賀忠寧 王寶泉 張培彤

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)甘草瀉心湯加味治療放化療后口腔潰瘍的療效。方法：全面檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、PubMed等8個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集甘草瀉心湯加味治療放化療后口腔潰瘍的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)學(xué)術(shù)論文，從建庫(kù)至2020年9月為各數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索時(shí)限，選取2位評(píng)價(jià)員篩查挑選文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)提取、評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)用RevMan 5.3對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：初步檢索到476篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入8個(gè)RCT，包括553例患者，觀察組279例，對(duì)照組274例。甘草瀉心湯加味治療放化療后口腔潰瘍的總有效率（RR 1.29，95%CI為1.19～1.40，P<0.000 01）、愈合時(shí)間（MD-3.16，95%CI為-4.65～-1.67，P<0.000 1）、第5天疼痛緩解率（RR 1.72，95%CI為1.32～2.24，P<0.000 1）、第7天疼痛緩解率（RR 1.41，95%CI為1.20～1.66，P<0.000 1）等結(jié)局，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;亞組分析結(jié)果顯示：與生理鹽水組比較，在治療有效率上，甘草瀉心湯更高（RR 1.29，95%CI為1.16～1.43，P<0.000 01）。結(jié)論：根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料，甘草瀉心湯是治療放、化療后口腔潰瘍的一個(gè)有效方劑。但限于納入的研究的質(zhì)量、數(shù)量，本研究結(jié)果的證實(shí)要求未來(lái)更高質(zhì)量、更大樣本的研究。

關(guān)鍵詞 甘草瀉心湯;放療;化療;癌癥;口腔潰瘍;觀察組;對(duì)照組;系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Abstract Objective：To systematically evaluate the effects of modifed Gancao Xiexin Decoction on oral ulcer after radiotherapy and chemotherapy.Methods：A comprehensive search of 8 Chinese and English databases such as the National Knowledge Infrastructure Database（CNKI）and PubMed，and the collection of randomized controlled trials academic papers on the treatment of oral ulcers after radiotherapy and chemotherapy with Gancao Xiexin Decoction，from the establishment of the database to September 2020 were retrieved.476 papers were initially retrieved.After excluding duplicates and documents that did not meet the inclusion criteria，8 RCTs were finally included，including 553 patients，279 cases in the test group，and 274 cases in the control group.2 reviewers were selected for screening and selection.After literature selection，data extraction，and evaluation of the risk of bias，RevMan 5.3 was used to conduct a meta-analysis of the research data.Results：The total effective rate of modifed Gancao Xiexin Decoction in the treatment of radiation and chemotherapy in patients with oral ulcers（RR 1.29，95%CI 1.19 to 1.40，P<0.000 01）; Healing time（MD-3.16，95%CI-4.65 to -1.67，P<0.000 1），the pain relief rate on the 5th day（RR 1.72，95%CI 1.32 to 2.24，P<0.000 1）; the pain relief rate on the 7th day（RR 1.41，95%CI 1.20 to 1.66，P<0.000 1），there was significant difference between the 2 groups; Subgroup analysis indicates：Compared with normal saline group，Ganxiexin Decoction was more effective in treating oral ulcers after radiotherapy and chemotherapy（R 1.29，95%CI 1.16 to 1.43，P<0.000 1）.Conclusion：According to the existing literature，Gancao Xiexin Decoction is an effective prescription for the treatment of oral ulcers after radiotherapy and chemotherapy.But limited to the quality and quantity of the included studies，the verification of the results of this study requires higher quality and larger samples in future studies.

