王逸秋 沈文浩 張瑞赟 金 迪 曹 明 陳海戈

膀胱癌(bladder cancer, BC)是我國(guó)常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。在全球范圍內(nèi)，BC發(fā)病率在男、女惡性腫瘤中的排名分別為第4和第9位。2016年以來(lái)，美國(guó)約有81 190例患者被診斷為BC，并有17 240例患者因BC死亡[1-2]。根據(jù)傳統(tǒng)的病理學(xué)診斷分期，首診為BC的患者中有20%～30%為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)，預(yù)后不佳；全膀胱切除的根治性手術(shù)是治療MIBC的首選術(shù)式[3]，然而，患者術(shù)后生存率并未得到顯著提高[4]。有效的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)協(xié)助臨床醫(yī)師制訂診療方案和隨訪策略具有重要意義。

研究[5-6]結(jié)果表明，腫瘤的預(yù)后不僅與腫瘤細(xì)胞的分化和生物學(xué)行為有關(guān)，而且受機(jī)體的免疫和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)影響，故患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)被認(rèn)為是影響生存結(jié)局的重要參數(shù)之一。前白蛋白是一種肝臟合成蛋白質(zhì)，是判斷營(yíng)養(yǎng)狀況的敏感指標(biāo)，該指標(biāo)易在醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室中被定量檢測(cè)。既往研究[7-10]結(jié)果表明，前白蛋白與食管癌、卵巢癌、肺癌、上尿路尿路上皮癌(UTUC)的預(yù)后顯著相關(guān)。

本研究回顧性分析行583例根治性手術(shù)的BC患者的臨床資料，探討術(shù)前前白蛋白水平對(duì)接受根治性手術(shù)BC患者總生存率(overall survival rate，OSR)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 收集2007年6月—2017年6月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科行根治性膀胱切除術(shù)的583例BC患者的臨床資料。其中，男521例、女62例，年齡范圍為35～96歲，中位年齡71歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、非膀胱原發(fā)腫瘤，以及不能獲得完整臨床信息或失訪的患者。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》。

1.2 研究方法與觀察指標(biāo) 術(shù)前3 d采用免疫比濁法常規(guī)檢測(cè)血漿前白蛋白水平。以200 mg/L為截?cái)嘀?cut off point)，對(duì)患者進(jìn)行分層[11]；<200 mg/L的患者納入低前白蛋白水平組(低水平組)，≥200 mg/L的患者納入正常前白蛋白水平組(正常水平組)。記錄兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、ASA分級(jí)、病理學(xué)(p)分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。參照2017年國(guó)際抗癌聯(lián)盟的惡性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)[12]和2016年WHO標(biāo)準(zhǔn)[13]，分別評(píng)估患者的腫瘤TNM分期(T為浸潤(rùn)深度，N為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，M為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)和組織學(xué)分級(jí)。隨訪方式為術(shù)后定期電話或門診隨訪，術(shù)后1個(gè)月完成第1次隨訪，2年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1次，之后每年隨訪1次，直至患者死亡或失訪；隨訪主要內(nèi)容包括體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部和腹部CT、盆腔CT或MRI，以評(píng)估患者的腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況。以BC患者的總生存時(shí)間為研究終點(diǎn)，比較兩組患者的5年OSR和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(M)表示，組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(n)和百分率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法評(píng)估患者總生存時(shí)間，行l(wèi)og-rank比較檢驗(yàn)兩組間生存差異。采用單因素分析和多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析影響患者5年OSR的因素，采用95%CI評(píng)估危險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料與病理學(xué)特征比較 納入患者中，低水平組120例，正常水平組463例。其中，184例(31.6%)合并高血壓，96例(16.4%)合并糖尿病，44例(7.5%)合并心臟病。低水平和正常水平組患者的性別構(gòu)成、年齡、ASA分級(jí)、合并高血壓和心臟病比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。低水平組合并糖尿病的患者比例較正常水平組顯著增加(P<0.05)。見表1。

腫瘤TMN分期Ta和T1期292例(50.1%)，T2期112例(19.2%)，T3期131例(22.5%)，T4期48例(8.2%)；80例(13.7%)伴鱗狀或腺樣化生，78例(13.4%)被證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。兩組發(fā)生鱗狀或腺樣化生的患者比例、WHO分級(jí)、病理學(xué)提示有肌層浸潤(rùn)和脈管或神經(jīng)侵犯的患者比例、接受輔助化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)的患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。低水平組低白蛋白(<35 g/L)血癥和出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比例較正常水平組顯著增加(P值均<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料和病理學(xué)特征比較

2.2 兩組患者OSR比較 患者隨訪時(shí)間范圍為2～132個(gè)月，中位隨訪時(shí)間38個(gè)月。隨訪期間共有182例(31.2%)患者死亡，正常水平組患者死亡128例(128/463，27.6%)，顯著少于低水平組的54例(54/120，45.0%，P<0.01)?；颊叩?年OSR為66.9%(390/583)，低水平組為5年OSR為53.3%(64/120)，顯著低于正常水平組的70.2%(325/463)(P<0.01)。收集在術(shù)后1月內(nèi)完成規(guī)范門診隨訪和肝功能檢測(cè)的患者資料，共計(jì)94例。其中，低水平組患者的中位生存時(shí)間為60個(gè)月，顯著短于正常水平組患者的85個(gè)月(P<0.05)。

