肖俊峰，王昌青，王貴和

(安徽省銅陵市人民醫(yī)院胃腸外科，安徽銅陵 244000)

我國是胃癌高發(fā)地區(qū)，每年新發(fā)病例約40.3萬，死亡人數(shù)為29.0萬[1]； 進(jìn)展期胃癌占80.3%，約30%～40%就診時已不可切除[2]，中位生存時間約半年。NCCN及日本胃癌規(guī)約均推薦行姑息性化療，或姑息性手術(shù)+輔助化療，效果均不盡如人意，如何提高這部分胃癌的治療效果，提高生存時間，促使人們改變治療思路，提出轉(zhuǎn)化治療的方法，將不可切除的胃癌轉(zhuǎn)化為可R0切除的腫塊，從而提高治療效果。我院就局部不可切除胃癌轉(zhuǎn)化治療進(jìn)行了初步的研究，現(xiàn)就相關(guān)研究作一匯報。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2014年1月～2020年3月收治的10例胃癌轉(zhuǎn)化治療的臨床資料。所有病例均經(jīng)科室討論后確定治療方案，均簽署知情同意書，無化療及介入治療的禁忌，無胃部手術(shù)史。男性 6例，女性4例，平均年齡 62.7(44～73)歲； 病理診斷為胃腺癌， 5例U區(qū)， 3例L區(qū)，1例ML區(qū)，1例UM區(qū)?；颊呔幪柤靶g(shù)前分期見表1。4、6、7、8、9及10號治療前CEA、CA199及CA724均正常； 1號及3號治療前CEA、CA199及CA724升高；2號治療前CA199及CA724升高；5號治療前CA199升高。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床分期為：T4N+M1或T4bN0-3M0局部晚期胃癌，難以行R0切除；既往未接受化療，依從性良好。局部不可切除表現(xiàn)為：腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(見圖1)，侵犯鄰近結(jié)構(gòu)，淋巴結(jié)腫大融合。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在化療及介入治療禁忌；存在嚴(yán)重心肺腦肝腎疾病及凝血障礙，無法接受胃癌根治手術(shù)。

圖1 CT示胃癌腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

1.3 治療方案

1.3.1 轉(zhuǎn)化治療方案

①第一周期：替吉奧+胃動脈灌注奧沙利鉑+依托泊苷 (見圖2)； 第二周期： 替吉奧+胃動脈灌注奧沙利鉑+依托泊苷+腫瘤血管明膠海綿栓塞；第三周期：替吉奧+奧沙利鉑。②劑量：奧沙利鉑130 mg/m2， 替吉奧40～60 mg/m2， 依托泊苷100 mg/m2。③療程： 3周1療程， 總療程為2～3個周期。

圖2 胃動脈灌注化療

1.3.2 手術(shù)方式

治療2～3周期后評估治療效果，經(jīng)MDT討論后認(rèn)定為部分緩解(partial remission， PR)或疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，行腹腔鏡探查。

1.4 觀察指標(biāo)

①轉(zhuǎn)化治療療效評估：按照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)，腫瘤退縮分級評分(改良Ryan評級)，每2周期行腹部增強CT+胸部CT評估分期，出現(xiàn)遠(yuǎn)處可疑轉(zhuǎn)移時，行PET-CT檢查。②化療不良反應(yīng)監(jiān)測：血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、心肌酶譜、血壓、心電圖、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性等。③手術(shù)并發(fā)癥：術(shù)后出血、吻合口漏、淋巴漏、十二指腸殘端漏及胃癱等。④術(shù)后病理分期:采用美國癌癥聯(lián)合委員會第8版分期。

1.5 隨訪

采用復(fù)診方式隨訪，按照《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)胃癌診療指南.2019》的要求隨訪。

2 結(jié) 果

2.1 轉(zhuǎn)化治療療效評估

10例轉(zhuǎn)化治療患者的臨床特征和療效見表1。5例表現(xiàn)為SD，其余5例為PR。

表1 10例轉(zhuǎn)化治療患者的臨床特征和療效

2.2 化療不良反應(yīng)

5例患者出現(xiàn) Ⅰ 級骨髓抑制，予定期復(fù)查血常規(guī)，無加重。6例患者出現(xiàn) Ⅰ～Ⅱ 級胃腸道反應(yīng)，對癥治療后逐步緩解。均未見明顯心肌損害及神經(jīng)毒性。

2.3 手術(shù)方式及手術(shù)并發(fā)癥

4例患者行腹腔鏡輔助全胃切除+D2+食管空腸Roux-en-Y吻合；3例行腹腔鏡輔助遠(yuǎn)端胃切除+D2+殘胃空腸Roux-en-Y吻合 ；其余3例行腹腔鏡探查時發(fā)現(xiàn)16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 無法切除。1例術(shù)后出現(xiàn)十二指腸殘端漏伴腹腔內(nèi)出血，經(jīng)保守治療康復(fù)出院。術(shù)后住院時間平均為11.6(8～28)d。

2.4 術(shù)后病理分期及腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測

術(shù)后病理分期：3例T4aN2M1，1例T4aN3bM0，1例T4aN2M0，1例T4aN1M0，1例T3N3aM0，1例T2N0M0，2例T0N0M0(見圖3)。

圖3 術(shù)后病理未見癌細(xì)胞(HE染色，×100)

4、6、7、8及9號治療后及隨訪期間CEA、CA199及CA724均正常。 1號及3號治療前CEA、CA199及CA724升高，轉(zhuǎn)化+手術(shù)治療后正常，隨訪時CA724升高。2號治療前CA199及CA724升高，治療后正常，隨后CA724持續(xù)升高。5號治療前CA199升高，轉(zhuǎn)化+手術(shù)后降至正常，隨訪未見升高。10號治療前及治療后均正常，復(fù)發(fā)時CEA升高。