Keywords Gancao Xiexin Decoction; Radiotherapy; Chemotherapy; Cancer; Mouth ulcers; Test group; Control group; System evaluation

中圖分類(lèi)號(hào)：R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.013

口腔潰瘍作為放射療法或化學(xué)療法治療癌癥的主要不良反應(yīng)，以口腔黏膜紅斑性、糜爛性、疼痛性潰瘍樣改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)[1]。口腔潰瘍發(fā)生在幾乎所有接受頭頸部放射治療，80%接受大劑量化學(xué)治療，以及20%～40%常規(guī)化療的癌癥患者中[2]?？谇粷兊奶卣魇丘つて屏眩瑢?dǎo)致廣泛、深層潰瘍，出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛，甚至繼發(fā)感染，增加菌血癥和敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)[3]?！翱诏彙薄翱诏儭薄翱诿印钡瓤勺鳛榉呕熀罂谇粷兊闹嗅t(yī)病名。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)放化療后口腔潰瘍的治療多以局部消炎止痛為主，使用的西藥包括激素、抗生素、生長(zhǎng)因子、維生素等，具體治療方案尚未達(dá)成共識(shí)[4-5]。《傷寒論》是甘草瀉心湯的出處，甘草、半夏、黃連、黃芩、干姜、大棗、人參是其藥物構(gòu)成，各藥合用，藥性上辛開(kāi)苦降，寒熱同調(diào)，藥效上甘溫升補(bǔ)，標(biāo)本兼治;黏膜修復(fù)功效是其被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)可的主要功效，可有效治療有關(guān)黏膜損傷的疾病，相關(guān)研究已證明甘草瀉心湯在口腔潰瘍的治療上療效顯著，復(fù)發(fā)率低，還有效調(diào)節(jié)患者免疫的功能[6-9]。近年來(lái)有關(guān)甘草瀉心湯治療放化療后口腔潰瘍的臨床研究日益增多，但大部分為臨床觀察試驗(yàn)和小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨訪(fǎng)時(shí)間不長(zhǎng)，總體研究質(zhì)量不高。中醫(yī)藥相關(guān)的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)需要循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究需要嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的評(píng)價(jià)。設(shè)計(jì)合理、嚴(yán)密的Meta分析可以客觀評(píng)價(jià)效應(yīng)指標(biāo)，還能對(duì)不同試驗(yàn)結(jié)局之間的異質(zhì)性作出說(shuō)明，鑒于此，本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，全面檢索目前公開(kāi)發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，收集有關(guān)甘草瀉心湯治療放化療后口腔潰瘍的臨床試驗(yàn)，探討其診治療效，為未來(lái)的臨床治療提供一些循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)檢索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（簡(jiǎn)稱(chēng)中國(guó)知網(wǎng)，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（簡(jiǎn)稱(chēng)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（簡(jiǎn)稱(chēng)維普資訊，Chinese Citation Database，CCD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（China Biology Medicine disc，CBMdisc）等8個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集有關(guān)甘草瀉心湯治療放化療后口腔潰瘍的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT），檢索相關(guān)期刊、學(xué)位論文、會(huì)議論文等，并檢索文獻(xiàn)中納入的參考文獻(xiàn)來(lái)獲得更多資料。檢索時(shí)間止于2020年9月，由2名研究人員各自篩選文獻(xiàn)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)。主題詞與自由詞相結(jié)合是文獻(xiàn)檢索的方法。英文檢索詞包括：Radioactive、Chemotherapy、Oral Ulcer、Xiexin decoction等。中文檢索詞包括：放療、化療、口腔潰瘍、口部潰瘍、口炎、口腔黏膜炎、口瘡、口瘍、口糜、瀉心湯等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 RCT是納入研究的主要類(lèi)型，是否使用盲法，是否存在分配隱藏均不考慮。

