吳露露，李楠 ，裴育 ，楊國慶 ，巴建明

(中國人民解放軍總醫(yī)院：1第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，3第二醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京100853；2廣東省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣州 510006)

隨著中國進(jìn)入老齡化社會，骨質(zhì)疏松的患病率大幅增加。骨質(zhì)疏松性骨折危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一。如何管理高齡嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者，避免再發(fā)骨折，減輕患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，成為臨床的一大挑戰(zhàn)。本文擬通過對一例高齡嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者的治療分析，探討此類患者的治療方案。

1 臨床資料

患者，女性，94歲。2013年12月無明顯誘因出現(xiàn)腰背部疼痛，胸腰段X片示“嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥伴胸椎壓縮性骨折(T12)”，不規(guī)律服用碳酸鈣D3、骨化三醇膠丸、骨疏康膠囊等。2014年5月27日因疼痛加重，復(fù)查胸腰段X片，示“胸8、10、12椎體壓縮性骨折”，診斷為“嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥伴多發(fā)胸椎壓縮性骨折”，開始規(guī)律服用碳酸鈣D3片、骨化三醇膠丸。2015年10月因疼痛改善不明顯，影響睡眠、活動，就診于解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科門診。否認(rèn)糖尿病、風(fēng)濕免疫性疾病等病史，無特殊用藥史。否認(rèn)煙酒嗜好。

入院查體身高147 cm，體質(zhì)量32 kg，體質(zhì)量指數(shù)：14.81 kg/m2，血壓、心率無異常，甲狀腺未捫及。胸廓無畸形，無擠壓痛。脊柱無側(cè)彎，叩擊痛陽性，四肢關(guān)節(jié)無畸形。

實驗室檢查血鈣2.51 mmol/L，血磷：1.15 mmol/L，甲狀旁腺激素：11.53 pg/ml ，堿性磷酸酶：52.5 U/L，25-羥維生素D3：34.7 ng/ml，血清總I型膠原氨基端延長肽：22.53 ng/ml，血清β-膠原降解產(chǎn)物測定：0.122 ng/ml ，骨鈣素：10.67 ng/ml。血常規(guī)、尿常規(guī)、血沉、肝功能、腎功能、血輕鏈、腫瘤標(biāo)志物檢查無明顯異常。雙能X線骨密度顯示，椎體L1-4：0.429 g/cm3，T值：-5.6；左側(cè)股骨頸：0.299 g/cm3，T值：-5.0；髖部：0.325 g/cm3，T值：-5.1。

放射線檢查胸腰段正側(cè)位片：胸8、10、12椎體壓縮性骨折，胸腰段椎體骨質(zhì)疏松；胸椎核磁共振檢查：胸8、10、12椎體壓縮改變，退行性變。詳見圖1。

圖1 患者治療前影像Figure 1 Image before treatmentA: X-ray; B: magnetic resonance

臨床診斷嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥，多發(fā)椎體壓縮性骨折(T8、T10、T12)。

治療與轉(zhuǎn)歸口服碳酸鈣D3片0.6 g 1次/d、骨化三醇膠丸0.25 μg 1次/d。自2016年5月25日起，使用特立帕肽注射液，20 μg，1次/d皮下注射治療，直至2017年10月11日停用(共約17個月)?；颊哂谔亓⑴岭闹委熎陂g，無新發(fā)骨折，腰背部疼痛明顯減輕，股骨頸骨密度較基礎(chǔ)增加23.1%，髖關(guān)節(jié)總和骨密度較基礎(chǔ)增加36.9%，椎骨骨密度較基礎(chǔ)增加12.4%，監(jiān)測血鈣、尿鈣無升高。自2017年11月29日起調(diào)整為阿侖膦酸鈉片70 mg， 1次/周，序貫治療無再發(fā)骨折。治療1年后復(fù)查股骨頸、髖關(guān)節(jié)總和骨密度，雖較特立帕肽治療結(jié)束前下降，但分別較基礎(chǔ)值增加3.7%和26.2%，而椎骨骨密度于特立帕肽治療后進(jìn)一步增高6.4%，較基礎(chǔ)值增加19.8%。治療前后骨代謝變化見圖2，骨密度變化見圖3。

圖2 治療前后骨代謝指標(biāo)的變化Figure 2 Changes in bone metabolism indexes before and after treatmentA: changes in PINP after teriparatide treatment；B: changes in β-CTX after teriparatide treatment；C: changes in PINP after alendronate treatment; D: changes in β-CTX after alendronate treatment P1NP: amino-terminal propeptide of type I procollagen; β-CTX: β-collagen degradation products.

圖3 治療前后骨密度的變化Figure 3 Changes in bone mineral density before and after treatmentBMD: bone mineral density; TPTD: teriparatide; ALN: alendronate.

