陳江紅 張 錚 鄧靜玉 王承竹 楊 超 黨晶藝

缺血性二尖瓣反流(ischemia mitral regurgitation，IMR)是繼發(fā)于心肌缺血的二尖瓣反流，為急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的常見并發(fā)癥。不同于瓣膜器質(zhì)性疾病，IMR發(fā)生的最常見原因為乳頭肌功能不全和室壁運動障礙。IMR可影響患者的血流動力學穩(wěn)定，既往研究已證實IMR與AMI患者預(yù)后不良有關(guān)。再灌注治療，尤其是PCI能夠顯著提高AMI患者的生存率，減少并發(fā)癥發(fā)生。而Hillis等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，即使恢復(fù)完全血運重建，AMI患者仍可發(fā)生左室重構(gòu)。IMR對于直接接受PCI治療的AMI患者預(yù)后的影響目前尚不清楚。本研究旨在探討不同程度IMR對急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST elevation myocardial infarction，STEMI)患者臨床預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用基于回顧性研究的巢式病例對照研究方法，選取中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院2010年1月—2017年1月間收治的STEMI患者531例。所有患者的STEMI診斷均符合《2012年中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》的標準，根據(jù)體表十二導聯(lián)心電圖確定心肌梗死部位。排除標準：①風濕性心臟瓣膜病、器質(zhì)性二尖瓣疾病或曾行心臟瓣膜置換術(shù)；②擴張型心肌病、先天性心臟病等；③嚴重肝、腎功能不全；④發(fā)生乳頭肌斷裂、心臟破裂、室間隔缺損等并發(fā)癥。

1.2 二維超聲心動圖檢查 所有患者均于發(fā)病12 h內(nèi)行PCI治療，PCI后72 h內(nèi)和PCI后6個月行超聲心動圖檢查，評估二尖瓣反流情況、左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)和收縮功能。應(yīng)用Philips IE33型超聲診斷儀(荷蘭飛利浦公司)，超聲探頭為S5-1，探頭頻率為1～5 MHz。上述檢查均由3名有經(jīng)驗的心血管內(nèi)科醫(yī)師操作。左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)測量取連續(xù)3個心動周期的平均值。

1.2.1 二尖瓣反流情況 在心尖四腔心切面，根據(jù)彩色多普勒血流顯像觀察有無二尖瓣反流，測量反流束面積。根據(jù)反流束面積判斷二尖瓣反流程度：反流束面積<4 cm2為輕度反流，4～<8 cm2為中度反流，≥8 cm2為重度反流。

1.2.2 左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)和收縮功能 經(jīng)胸骨旁左心室長軸切面測量左心房內(nèi)徑(LA)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，采用Simpson雙平面法檢測左心室射血分數(shù)(LVEF)。

1.3 心肌壞死標志物檢測 抽取患者外周靜脈血，4 ℃ 3 000×g，離心15 min分離血清，應(yīng)用日立全自動生化分析儀[型號為7180，日立儀器(蘇州)有限公司]和羅氏全自動電化學發(fā)光儀(型號為E601，北京邁潤醫(yī)療醫(yī)療器械有限公司)測定血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)水平。

1.4 觀察指標 記錄各組患者的一般資料和分組情況，冠狀動脈造影、PCI治療情況，以及PCI后6個月的隨訪資料。

1.4.1 一般資料和分組 PCI后72 h內(nèi)行超聲心動圖檢查，根據(jù)有無二尖瓣反流將患者分入反流組(206例)和無反流組(325例)，反流組再根據(jù)二尖瓣反流程度分為輕度反流組(115例)、中度反流組(63例)、重度反流組(28例)；在無反流組中按與反流組1∶1的比例隨機抽取206例作為對照組。記錄各組患者的性別、年齡、BMI、心率、收縮壓、合并癥(高血壓、糖尿病)、吸煙情況、臨床用藥(ACEI、ARB、β受體阻滯劑)情況、心肌梗死Killip分級、心肌梗死部位。