1.2.2 研究對(duì)象 放化療2周至1個(gè)月后出現(xiàn)口腔潰瘍的患者為本研究的研究對(duì)象，其年齡、性別、腫瘤類(lèi)型及分期均不考慮。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組口服或含漱中藥甘草瀉心湯加味或在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服或含漱甘草瀉心湯加味，對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)方法或?qū)ΠY處理（生理鹽水、西藥含漱、維生素B2口服、人粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte Colony Stimulating Factor，G-CSF）潰瘍部位局部涂抹、醋酸地塞米松口腔貼片外用等）。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)Cochrane網(wǎng)站針對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)方式，評(píng)價(jià)內(nèi)容主要有以下方面：隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法;是否存在分配隱藏;是否應(yīng)用盲法（患者、試驗(yàn)人員、結(jié)局評(píng)價(jià)者）;結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)是否完整;對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告是否存在選擇性;其他偏倚是否存在，其他偏倚主要包括納入排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確，基線(xiàn)資料是否具有可比性以及有無(wú)利益沖突等。在評(píng)價(jià)過(guò)程中如果遇到分歧則尋求第3位研究者的協(xié)助[10]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 以復(fù)發(fā)的口腔潰瘍，伴有對(duì)口腔潰瘍的療效判斷有影響的其他疾病為研究對(duì)象的研究;預(yù)防性用藥;存在重復(fù)發(fā)表的文章僅納入最新的，最全的數(shù)據(jù);對(duì)于研究數(shù)據(jù)不全，無(wú)法獲取研究數(shù)據(jù)，聯(lián)系作者沒(méi)有回應(yīng)的研究予以排除。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 以WHO抗癌急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[11]為口腔潰瘍?cè)\斷的參照標(biāo)準(zhǔn)（0度：口腔黏膜正常;Ⅰ度：口腔黏膜伴疼痛、紅斑，對(duì)進(jìn)食不產(chǎn)生影響;Ⅱ度：口腔黏膜存在1個(gè)直徑1厘米以上的潰瘍或有散在潰瘍存在，疼痛較前加重，飲食上可以進(jìn)半流質(zhì);Ⅲ度：口腔黏膜存在2個(gè)直徑1厘米以上的潰瘍，只能進(jìn)流食;Ⅳ度：大片狀融合型潰瘍，劇烈疼痛，飲食受限）。結(jié)局指標(biāo)：臨床療效。

1.5 資料提取

選取2名評(píng)估人員篩查挑選文獻(xiàn)、收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉核對(duì)，如果意見(jiàn)不統(tǒng)一，則尋求第三方幫助。首先通過(guò)通讀文章題目和摘要來(lái)初步篩選，去除與研究主題不符的文獻(xiàn)后，再通篇閱讀，明確是否納入。主要提取的文獻(xiàn)資料內(nèi)容包括：1）納入研究的基本的信息，例如研究者姓名，研究發(fā)表的時(shí)間;2）納入研究的基線(xiàn)特征，主要包括樣本量、樣本的平均年齡、男女比例等;3）治療的具體措施，主要包括治療的方式、治療的時(shí)間等;4）Cochrane手冊(cè)被用來(lái)評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn);5）納入研究的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用EndNote X7軟件用來(lái)收集管理文獻(xiàn)，RevMan 5.3軟件作為統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具處理數(shù)據(jù)，針對(duì)納入研究的數(shù)據(jù)，選取相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR）作為計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)指標(biāo)，均數(shù)差（Mean Difference，MD）作為計(jì)量資料的效應(yīng)指標(biāo)，以α=0.05為檢驗(yàn)水平對(duì)納入的研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，并參照I2的大小定量的判斷異質(zhì)性的大小。如果各研究結(jié)果之間不出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性，則采用固定的效應(yīng)模型來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行Meta分析;如果各研究結(jié)果間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性，就進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行判斷，排除具有明顯臨床異質(zhì)性的研究后，再采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)對(duì)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)的全面檢索，初步檢索到476篇相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)，并依據(jù)本文的選擇標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)后，最終納入本Meta分析的RCT有8項(xiàng)[12-19]，包括553例放化療后口腔潰瘍患者，其中觀察組納入279例患者，對(duì)照組納入274例患者;文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究表

共納入8篇文獻(xiàn)，發(fā)表于2013—2019年，納入553例放化療后口腔潰瘍的患者，其中觀察組279例，給予甘草瀉心湯或甘草瀉心湯結(jié)合西藥治療;對(duì)照組274例，治療上采用生理鹽水或西藥。其中納入研究的樣本例數(shù)、基線(xiàn)指標(biāo)（平均年齡、性別比）、具體干預(yù)措施、治療療程及結(jié)局指標(biāo)情況見(jiàn)表1。