2 討 論

骨質(zhì)疏松癥是一種與增齡相關(guān)的疾病。目前雙磷酸鹽制劑為各大指南推薦的一線抗骨質(zhì)疏松藥物。但對于以下特殊人群[1-3]，如絕經(jīng)后女性多次發(fā)生骨質(zhì)疏松性椎體骨折或髖部骨折，65歲女性患有椎體骨折史且骨密度(bone mine-ral density，BMD) 2.5，尚未骨折，但BMD≤3.5且有骨折高危因素，既往抗骨質(zhì)藥物治療無效或不耐受，眾多指南更傾向于初始選擇促骨形成藥物——甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)及其類似物。

特立帕肽是第一個合成代謝類的藥物，至今已超過40年。多個臨床試驗顯示，其可顯著改善患者背痛，增加骨密度，降低絕經(jīng)后女性、老年男性、糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松性椎體和非椎體骨折的風(fēng)險。

在骨折預(yù)防試驗中，1 637例既往有椎骨骨折的絕經(jīng)后女性，隨機(jī)分配至接受PTH(20或40 μg/d，皮下給藥)或安慰劑治療[4]。18個月后，相較于安慰劑組，20、40 μg治療組患者腰椎BMD分別增加了9%、13%，股骨頸的BMD分別增加了3%、6%，減少1個或多個新發(fā)椎體骨折風(fēng)險65%、69%，≥2次骨折風(fēng)險77%、86%，降低至少1個中等或嚴(yán)重椎體骨折風(fēng)險90%、78%，非椎體骨折風(fēng)險35%、40%。而在使用類似分析的研究顯示，阿侖膦酸鈉(10 mg/d)降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險48%，利塞膦酸鈉(5 mg/d)降低41%，雷洛昔芬(60 mg/d)降低30%。

歐洲Forseto觀察性研究[5](European Forsteo Observational Study，EFOS)納入1 648例患者，其平均年齡為71.5歲，平均腰椎骨密度T值為-3.3 SD，既往平均骨折次數(shù)為2.9次。結(jié)果顯示，應(yīng)用特立帕肽18個月后，背痛顯著改善，生活質(zhì)量明顯好轉(zhuǎn)。

最常見的不良事件是高鈣血癥和高鈣尿癥。通常經(jīng)過減少補(bǔ)鈣和(或)暫停維生素D治療，可使其得到緩解，必要時可調(diào)整PTH至隔日1次。在動物實驗中，大劑量、長時間使用特立帕肽增加大鼠骨肉瘤的發(fā)生率，雖然在美國上市后7年的骨肉瘤監(jiān)測研究中，未發(fā)現(xiàn)特立帕肽和人骨肉瘤存在因果關(guān)系，但美國FDA仍推薦其療程不宜超過24個月。

PTH及其類似物抗骨質(zhì)疏松性骨折療效確切，但由于費(fèi)用較高、需要每天皮下注射、存在長期應(yīng)用的安全顧慮，因此，目前主要推薦應(yīng)用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松及常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療效果欠佳人群。

2016年一項回顧性研究分析了628例應(yīng)用特立帕肽20 μg，1次/d，治療2年的患者，根據(jù)年齡是否≥80歲，將其分為2組[6]。結(jié)果顯示,年長組和相對年輕組在腰椎及股骨頸骨密度的增幅及耐受性方面，沒有差異；提示特立帕肽的獲益與年齡無關(guān)，不良反應(yīng)不會隨著年齡的增長而增加，為其應(yīng)用于老年骨質(zhì)疏松患者提供了有力的證據(jù)。

此外，隨著近年對骨代謝研究的深入，對骨質(zhì)疏松癥核心病理生理機(jī)制的認(rèn)識加深，Lippuner[7]提出新的治療策略。建議在疾病的早期，應(yīng)用促骨形成藥物以最大程度地增加骨量、保持完整的骨微結(jié)構(gòu)，后續(xù)應(yīng)用骨吸收抑制劑來保持所獲得的收益，以逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥。

鑒于特立帕肽卓越的抗骨折療效，且不受年齡及患者病情復(fù)雜程度的限制，以及起效快速，本病例中起始治療選用該藥。患者的臨床反應(yīng)與預(yù)期一致，用藥1個月后癥狀好轉(zhuǎn)，骨代謝指標(biāo)提示骨形成顯著增加，3個月后癥狀進(jìn)一步減輕，18個月后癥狀顯著改善，椎骨、股骨頸、髖部骨密度明顯增加，未再新發(fā)骨折。停止PTH后，為維持其治療所獲得的BMD，建議應(yīng)用抗骨吸收類藥物，優(yōu)選雙膦酸鹽。本病例序貫應(yīng)用阿侖膦酸鈉1年后，椎骨骨密度較特立帕肽治療后進(jìn)一步增高6.4%，較基礎(chǔ)值增加19.8%。

本病例提示，對于重度骨質(zhì)疏松的老年患者，早期應(yīng)用特立帕肽，序貫阿侖膦酸鈉治療，可快速、有效地改善患者臨床癥狀，增加椎體和髖部骨量，避免新發(fā)骨折。治療期間患者耐受性良好，未見明顯不良反應(yīng)，血鈣、尿鈣無升高，安全性可。治療過程中，骨密度曾有一過性下降，考慮為新骨形成、礦化不足可能性大。后續(xù)期待更大樣本量研究，進(jìn)一步驗證此策略的可行性。