2.3 影響患者5年OSR的風(fēng)險(xiǎn)因素分析 經(jīng)單因素分析顯示，年齡≥65歲(HR為1.597，95%CI為1.058～2.352)、前白蛋白≤200 mg/L(HR為1.931，95%CI為1.404～2.656)、并發(fā)心臟病(HR為1.747，95%CI為1.107～2.755)、ASA分級(jí)≥2(HR為2.286，95%CI為1.462～3.576)、肌層浸潤(rùn)為pT2NxM0至pT4NxM0(HR為2.659，95%CI為1.940～3.643)、有脈管或神經(jīng)侵犯(HR為2.442，95%CI為1.717～3.474)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR為4.228，95%CI為3.004～5.951)、白蛋白≤35g/L(HR為1.576，95%CI為1.071～2.320)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或0.05)。將上述指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示，血清前白蛋白≤200 mg/L(HR為1.680，95%CI為1.213～2.325，P<0.01)、肌層浸潤(rùn)為pT2NxM0至pT4NxM0(HR為1.867，95%CI為1.330～2.619，P<0.01)、ASA分級(jí)≥2級(jí)(HR為2.196，95%CI為1.399～3.446，P<0.01)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR為2.413，95%CI為1.665～3.496，P<0.01)，以及有脈管或神經(jīng)侵犯(HR為1.496，95%CI為1.014～2.207，P<0.05)是影響B(tài)C患者5年OSR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討 論

對(duì)于腫瘤患者，特別是中晚期患者，腫瘤快速生長(zhǎng)消耗了大量營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致合成白蛋白的原料不足。同時(shí)，惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，使機(jī)體長(zhǎng)期處于系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，血管通透性增強(qiáng)，蛋白質(zhì)外移、分解增加。對(duì)患者所伴發(fā)的惡性胸水和腹水持續(xù)引流操作也會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的迅速丟失[14]，低蛋白質(zhì)水平往往預(yù)示腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后。Huang等[10]回顧了425例高危UTUC患者的臨床資料，經(jīng)亞組分析、生存分析提示前白蛋白在UTUC中具有預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值，其作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素與腫瘤患者的特異生存率(HR=1.85，P=0.013)和總生存時(shí)間(HR=1.73，P=0.015)顯著相關(guān)。但國(guó)內(nèi)鮮見前白蛋白與BC預(yù)后相關(guān)性的研究報(bào)道。相較于白蛋白，臨床醫(yī)師對(duì)于患者前白蛋白數(shù)值波動(dòng)的重視程度較低。白蛋白作為評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)已經(jīng)受到廣泛關(guān)注；Fiala等[15]發(fā)現(xiàn)，常用于評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況的血清白蛋白水平是預(yù)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的重要指標(biāo)。已有報(bào)道論證了白蛋白水平在行根治術(shù)BC患者中的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值[16-17]。但白蛋白的半衰期為20 d[16]，作為評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)靈敏度欠佳。前白蛋白作為肝臟合成的蛋白質(zhì)，又稱轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)，相對(duì)分子質(zhì)量為54 000，在電泳分離時(shí)，常顯示在白蛋白的前方，其半衰期約為1.9 d。因此，相較白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白，測(cè)定TTR在血漿中的濃度對(duì)于了解蛋白質(zhì)相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良、肝功能不全具有更高的靈敏度，且不受機(jī)體應(yīng)激或炎癥狀態(tài)的影響[18]，故可作為重要的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)價(jià)指標(biāo)。同時(shí)，本研究的多因素分析結(jié)果顯示，白蛋白水平并不能作為患者5年OSR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)于手術(shù)患者意義重大，但在抗癌治療過(guò)程中常被忽視，因此應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)癌癥患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。

目前，BC常規(guī)預(yù)后預(yù)測(cè)評(píng)估仍依賴于傳統(tǒng)的病理學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，如pT分期、腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴管浸潤(rùn)情況等[19]。這些指標(biāo)可以提高預(yù)后模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，但往往分析成本昂貴，缺乏時(shí)效性。而前白蛋白是一個(gè)較易獲得且能被精確測(cè)量的指標(biāo)，客觀性強(qiáng)，個(gè)體差異性較小。

本研究結(jié)果顯示，前白蛋白作為預(yù)測(cè)指標(biāo)能夠提高預(yù)測(cè)患者5年OSR的準(zhǔn)確度。BC患者預(yù)后較差，詳細(xì)了解與患者預(yù)后相關(guān)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素將為患者治療方案的選擇提供有價(jià)值的參考依據(jù)，如指導(dǎo)新輔助化療和淋巴結(jié)清掃等，有助于延長(zhǎng)患者的總生存期[20]。因此，筆者認(rèn)為，即使在術(shù)前即刻進(jìn)行前白蛋白水平的檢測(cè)，其結(jié)果也可為準(zhǔn)確評(píng)估個(gè)體預(yù)后增加提示信息。

本研究尚存在一定局限性。首先，作為回顧性研究，有待增加病例數(shù)；其次，考慮到單中心因素，研究結(jié)果有待其他研究者進(jìn)行外部驗(yàn)證；再者，一些潛在的預(yù)后指標(biāo)，如BMI、術(shù)前膀胱鏡檢查結(jié)果和其他營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)等均未納入分析。然而，本研究中BC患者的臨床數(shù)據(jù)詳實(shí)，可有效佐證研究結(jié)論。

綜上所述，前白蛋白水平是預(yù)測(cè)行根治性膀胱切除術(shù)的BC患者5年OSR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此, 應(yīng)重視根治性全膀胱切除術(shù)前患者的前白蛋白水平，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)低前白蛋白水平患者的術(shù)后隨訪、輔助治療，這對(duì)BC患者的預(yù)后具有重要意義。