2.3 總有效率的Meta分析 分別對(duì)8項(xiàng)研究[10-17]進(jìn)行比較。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明：在治療的總有效率上，較之對(duì)照組，觀察組總有效率更高，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 1.29，95%CI為1.19～1.40，P<0.000 01），亞組分析結(jié)果顯示：在治療的總有效率上，較之生理鹽水組，甘草瀉心湯（口服或含漱）有效率更高，2組差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義（RR 1.29，95%CI為1.16～1.43，P<0.000 01）。見(jiàn)圖2。

2.4 治愈例數(shù)的比較

第5天疼痛緩解率、第7天疼痛緩解率等結(jié)局指標(biāo)非關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)，且納入研究相對(duì)較少，具體Meta分析結(jié)果見(jiàn)表2;第5天疼痛緩解率，口腔潰瘍?cè)u(píng)分、不良反應(yīng)、生命質(zhì)量、中醫(yī)證候評(píng)分、免疫功能等結(jié)局指標(biāo)納入研究均小于3項(xiàng)，因此不能進(jìn)行Meta分析。

2.5 口腔潰瘍愈合時(shí)間 有3項(xiàng)研究進(jìn)行比較[16，18-19]。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明：針對(duì)口腔潰瘍的愈合時(shí)間，較之對(duì)照組，觀察組時(shí)間更短，2組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD-3.16，95%CI為-4.65～-1.67，P<0.000 1）。見(jiàn)圖3。

3 討論

口腔黏膜炎是接受放療、化療患者的伴隨癥狀之一。嚴(yán)重的口腔潰瘍會(huì)導(dǎo)致食物攝入減少，體質(zhì)量減輕甚至中斷治療。放化療后口腔潰瘍可歸屬于中醫(yī)“口瘡”“口瘍”范圍，放化療作為外來(lái)邪氣，易累及脾胃功能，致使脾胃失于健運(yùn)，中焦氣機(jī)失調(diào)，虛熱上擾于舌致使口舌生瘡。在放化療后口腔潰瘍的治療上現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)各有優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥治療放化療口腔潰瘍，效果好、費(fèi)用低、不良反應(yīng)少、不易復(fù)發(fā)[20]。甘草瀉心湯方中：大棗、甘草、人參益氣養(yǎng)脾;干姜、半夏調(diào)理中焦氣機(jī);黃芩、黃連清中焦之火，全方辛降并用，寒溫同調(diào)，甘溫升補(bǔ)，標(biāo)本兼治。對(duì)口腔潰瘍的治療有效性也已被現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[21]。

本Meta分析第一次系統(tǒng)檢索有關(guān)甘草瀉心湯加味治療放化療后口腔潰瘍的相關(guān)研究，且按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選，結(jié)果顯示：針對(duì)放化療后口腔潰瘍的治療，應(yīng)用甘草瀉心湯加味（含漱或口服）在總有效率、愈合時(shí)間、第5天疼痛緩解率、第7天疼痛緩解率等方面，與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往臨床研究結(jié)果一致。綜上所述，現(xiàn)有臨床研究提示甘草瀉心湯可能是治療放化療后口腔潰瘍的一種有效方法。本研究結(jié)果表明：甘草瀉心湯是治療放化療后口腔潰瘍的一個(gè)有效方劑，可推廣于臨床。本Meta分析也存在一些不足。首先，雖然本研究檢索策略相對(duì)全面，但是一些會(huì)議論文、增刊、灰色文獻(xiàn)可能無(wú)法全面獲得，因此潛在的發(fā)表偏倚不能排除;其次，各項(xiàng)納入研究的樣本量普遍偏小，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，并沒(méi)有對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行療效追蹤，因此總體研究質(zhì)量偏低，證據(jù)質(zhì)量不高;再次，各項(xiàng)研究的干預(yù)措施、時(shí)間并非完全一致，干預(yù)機(jī)制作用的形式、效用程度無(wú)法明確。因此在未來(lái)的研究中應(yīng)該采用高質(zhì)量、大樣本的臨床研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)甘草瀉心湯對(duì)于放化療后口腔潰瘍的作用，并探索其機(jī)制。

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（2020-09-02收稿 責(zé)任編輯：王明）