王海明，趙蕓漳，劉子凡，高一凡，孫哲，林瑩，張然，徐勇，郭新紅

(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京100853)

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是老年人多發(fā)病、常見病，隨年齡增加發(fā)病率逐年升高。房顫引起的卒中并發(fā)癥嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量及生存時(shí)間。雖然房顫指南及諸多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均認(rèn)為老年人將會(huì)從抗凝治療中獲益，但目前我國老年人卒中防治抗凝治療使用率仍然很低[1,2]。老年人常合并多器官功能下降，房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)積分高，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)積分也增高。因此針對(duì)老年房顫患者,臨床醫(yī)師在抗凝選擇方面存在顧慮。華法林作為經(jīng)典的房顫抗凝藥物，因易受食物、藥物等多種因素的干擾，其治療窗窄，需頻繁監(jiān)測(cè)以及增加癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等問題，嚴(yán)重限制了在臨床的廣泛使用[3,4]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)已將新型口服抗凝藥作為房顫導(dǎo)致的卒中防治的1A類推薦[3,5]。目前，有關(guān)房顫抗凝治療的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果大部分來源于國外。但由于歐美地區(qū)人群與中國人相比，不論是飲食習(xí)慣、身高、體質(zhì)量、胃腸道吸收功能、甚至種群基因類型等，均存在一定差異，指南推薦抗凝藥物劑量不一定適合中國人[6]。目前，國內(nèi)缺乏針對(duì)老年患者的新型口服抗凝藥合適劑量的研究，故對(duì)新型口服抗凝藥物的藥效監(jiān)測(cè)及其對(duì)房顫防治的經(jīng)驗(yàn)均不足。因此，我們旨在通過隨機(jī)對(duì)照性研究評(píng)估應(yīng)用不同劑量的利伐沙班對(duì)國內(nèi)老年非瓣膜性房顫患者防治卒中的臨床有效性及安全性的差異。探索新型口服抗凝藥物合適的治療劑量將對(duì)臨床工作有積極的指導(dǎo)意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科2016年12月至2018年12月服用利伐沙班的老年非瓣膜性房顫患者152例，其中男性120例，女性32例，年齡75～92(85.5±4.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥75歲；(2)有房顫病史；(3)CHADS2評(píng)分≥2分，有抗凝指征；(4)肌酐清除率≥15 ml/(min·1.73 m2)(根據(jù)2002年K/DOQI指南將研究對(duì)象的肌酐按照CKD-EPI評(píng)估公式分別計(jì)算出肌酐清除率)；(5)老年?duì)顟B(tài)綜合評(píng)估≥2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有臨床明顯活動(dòng)性出血；(2)具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝臟疾??；(3)缺乏化驗(yàn)條件或無人監(jiān)管的老人、精神病、酗酒者或不合作者；(4)急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定性心絞痛等急性冠脈綜合征；(5)需服用雙聯(lián)抗血小板、非甾體抗炎藥或溶栓藥合用；(6)有其他抗凝指征，如人工瓣膜置換術(shù)后、6個(gè)月內(nèi)深靜脈血栓或肺栓塞患者。(7)對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過敏者。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)試驗(yàn)期間違反方案，發(fā)生不能耐受的不良事件或者意外事件，導(dǎo)致治療中斷；(2)研究者認(rèn)為不適于繼續(xù)參加試驗(yàn)。按照隨機(jī)數(shù)表法的分配原則，將患者分至利伐沙班A組及利伐沙班B組。所有入選者均充分告知風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有納入老年患者均詳細(xì)記錄性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙、飲酒、既往慢性病史及合并用藥情況。用藥前均檢查血常規(guī)：包括血紅蛋白、血小板、血小板聚集功能。血生化指標(biāo)包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清肌酐、血尿素、尿酸。凝血功能包括：凝血酶時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、血漿凝血酶原時(shí)間、凝血酶原活動(dòng)度；纖維蛋白原、血漿D-二聚體、全血凝固時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值及抗Xa因子及血栓彈力圖(包括凝血因子激活時(shí)間、彈力圖最大切角、 彈力圖最大振幅、花生四烯酸途徑抑制率和二磷酸腺苷途徑抑制率)等指標(biāo)。A組給予利伐沙班15 mg，1次/d，B組給予10 mg，1次/d。均每天清晨餐時(shí)頓服。

1.3 觀察指標(biāo)

所有老年患者開展各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)的臨床檢測(cè)均在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心檢驗(yàn)完成。(1)血常規(guī)、血生化檢測(cè)。血樣采集時(shí)間為在利伐沙班服藥前早晨空腹?fàn)顟B(tài)及連續(xù)服藥3 d后清晨空腹時(shí)。使用血液分析儀XN-9000及羅氏cobas8000 c 702全自動(dòng)生化儀分別檢測(cè)血常規(guī)、血生化。(2)凝血功能、抗Xa因子及血栓彈力圖。血樣采集時(shí)間共有3個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)：利伐沙班服藥前早晨空腹?fàn)顟B(tài)、連續(xù)服藥3 d后晨空腹時(shí)、第4天晨服藥后2～4 h。采用Stago STA R Max公司的全自動(dòng)凝血分析儀及沃芬acl-top-700型全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定凝血功能和抗Xa因子。使用唯美公司的Haemonetics血栓彈力圖儀TEG5000行血栓彈力圖檢。平均隨訪12個(gè)月，主要研究終點(diǎn)為缺血性事件(腦卒中、全身性栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、靜脈血栓栓塞癥等)、出血性事件(顱內(nèi)出血、胃腸道出血、黏膜出血等)及全因死亡。獲取患者資料方式主要通過定期電話隨訪、查閱病歷或門診復(fù)診收集。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者隨訪結(jié)果