1.4.2 冠狀動脈造影和PCI治療情況 記錄罪犯血管(IRA)情況、術(shù)前和術(shù)后IRA心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級、胸痛發(fā)生至行球囊擴張的時間、植入支架長度和直徑、血栓抽吸導管使用情況。TIMI血流分級標準：0級，無血流灌注(冠狀動脈閉塞遠端無前向血流灌注)；1級，病變遠端血管有前向灌注，但對比劑不能充盈遠端的血管床；2級，3個以上的心動周期后對比劑才完全充盈病變遠端血管；3級，完全灌注，指3個以上心動周期內(nèi)對比劑完全充盈病變遠端血管床。

1.4.3 PCI后6個月隨訪資料 記錄患者住院天數(shù)、 再住院率。記錄主要心血管不良事件 (MACE)，包括死亡、再發(fā)心肌梗死。記錄患者的氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，NYHA心功能分級Ⅲ和Ⅳ級患者比例。通過6 min步行距離(6-minute walk distance，6MWD)評估患者的運動耐力。記錄超聲心動圖測量的指標(LVEDD、LVEF、LVESD、LA)，評估患者左心室結(jié)構(gòu)和收縮功能。記錄患者入院時和PCI后6個月時心肌壞死標志物(CK、CK-MB、cTnI)水平。

2 結(jié) 果

2.1 各組患者一般資料 4組間女性患者、BMI、高血壓和吸煙患者比例，應(yīng)用ACEI、ARB、β受體阻滯劑類藥物患者比例，心肌梗死Killip分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級患者比例的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組患者的年齡依次增大、心率增快、收縮壓降低、糖尿病患者比例增高，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組下壁心肌梗死患者比例依次增高，組間差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)，4組間前壁心肌梗死、側(cè)壁心肌梗死患者比例的差異亦有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；重度反流組下壁心肌梗死患者比例顯著高于同組前壁和側(cè)壁心肌梗死患者(P值均<0.05)。見表1。

表1 不同程度反流組和對照組一般資料的比較

2.2 各組患者冠狀動脈造影和PCI治療情況 對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組IRA為前降支的患者比例依次降低，IRA為右冠狀動脈、左主干的患者比例依次增高，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；重度反流組IRA為右冠狀動脈的患者比例顯著高于同組IRA為前降支、回旋支、左主干、其他分支的患者(P值均<0.05)。對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組的胸痛至球囊擴張時間依次延長，術(shù)后IRA TIMI 3級患者比例依次降低，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.01)。4組間術(shù)前IRA TIMI各血流分級患者比例、植入支架個數(shù)、植入支架長度、植入支架直徑、使用血栓抽吸導管患者比例的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 不同程度反流組和對照組患者冠狀動脈造影和PCI治療情況的比較

2.3 各組患者PCI后6個月的隨訪情況 對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組患者住院天數(shù)依次延長，再住院率、再發(fā)心肌梗死發(fā)生率、NT-proBNP水平、NYHA心功能分級Ⅲ和Ⅳ級患者比例依次增高，6MWD依次縮短；4組間的差異均有統(tǒng)計學意義(P值分別<0.01、0.05)。4組間死亡患者所占比例的差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。見表3。

表3 不同程度反流組和對照組PCI后6個月的隨訪情況的比較

2.4 各組PCI后6個月超聲心動圖測量指標 對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組患者的LVEDD、LVESD、LA依次增大，LVEF依次降低，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.01)。見表4。

表4 不同程度反流組和對照組患者PCI后6個月超聲心動圖測量指標的比較

2.5 各組入院時和PCI后6個月時的心肌壞死標志物水平 對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組患者入院時和PCI后6個月的CK、CK-MB、CTnI水平均依次增高，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.01)。見表5。

表5 不同程度反流組和對照組患者入院時和PCI后6個月時心肌壞死標志物水平的比較

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板激活、繼發(fā)血栓形成，最終導致冠狀動脈急性閉塞是STEMI的主要發(fā)病機制。因此，盡早開通IRA，改善心肌灌注是治療STEMI的原則。早期再灌注治療策略可以改善STEMI患者預(yù)后。再灌注時間對心肌壞死程度、左心室功能的保留和預(yù)防左心室重構(gòu)發(fā)生至關(guān)重要[2]。然而，即使完成再灌注治療，仍有部分患者發(fā)生左心室重塑或乳頭肌功能障礙，導致IMR的發(fā)生。既往研究[3]已證實，繼發(fā)性或功能性缺血性二尖瓣關(guān)閉不全與AMI患者PCI后的預(yù)后和病死率相關(guān)，中至重度二尖瓣關(guān)閉不全患者病死率更高，預(yù)后更差，同時也發(fā)現(xiàn)輕度二尖瓣反流患者的臨床預(yù)后亦較差。

