果的評(píng)估

通常手術(shù)后血清肌酐會(huì)升高，這反映的是腎小球超濾狀態(tài)的糾正，而不是腎臟功能本身的惡化[29]。對(duì)于手術(shù)效果而言各中心報(bào)告的臨床緩解患者比例16%～72%，這種差異可能與年齡、長(zhǎng)期PA、合并原發(fā)性高血壓、晚期腎衰竭或其他合并癥有關(guān)，也可能反映了對(duì)單側(cè)PA腎上腺切除術(shù)結(jié)果進(jìn)行分類的標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)的缺失[30- 31]。近期有研究采用德爾菲法建立了PA手術(shù)結(jié)果的國(guó)際共識(shí)，它將臨床和生化結(jié)果分別分為完全成功、部分成功和缺乏成功，完全臨床成功定義為血壓正常并且無需降壓藥，部分臨床成功定義為與術(shù)前相同的血壓和較少的降壓藥、血壓降低伴隨著相同的降壓藥或較少的降壓藥，缺乏臨床成功定義為血壓維持不變或升高同時(shí)降壓藥劑量不變或升高，第1次隨訪應(yīng)在術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行，但最終結(jié)果應(yīng)在6～12個(gè)月進(jìn)行評(píng)估[32]。

完全生化成功反映了對(duì)單側(cè)PA的正確診斷和治療，部分和缺乏生化成功代表著患者是雙側(cè)PA或者切除了錯(cuò)誤的腎上腺或者PA復(fù)發(fā)。臨床結(jié)果不僅取決于生化結(jié)果，還取決于高血壓病程等其他因素。對(duì)于與手術(shù)效果相關(guān)的因素，有研究證實(shí)身體質(zhì)量指數(shù)>25 kg/m2是術(shù)后持續(xù)存在頑固性高血壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[33]，這可能與肥胖患者代謝綜合征的檢出率顯著高于非肥胖患者有關(guān)[34]。一個(gè)國(guó)際隊(duì)列研究顯示年輕、低身體質(zhì)量指數(shù)的女性患者更容易臨床獲益[32]，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究也支持這個(gè)結(jié)論[35- 36]。因?yàn)榕苑置诘拇萍に鼐哂醒鼙Ｗo(hù)作用，降低了血管不可逆損傷的可能性。相似地，年齡越大的患者發(fā)生這種損害的可能性越大，并且有更高的可能性患原發(fā)性高血壓。

展 望

指南推薦對(duì)單側(cè)PA患者行腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)，對(duì)雙側(cè)PA或不愿或無法進(jìn)行手術(shù)的患者進(jìn)行MR拮抗劑的終身治療[37]，但是并沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)來證實(shí)這種假定的治療功效。對(duì)于雙側(cè)病變的PA患者是否應(yīng)該行單側(cè)腎上腺切除術(shù)目前尚無可靠依據(jù)。第一個(gè)前瞻性隨機(jī)診斷研究報(bào)道無法證實(shí)在AVS引導(dǎo)和CT引導(dǎo)下PA患者的治療結(jié)果有任何統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或臨床差異[38]。但很多研究證實(shí)AVS的分型結(jié)果與CT的分型結(jié)果存在較大的差別[39]，這是否意味著對(duì)雙側(cè)病變的患者進(jìn)行單側(cè)腎上腺切除術(shù)也是一個(gè)好的選擇，值得深入研究和仔細(xì)探討。在病理學(xué)中，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)真正區(qū)分腺瘤與結(jié)節(jié)樣增生，未來是否能借助病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)一步優(yōu)化PA診斷、分型、治療過程也是一個(gè)有意義的探索。