王 方，徐文艷，劉 莉，任秀紅，劉平平，鄭 力，張 浩，張松松，許亞茹，郭振興

腫瘤相關(guān)性貧血(cancer related anemia，CRA)是指惡性腫瘤患者在腫瘤發(fā)展和治療過程中發(fā)生的貧血，是腫瘤常見的并發(fā)癥，發(fā)生率較高。Knight等[1]發(fā)表的臨床綜述顯示，腫瘤患者貧血的發(fā)生率為30%～90%。宋正波等[2]2019年對全國97家醫(yī)院7324例惡性腫瘤患者進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，CRA發(fā)生率可達(dá)49.24%。引起CRA的因素很多，主要為腫瘤本身(消耗過多、失血、骨髓轉(zhuǎn)移等)及腫瘤相關(guān)治療(化放療引起的骨髓抑制、腎功能不全等)所致。既往針對初診的惡性實(shí)體腫瘤相關(guān)性貧血的研究較少，本研究旨在探索初診惡性實(shí)體腫瘤患者發(fā)生貧血的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院血液腫瘤科2014-05至2019-05收治的401例初診惡性實(shí)體腫瘤患者臨床資料，所有患者均經(jīng)病理確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由非惡性腫瘤疾病引起的貧血；(2)入院前4周內(nèi)曾行輸血治療或抗腫瘤治療(手術(shù)、放化療、靶向治療等)。

1.2 貧血嚴(yán)重程度分級 CRA患者貧血診斷及嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)參照張之南、沈悌主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]，在海平面地區(qū)，將男性成人血紅蛋白(hemoglobin，Hb)濃度<120 g/L、女性(非妊娠)Hb<110 g/L作為貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)。CRA嚴(yán)重程度具體分級見表1。

表1 腫瘤相關(guān)性貧血嚴(yán)重程度分級及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 低血清白蛋白血癥判定標(biāo)準(zhǔn)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein ,CRP)、膽固醇及鐵蛋白升高標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)我院正常值范圍進(jìn)行判定，血清白蛋白水平<40 g/L為血清白蛋白降低，膽固醇>5.18 mmol/L、CRP>6 mg/L、鐵蛋白>400 ng/ml為升高。

1.4 體能評分標(biāo)準(zhǔn) 采用卡氏評分(Karnofsky score，簡稱KPS評分)，以70分為界分為兩組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，對單因素分析得出的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素以及對應(yīng)OR值。連續(xù)變量之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 401例中，男224例，女177例，男∶女比例1.27∶1。中位年齡71歲(28～95歲)。平均Hb(109.77±26.24)g/L。初診有貧血者251例(62.6%)，其中男148例，女103例。輕度貧血154例(38.4%)，中度貧血80例(20.0%)，重度貧血17例(4.2%)，極重度貧血0例，各組Hb均值見表2。

表2 初診惡性實(shí)體腫瘤患者不同貧血程度血紅蛋白均值及比例 (n；%)

401例中，消化系統(tǒng)腫瘤157例，肺癌88例，婦科系統(tǒng)腫瘤49例，泌尿系統(tǒng)腫瘤36例，乳腺癌22例，其他部位腫瘤合計(jì)49例。進(jìn)一步分析不同類型腫瘤發(fā)生貧血者占各自腫瘤的比例：泌尿系統(tǒng)腫瘤伴貧血29例(80.6%)，消化系統(tǒng)腫瘤伴貧血104例(66.2%)，肺癌伴貧血55例(62.5%)，婦科系統(tǒng)腫瘤伴貧血22例(44.9%)，乳腺癌伴貧血9例(40.9%)，其他腫瘤伴貧血32例(65.3%)。

2.2 貧血影響因素分析

2.2.1 單因素分析 401例中，不同性別貧血的發(fā)生率無明顯差異。將年齡以60歲為界分為兩組，年齡>60歲組的貧血發(fā)生率明顯升高(P<0.05)。不同類型腫瘤貧血的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以泌尿系腫瘤發(fā)生貧血的概率最高，其次為消化道腫瘤。TNM分期Ⅳ期者較Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期更易發(fā)生貧血(P<0.05)。

KPS評分<70分貧血發(fā)生率高于評分≥70分者(P<0.05)；白蛋白水平降低者、CRP升高者及鐵蛋白水平升高者貧血發(fā)生率均高于相對應(yīng)組別(P<0.05)。膽固醇水平正常者貧血發(fā)生率較膽固醇水平增高者升高(P<0.05，表3)。

表3 初診惡性腫瘤患者發(fā)生貧血影響因素分析(單因素分析) (n;%)

2.2.2 Logistic多因素回歸分析 將上述表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，白蛋白水平降低及KPS評分<70分是初診惡性實(shí)體腫瘤患者發(fā)生貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表4 初診惡性實(shí)體腫瘤相關(guān)性貧血患者多因素Logistic回歸分析

2.3 相關(guān)分析 將連續(xù)變量年齡、KPS評分、白蛋白、CRP、膽固醇、鐵蛋白與血紅蛋白濃度進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示：白蛋白水平、KPS評分及膽固醇與血紅蛋白濃度呈正相關(guān)。年齡、CRP及鐵蛋白與血紅蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)(表5)。