IMR在臨床較常見，不同研究中的IMR發(fā)生率存在較明顯的差異。左心室造影發(fā)現(xiàn)，IMR發(fā)生率為1.6%～19.4%[4]；超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)，AMI合并IMR的發(fā)生率為8%～74%[5]。除所用評估手段不同外，心肌梗死后IMR評估的時間、AMI患者的臨床特征、再灌注策略(即選擇恢復(fù)血流的時機)均是導致上述研究中IMR發(fā)生率差異較大的原因。本研究選擇發(fā)病12 h內(nèi)接受PCI的STEMI患者，于PCI后72 h內(nèi)行超聲心動圖檢查，同時根據(jù)定量超聲心動圖多普勒參數(shù)對IMR的嚴重程度進行分級。結(jié)果顯示，531例STEMI患者中，IMR發(fā)生率為38.7%(206/531)，其中中度、重度IMR發(fā)生率分別為11.9%(63/531)和5.3%(28/531)。

既往研究[6]的多變量回歸分析結(jié)果顯示：女性、高齡、低BMI、腎功能不全、既往心肌梗死史、高血壓病史、低射血分數(shù)是二尖瓣反流的獨立預(yù)測因素。與二尖瓣器質(zhì)性病變和老年退行性瓣膜改變相比，IMR的發(fā)生機制更為復(fù)雜。AMI后，哪些患者更容易發(fā)生IMR，目前仍不清楚。本研究通過超聲心動圖檢查對IMR的反流程度進行分級，比較不同STEMI患者IMR的臨床特征，探討IMR發(fā)生的危險因素。結(jié)果顯示，對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組患者的年齡依次增大，組間差異有統(tǒng)計學意義。上述結(jié)果表明，患者年齡越大，IMR程度越嚴重，提示高齡可能是IMR發(fā)生的危險因素。有研究[7]結(jié)果提示，女性與IMR的發(fā)生具有相關(guān)性，中重度IMR組女性患者的比例較高。本研究結(jié)果顯示，對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組女性患者比例有依次增高趨勢，但組間差異無統(tǒng)計學意義，表明隨著IMR程度加重，女性患者增多，差異無統(tǒng)計學意義的原因可能與本研究納入的患者數(shù)量較少有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組間BMI的差異無統(tǒng)計學意義。高血壓病、糖尿病等是否與IMR發(fā)生相關(guān)，目前仍存爭議。本研究結(jié)果顯示，4組間高血壓、吸煙患者比例的差異均無統(tǒng)計學意義；對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組糖尿病患者的比例依次增高，組間差異有統(tǒng)計學意義，提示糖尿病可能是IMR發(fā)生的危險因素。

心肌梗死部位與IMR的發(fā)生及其反流程度密切相關(guān)。研究[8]結(jié)果表明，下壁心肌梗死患者較前壁心肌梗死患者更易發(fā)生二尖瓣反流，且反流程度更嚴重。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示，對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組下壁心肌梗死患者比例依次增高，組間差異有統(tǒng)計學意義，表明隨著反流程度加重，下壁心肌梗死的患者數(shù)量增多。在重度反流組患者中，下壁心肌梗死患者比例(57.1%)顯著高于同組前壁(35.7%)和側(cè)壁(7.1%)心肌梗死患者。IMR的發(fā)生機制復(fù)雜，乳頭肌功能障礙和左心室病理性重塑被認為是STEMI合并二尖瓣反流最常見的原因。不同心肌梗死部位導致的IMR發(fā)生機制亦不同。二尖瓣乳頭肌的解剖學分析顯示，前組乳頭肌位于左心室側(cè)壁，后組乳頭肌位于左心室下壁。因此，前壁心肌一般不影響前組乳頭肌功能，故目前認為心臟病理性重塑是前壁心肌梗死后IMR發(fā)生的機制，左心室顯著擴大，導致兩側(cè)乳頭肌向外側(cè)和心尖方向移位，造成相對性二尖瓣關(guān)閉不全；下壁心肌梗死患者的后組乳頭肌往往發(fā)生缺血損傷，后內(nèi)側(cè)乳頭肌非對稱性移位更明顯，二尖瓣后瓣環(huán)擴大，最終導致二尖瓣關(guān)閉不全。下壁心肌梗死患者亦可導致心臟病理性重塑，左心室擴大，二尖瓣相對關(guān)閉不全，故下壁心肌梗死時二尖瓣反流發(fā)生率更高，且程度更嚴重。