所有患者經(jīng)過12個(gè)月的隨訪后，根據(jù)退出標(biāo)準(zhǔn)，共剔除12例患者。最終入組患者，A組73例，B組67例。

2.2 2組患者基線資料比較

2組患者的性別、房顫類型、基礎(chǔ)疾病、抗血小板用藥及缺血/出血評(píng)分情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組患者的年齡小于B組， 而A組患者的體質(zhì)量指數(shù)高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

表1 2組患者基線資料比較

2.3 2組患者用藥前后血常規(guī)及生化指標(biāo)的比較

服用利伐沙班治療前后2組患者血常規(guī)及生化指標(biāo)均無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者用藥前后檢驗(yàn)指標(biāo)比較

2.4 2組患者凝血功能的比較

A組的活化部分凝血活酶時(shí)間峰值、血漿凝血酶原時(shí)間峰值、凝血酶原活動(dòng)度峰值、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值峰值及抗Xa因子谷濃度均明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表3 2組患者凝血功能指標(biāo)比較

2.5 2組患者血栓彈力圖主要指標(biāo)比較

2組患者血栓彈力圖各項(xiàng)主要指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05；表4)。

表4 2組患者血栓彈力圖主要指標(biāo)的比較

2.6 2組患者主要臨床終點(diǎn)事件的比較

除血尿外，2組患者的其他出血性事件、缺血性事件及全因死亡均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05；表5)。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示：A組的累積生存率為93.5%，B組累積生存率為84.6%，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05；圖1)。

表5 2組患者主要臨床終點(diǎn)事件比較

圖1 2組患者的累積生存率比較Figure 1 Comparison of cumulative survival rate between two groups

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，我國≥80歲房顫患者總患病率高達(dá)9%，是普通人群患病率的10倍[7,8]。在本次研究收集的病例中，男性比例高達(dá)79.3%，年齡為(85.4±4.1)歲，提示高齡男性患者更易遭受房顫疾病的困擾。房顫是缺血性卒中最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其導(dǎo)致卒中的風(fēng)險(xiǎn)是無房顫者的5倍[9]。房顫患者缺血性卒中的復(fù)發(fā)率也明顯高于無房顫者[10]。 然而，目前老年房顫患者抗凝藥物使用率普遍較低，更加不利于房顫卒中的防治[1, 2]。分析原因，一方面，患者及家屬由于擔(dān)心出血，對(duì)抗凝治療存在顧慮；另一方面，抗凝治療后一旦出血可能引發(fā)醫(yī)療糾紛。經(jīng)典抗凝治療藥物華法林自身存在藥效局限性，嚴(yán)重限制了其在臨床上的廣泛使用[2,4,11,12]。新型口服抗凝藥物直接 Xa 因子抑制劑—利伐沙班能高選擇性抑制游離性或結(jié)合性的 Xa 因子，且無需頻繁調(diào)整劑量以及監(jiān)測(cè)凝血功能，同時(shí)具有與華法林相似的抗凝治療效果。更重要的是，還可使致死性出血風(fēng)險(xiǎn)降低40%[4,13-18]。利伐沙班已被批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫患者的卒中預(yù)防[5,16]。