表5 血紅蛋白濃度與年齡、KPS評分、白蛋白等指標(biāo)的相關(guān)性

3 討 論

近年來，CRA越來越受到臨床關(guān)注，貧血引起的缺氧可促進(jìn)腫瘤血管的生成，并誘導(dǎo)多種促凝因子表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞易于浸潤[4]。另外，可使腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)改變，導(dǎo)致腫瘤侵襲性增強(qiáng)，加快腫瘤的進(jìn)展[5]。已有越來越多的研究表明，CRA是影響預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-8]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初診惡性實(shí)體腫瘤貧血的發(fā)生率為62.6%，較2004年歐洲癌癥貧血調(diào)查組(ECAS)報(bào)道的發(fā)生率(39.3%)[9]高，與Maccio等[10]報(bào)道的發(fā)生率(63%)較為接近。其中輕度貧血154例(38.4%)，中度貧血80例(20.0%)，重度貧血17例(4.2%)，極重度貧血0例。因此，初診惡性實(shí)體腫瘤貧血患者可能以輕度貧血更為多見。

單因素分析顯示，年齡較大的患者貧血發(fā)生率明顯升高，但性別對貧血的發(fā)生無明顯影響，與于雷等[11]的研究結(jié)果相符。不同類型腫瘤貧血的發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以泌尿系腫瘤的貧血發(fā)生最高，與2019年宋正波等[2]進(jìn)行的大型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果一致。而既往也有研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤發(fā)生貧血的概率以消化道腫瘤最多[8, 12]。

TNM分期Ⅳ期者較Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期更易發(fā)生貧血。隨著腫瘤分期增加，全身腫瘤負(fù)荷增加，腫瘤細(xì)胞生長加速并釋放出各種細(xì)胞因子，可抑制促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致貧血；且晚期腫瘤發(fā)生骨髓浸潤的概率增高，更易引起貧血。因此腫瘤分期較晚者更易發(fā)生貧血，與既往多個(gè)研究結(jié)果一致[10, 13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，KPS評分<70分的患者貧血發(fā)生率高于評分≥70分者，且KPS評分低者是導(dǎo)致貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過相關(guān)分析顯示血紅蛋白濃度與患者KPS評分呈正相關(guān)?；颊叩腒PS評分越低，其一般情況及自主生活能力越差，再加上飲食不規(guī)律、腸道消化吸收功能不佳及腫瘤高消耗等多種因素的綜合影響，更易發(fā)生貧血。

目前，分析營養(yǎng)參數(shù)與腫瘤患者貧血之間關(guān)系的研究較少。本研究將血清白蛋白及膽固醇納入分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽固醇水平升高的患者貧血發(fā)生率顯著低于膽固醇水平正常者，而血清白蛋白水平降低者發(fā)生貧血的概率明顯升高。白蛋白及膽固醇水平均與血紅蛋白濃度呈正相關(guān)。Maccio等[10]學(xué)者的研究也得出了同樣的結(jié)論。目前關(guān)于惡性腫瘤患者貧血與營養(yǎng)狀態(tài)之間關(guān)系的研究仍較少，而其他疾病如慢性腎衰竭患者貧血與營養(yǎng)的關(guān)系已被廣泛探索，已有研究證明對這類患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持可改善紅細(xì)胞的生成[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)狀況差的患者可能更易發(fā)生貧血，推測可能與營養(yǎng)狀態(tài)差的患者免疫機(jī)能失調(diào)、更易受多種影響引起促炎細(xì)胞因子分泌增加進(jìn)而引起貧血有關(guān)。這一結(jié)論仍需較多大規(guī)模、前瞻性的臨床研究加以證實(shí)。

腫瘤患者發(fā)生慢性貧血的機(jī)制可能和腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)的相互作用使機(jī)體促炎細(xì)胞因子分泌增加有關(guān)[15]，促炎細(xì)胞因子會損害促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生、抑制紅系祖細(xì)胞的增殖和分化，并縮短循環(huán)紅細(xì)胞的存活時(shí)間[16, 17]。有關(guān)炎性標(biāo)志物與貧血之間關(guān)系的臨床數(shù)據(jù)目前國內(nèi)尚缺乏，本研究結(jié)果提示CRP升高者更易發(fā)生貧血，CRP與血紅蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)，這與Falkensammer等[18]的研究結(jié)果一致。鐵調(diào)素(Hepcidin)作為主要的鐵調(diào)節(jié)激素，是炎性反應(yīng)相關(guān)貧血發(fā)生過程中的關(guān)鍵介質(zhì)[19-21]，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)貧血時(shí)鐵調(diào)素表達(dá)水平下調(diào)，促進(jìn)鐵吸收[22]。而IL-6又是肝細(xì)胞中鐵調(diào)素的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可通過炎性信號通路上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)[23, 24]，從而導(dǎo)致貧血的發(fā)生。有多個(gè)研究表明IL-6水平是腫瘤患者貧血的獨(dú)立預(yù)測因子[10, 25]，而CRP與IL-6的水平呈正相關(guān)[18, 26]。因此推測CRP可能通過與IL-6等促炎細(xì)胞因子及鐵調(diào)素的相互作用，共同導(dǎo)致貧血的發(fā)生。

本研究還顯示，鐵蛋白會影響腫瘤患者發(fā)生貧血的風(fēng)險(xiǎn)，鐵蛋白水平升高者易發(fā)生貧血，鐵蛋白水平與血紅蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)。這可能與腫瘤患者IL-6等促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致鐵調(diào)素分泌增加、引起鐵利用障礙、最終導(dǎo)致貧血的發(fā)生有關(guān)。

綜上所述，初診惡性腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生率高、影響因素較多，除了患者的一般特征(年齡、腫瘤類型、TNM分期等)外，還可能涉及到炎性反應(yīng)、免疫、營養(yǎng)代謝等多個(gè)方面，是多因素作用的結(jié)果。了解腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素有助于指導(dǎo)臨床對CRA提前做出相應(yīng)決策，從而進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量及生存。

由于本研究為回顧性研究，樣本量相對較少，分析因素偏少，可能有其他影響因素未被發(fā)現(xiàn)，需要今后大樣本前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。