本研究結(jié)果顯示，重度反流組IRA為右冠狀動脈的患者比例(46.4%)顯著高于同組前降支(25.0%)、回旋支(17.9%)、左主干(7.1%)、其他分支(3.6%)，提示右冠狀動脈急性血栓事件導致的下壁心肌梗死后，二尖瓣反流程度更嚴重。各組間患者術(shù)前IRA TIMI血流分級的差異無統(tǒng)計學意義；對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組術(shù)后IRA TIMI 3級患者比例依次降低，組間差異有統(tǒng)計學意義，提示術(shù)后冠狀動脈血流可能與二尖瓣反流嚴重程度相關(guān)。對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組間植入支架個數(shù)、植入支架長度、植入支架直徑、使用血栓抽吸導管患者比例的差異均無統(tǒng)計學意義。對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組胸痛至球囊擴張時間依次延長，組間差異有統(tǒng)計學意義；表明胸痛至球囊擴張時間越長，二尖瓣反流程度越嚴重，提示盡快恢復(fù)血運，對于減少IMR發(fā)生至關(guān)重要。

心臟病理性重塑是IMR的發(fā)生機制之一，也是判斷患者臨床預(yù)后的重要指標。IMR能否反映STEMI患者左心室病理性重塑的程度，來判斷患者的臨床預(yù)后。本研究對患者PCI后6個月行超聲心動圖檢查，結(jié)果顯示，對照組、輕度反流組、中度反流組、中度反流組患者的LVEDD、LVESD、LA均依次增大，LVEF依次降低，組間差異均有統(tǒng)計學意義；表明隨著二尖瓣反流程度的增加，LVEDD、LVESD和LA均逐漸增大，LVEF逐漸降低，提示二尖瓣反流程度可能與STEMI患者左心室重塑呈正相關(guān)，與左心室收縮能力呈負相關(guān)。

IMR對AMI患者臨床預(yù)后的影響一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點問題之一。有研究在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)二尖瓣關(guān)閉不全患者病死率較高，中度和重度IMR與患者住院期間心臟死亡密切相關(guān)，強調(diào)二尖瓣反流對AMI患者短期生存率有直接影響。除此之外，輕度二尖瓣反流對AMI患者長期預(yù)后仍具有重要的預(yù)測價值。對于STEMI患者，二尖瓣的反流程度與臨床預(yù)后的關(guān)系目前尚不清楚。本研究觀察不同程度IMR患者PCI后6個月的隨訪情況，進一步評估患者心力衰竭程度和活動能力。結(jié)果顯示，對照組、輕度反流組、中度反流組、重度反流組住院天數(shù)依次延長，再住院率、再發(fā)心肌梗死發(fā)生率、NT-proBNP水平、NYHA心功能分級Ⅲ和Ⅳ級患者比例依次增高，6MWD依次縮短；上述指標的組間差異均有統(tǒng)計學意義，但4組間死亡患者所占比例的差異無統(tǒng)計學意義。上述結(jié)果提示，二尖瓣反流程度可能與STEMI患者PCI后6個月內(nèi)再發(fā)心肌梗死的風險和心力衰竭程度相關(guān)。

綜上所述，STMEI患者PCI后早期行超聲心動圖檢查觀察有無IMR，并對二尖瓣反流程度進行分級，對于判斷患者臨床預(yù)后和心臟重塑程度具有一定指導意義。