2.5 術(shù)后隨訪

10例患者均完成隨訪，隨訪時間3～37月。4例隨訪過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而死亡，總生存期分別為13、17、13及37個月,其余仍在隨訪中，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討 論

3.1 術(shù)前如何精準(zhǔn)評估分期

轉(zhuǎn)化治療是將不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可行R0切除的一種輔助治療方式，多采用化療。治療前精準(zhǔn)評估分期至關(guān)重要。本文報道的10例患者，術(shù)前采用飛利浦64排螺旋CT，行腹部增強CT+胸部CT平掃。行CT前1 h口服1 500 ml溫水，使胃充分展開，可清晰顯示胃壁層次，便于評估T分期；但亦存在胃容量大的患者，建議口服至飽脹感明顯時行CT檢查。部分患者僅口服少量或忘記口服溫水，導(dǎo)致胃壁未充分舒展，對T分期過高評估，影響手術(shù)時機，因此，檢查前反復(fù)宣教至關(guān)重要。我科室對轉(zhuǎn)化治療的患者，整個治療過程實行專人負(fù)責(zé)，以便準(zhǔn)確評估。轉(zhuǎn)化治療的患者為局部進(jìn)展期胃癌，主要為T4N+M1或T4bN0-3M0患者。郭素娟等[3]比較了增強CT與超聲對124例胃癌患者的術(shù)前分期，發(fā)現(xiàn)增強CT對于T4分期的判斷準(zhǔn)確率為81.82%。許舒航等[4]對228例胃癌患者行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CT診斷敏感性研究， 病理證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為2 576個，CT提示轉(zhuǎn)移為1 796個，準(zhǔn)確率為68.7%。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院單中心的回顧性研究[5]，共總結(jié)了459例胃癌患者，發(fā)現(xiàn)增強CT識別T3-4N1-3的敏感性為94.8%。根據(jù)我科十年來近千例胃癌增強CT分期經(jīng)驗，增強CT評估局部進(jìn)展期不可切除胃癌的T、N分期，能夠獲得有效的評估，安全簡單經(jīng)濟(jì)，讀片較易，無分期偏高而致過度治療的情況。

3.2 完全病理緩解如何處理

本研究中有2例術(shù)后病理未找到癌細(xì)胞，提示完全病理緩解。術(shù)后均給予奧沙利鉑+替吉奧方案輔助化療；但其中1例在隨訪30個月出現(xiàn)腹腔多處轉(zhuǎn)移合并腸梗阻，總生存時間為37個月。另外1例隨訪約5個月，目前未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)胃癌診療指南.2019》對于ypT0N0cM0建議隨訪觀察，不要求行輔助化療。第5版《日本胃癌治療指南》中指出，行D2手術(shù)后，術(shù)后病理為Ⅱ-ⅢB期，需行輔助化療，對于完全病理緩解患者未做要求[6]；但《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)胃癌診療指南.2019》對于CR病例，建議按術(shù)前方案化療。本研究中有1例轉(zhuǎn)化治療后病理完全緩解，術(shù)后卻因腹腔多處轉(zhuǎn)移死亡，考慮術(shù)前已發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移，但術(shù)中未行腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢測從而出現(xiàn)漏診的情況。今后應(yīng)增加該項檢測，根據(jù)檢測結(jié)果，決定是否追加腹腔熱灌注化療，改善治療效果。局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率約為50%～70%，以腹腔轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)多見[7]。腹腔熱灌注化療可明顯降低腹腔轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，提高5年生存率。T4、低分化及Lauren分型中彌漫型胃癌等易發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移[8-9]。對于這些高危人群，在轉(zhuǎn)化治療成功后，術(shù)后可考慮行腹腔熱灌注化療，以降低腹腔轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

3.3 轉(zhuǎn)化治療如何隨訪

本研究中10例轉(zhuǎn)化病例，每2個周期行全面的病情評估。包括血常規(guī)、血生化、CEA、CA199、CA724、胸部CT平掃及全腹部增強CT檢查。如評估為PR或SD，予以手術(shù)干預(yù)。如評估為PD，則考慮更換化療方案。術(shù)后隨訪時間為：前2年每3月1次，以后每6個月1次直至5年?！吨袊R床腫瘤學(xué)會(CSCO)胃癌診療指南.2019》中未建議行CA724檢測，本研究中增加了對CA724的檢測，發(fā)現(xiàn)2例患者CEA及CA199轉(zhuǎn)化+手術(shù)治療后降至正常，術(shù)后隨訪時CEA及CA199在正常范圍，但CA724輕度升高，予以PET-CT進(jìn)一步檢查，提示復(fù)發(fā)，總生存期分別為13及7個月。聯(lián)合CA724檢測可早期發(fā)現(xiàn)胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。王國棟[10]等報道了564例胃癌術(shù)前及術(shù)后CEA、CA199及CA724的水平對預(yù)測胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究，其中CA724對Ⅲ期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)有較好的預(yù)測性，本組病例結(jié)果與其一致。18F-FDG PET/CT對胃癌術(shù)后 的診斷特異性及靈敏度均超過80%，優(yōu)于增強CT[11]，條件允許，可考慮替代增強CT。對于轉(zhuǎn)化治療+手術(shù)治療后的患者，應(yīng)細(xì)致隨訪，發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物異常，應(yīng)高度重視，排除有無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。轉(zhuǎn)化成功來之不易，應(yīng)珍惜給患者帶來“第二次生命”的機會。