真實(shí)世界臨床研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)，老年房顫患者往往合并多種基礎(chǔ)疾病，在抗凝藥物使用治療前，常會(huì)有抗血小板藥物的基礎(chǔ)治療[19-22]。但一系列臨床調(diào)查研究證實(shí)，在預(yù)防房顫所致卒中事件中，抗血小板治療無法替代抗凝治療的核心地位[23]。因此房顫合并冠心病時(shí)，常需聯(lián)合抗血小板及抗凝治療。本次研究中共有32.1%的老年房顫患者同時(shí)合并使用抗血小板藥物，HAS-BLED評(píng)分高達(dá)(4.4±1.0)分，患者未來發(fā)生出血性風(fēng)險(xiǎn)較高。通過比較治療前后血小板計(jì)數(shù)，以及兩種不同劑量抗凝藥物治療下的血栓彈力圖中血小板功能、花生四烯酸抑制率、二磷酸腺苷途徑抑制率，發(fā)現(xiàn)利伐沙班對(duì)血小板數(shù)量及功能影響甚微，不會(huì)影響阿司匹林或ADP受體抑制劑的藥物療效。這與丁宇等[24]的研究較為一致，利伐沙班的臨床使用不會(huì)干擾其他藥物的治療，療效較為獨(dú)立、安全。但提示老年房顫患者合并冠心病時(shí)，需要抗凝藥物及抗血小板藥物聯(lián)合治療，這顯著增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[10,22,23]。在治療過程中，需要更加頻繁評(píng)估并權(quán)衡預(yù)防缺血獲益及可能出血風(fēng)險(xiǎn)，做出臨床獲益最大化的藥物治療方案[10,21,23]。在藥效監(jiān)測(cè)方面，發(fā)現(xiàn)高劑量及低劑量的利伐沙班在凝血功能指標(biāo)上存在明顯差異，主要表現(xiàn)為高劑量組的峰值活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶原活動(dòng)度、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、谷值抗Xa因子濃度明顯升高，這與Kaserer等[25]結(jié)果相一致。一方面，提示使用利伐沙班可以使常規(guī)凝血檢查項(xiàng)及抗Xa因子檢測(cè)明顯升高，這可以為臨床上監(jiān)測(cè)利伐沙班的使用劑量提供具有安全性參考價(jià)值的指標(biāo)[26]。另一方面，在利伐沙班服用2～4 h后達(dá)到最大血藥濃度時(shí)，高劑量組相對(duì)低劑量組會(huì)更顯著抑制Xa因子活性，減少凝血酶原復(fù)合物的含量，從而顯著抑制凝血機(jī)制[14-16,27]。另外，高劑量組的抗凝效果持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，再次認(rèn)證了這種抗凝藥效呈劑量依賴性，需依據(jù)個(gè)體化原則，謹(jǐn)慎選擇合適的藥物治療劑量[27]。依據(jù)歐美推薦抗凝指南，對(duì)于老年人群(年齡≥75歲)，eGFR≥ 60 ml/(min·1.73 m2)，推薦20 mg，1次/d，eGFR 30～59 ml/(min·1.73 m2)推薦15 mg，1次/d[5]。亞洲人群尤其是老年人肝腎功能降低、體表面積、脂肪含量、對(duì)藥物反應(yīng)性等與歐美國家基線水平存在差異，故目前更新的歐美指南在中國人群尤其是老年人群的適用情況尚不清楚[13,27,28]。因此開展臨床研究，為我國老年房顫患者選擇合適劑量的利伐沙班，臨床意義重大。

就臨床結(jié)局而言，低劑量利伐沙班組與高劑量組比較未發(fā)現(xiàn)明顯的全因死亡率增加，且累積生存率無顯著差異。2組大多數(shù)患者死亡原因歸結(jié)于肺部感染及呼吸衰竭，這主要與老年患者的相關(guān)基礎(chǔ)疾病及自身基礎(chǔ)免疫功能減退相關(guān)。低劑量組中有1例患者死于腦卒中。追查病史得知，是因患不全腸梗阻后停服利伐沙班4 d，而出現(xiàn)了大面積腦梗死。故需再次強(qiáng)調(diào)老年房顫患者抗凝治療的重要性。而高劑量組中，有1例患者死于顱內(nèi)出血，可以看出≥15 mg劑量的利伐沙班有導(dǎo)致我國老年患者出現(xiàn)致死性出血事件的可能。低劑量組有5例患者出現(xiàn)血尿，明顯多于高劑量組。按照藥物自身機(jī)制解釋，低劑量的利伐沙班導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)更低。對(duì)5例患者進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)可能與血尿、尿路結(jié)石、尿路感染及尿管置入時(shí)間過長(zhǎng)密切相關(guān)。一項(xiàng)有關(guān)亞洲人群的調(diào)查研究證實(shí)，相同治療劑量的利伐沙班在黃種人群暴露濃度較白種人高[27]，且低劑量的利伐沙班在非瓣膜性房顫患者預(yù)防腦卒中和血栓事件較華法林具有更高的安全性及有效性[11,13,24,25,27]。因此，不應(yīng)照搬國外抗凝指南方案應(yīng)用于我國老年房顫人群，應(yīng)提高綜合考量水平，加強(qiáng)個(gè)體化評(píng)估，優(yōu)先推薦使用低劑量的利伐沙班抗凝治療[14,27,28]。

本研究具有一定局限性。(1)納入患者年齡偏大、合并基礎(chǔ)疾病較多，觀察到的缺血或卒中死亡率并不高。在Kaplan-Meier生存分析中由于刪失數(shù)據(jù)較多，2組累積生存率均受到一定程度的影響。而老年人群預(yù)期生存期短，1年的隨訪期不能完全觀察記錄到明顯的抗凝獲益或潛在風(fēng)險(xiǎn)。(2)為單中心非劣性隨機(jī)對(duì)照性試驗(yàn)，納入排除標(biāo)準(zhǔn)比較嚴(yán)格，在有限的樣本量下，可以觀察到低劑量的利伐沙班抗凝治療將更適合我國老年房顫群體。但仍需增大樣本量，擴(kuò)大研究規(guī)模，擴(kuò)展至多中心研究，將會(huì)增加研究結(jié)果的可靠性。

綜上，在充分評(píng)估缺血及出血風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡獲益的前提下，推薦老年非瓣膜房顫患者使用低劑量的利伐沙班防治卒中及血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)，提升老年患者的生存質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。