林 翎 盧毓敏 馬勝生

暨南大學附屬廣州紅十字會醫(yī)院(廣州 510220)

黃斑前膜(macular epiretinal membrane, MEM)是臨床中常見的眼部疾病，多發(fā)生在50歲以上人群中，是一種無血管纖維細胞增生性膜沿黃斑內(nèi)界膜表面生長，其結(jié)構(gòu)包含視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞、纖維性星形膠質(zhì)細胞、Müller細胞、巨噬細胞和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞等[1]，特發(fā)性黃斑前膜的確切發(fā)病原因和形成機制當前仍不明確，通常與黃斑界面異常和玻璃體后界膜脫離密切相關[2]，早期癥狀不明顯，隨著前膜的進展，會使黃斑部的結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變，最終導致不同程度的視力損害和視物變形，并且MEM患者的視力隨著疾病嚴重程度的加重而降低[3]。臨床上一般將黃斑前膜分為兩類：特發(fā)性黃斑前膜和繼發(fā)性黃斑前膜。其中特發(fā)性黃斑前膜約占80%[4]，近些年其發(fā)病率逐漸增加，并有年輕化趨勢。光學相干斷層掃描技術(shù)(OCT)具有無創(chuàng)、快速、操作簡便和可重復性強等優(yōu)點，在黃斑前膜的診斷、評估預后和術(shù)后隨訪中應用越來越廣泛，越來越成為黃斑前膜診斷的重要指標。目前特發(fā)性黃斑前膜的治療尚無同一標準，其中玻璃體切除聯(lián)合黃斑前膜剝除及內(nèi)界膜剝除術(shù)是治療特發(fā)性黃斑前膜的有效手段，并在近年臨床中廣泛應用，多數(shù)黃斑前膜患者常伴有黃斑水腫，影響術(shù)后視力恢復[5]。炎性化合物可以增加黃斑部的通透性及影響血-視網(wǎng)膜屏障被認為是導致黃斑水腫的原因，因此，抗炎治療是解決黃斑水腫的有效途徑。IL- 6是一種表現(xiàn)炎癥反應的敏感性及特異性較高的細胞因子，在調(diào)節(jié)免疫反應和誘導急性炎癥反應中起重要作用，與血清相比，眼內(nèi)液中IL- 6值能更可靠的反映眼內(nèi)炎癥免疫情況[6]，因此房水中IL- 6水平可作為炎癥反應及抗炎療效的觀察指標。目前已有研究證明[7]，TA具有較強的抗炎及抑制細胞增生等效果，在眼內(nèi)注射后分布更均勻，吸收更高效。為了進一步研究玻璃體切除聯(lián)合前膜剝離及內(nèi)界膜剝離以及玻璃體腔內(nèi)注射TA對治療黃斑前膜患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2018年1月—2020年1月我院收治的特發(fā)性黃斑前膜患者38例(38眼)作為研究對象，隨機將患者分為治療組(18例，18眼)與對照組(20例， 20眼)。其中男17例(17眼)，女21例(21眼)；年齡38～69歲，平均(61.3±3.5)歲；病程4～47個月，平均(21.2±6.1)個月；術(shù)前黃斑中心凹厚度307.8～495.3 μm，平均(392.7±71.7)μm。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可對比性。所有選入對象簽署知情同意書，患者與家人均知情并配合本次研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1.2 選入標準

納入標準：①經(jīng)光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)及眼底照相確診為IMEM的患者。②非接觸眼壓計(NCT)測量眼壓≤21 mmHg。③術(shù)前完善最佳矯正視力(BCVA)。④具有手術(shù)指征，并由同一醫(yī)生完成手術(shù)。④依從性好、堅持隨訪者。

排除標準：①繼發(fā)性黃斑前膜。②青光眼、合并視神經(jīng)病變。③黃斑裂孔、黃斑性病變。④屈光間質(zhì)渾濁影響觀察。⑤既往眼部手術(shù)史、視網(wǎng)膜激光光凝史、鞏膜外冷凝史的患者。⑥全身合并嚴重慢性病、年老體弱不適合檢查及手術(shù)患者。⑦對熒光素鈉造影劑過敏患者。⑧依從性差、不能定期復診的患者。

1.3 觀察指標

(1)觀察并記錄：BCVA、NCT、OCT、CMT、房水IL- 6。所有眼科檢查均由同一名操作熟練的技師完成，并由同一名眼底病專家閱片。房水IL- 6檢測由同一位經(jīng)驗豐富的檢驗師檢驗。(2)療效觀察：①視力提高程度：統(tǒng)計并計算兩組患者治療1、3、6月后BCVA提高程度，視力越好者BCVA值越大。②黃斑水腫程度：測量兩組患者治療前及治療1、3、6月后的CMT值，黃斑水腫越嚴重者CMT值越大。③眼內(nèi)炎癥反應程度：測量兩組患者治療前及治療1、3、6月后房水IL- 6濃度，炎癥反應越重者房水IL- 6濃度水平越高。(3)不良反應觀察：關注患者兩組患者治療期間有無視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、黃斑裂孔、青光眼等并發(fā)癥。

1.4 手術(shù)方法

兩組患者術(shù)前均對術(shù)眼滴用廣譜抗生素(4/日)，所有手術(shù)均由同一名醫(yī)生在球后神經(jīng)阻滯麻醉下完成，用25G穿刺刀做常規(guī)PPV三切口，用無菌30G針頭連接1 mL注射器，抽取前房液0.1 mL，作為術(shù)前房水標本立即送檢，再將25G灌注管插入套管中，固定并確保其在玻璃體腔內(nèi)，首先切除玻璃體，然后用吲哚菁綠(ICG)染色，再剝除上下血管弓內(nèi)的黃斑前膜及內(nèi)界膜。治療組在手術(shù)結(jié)束時玻璃體腔內(nèi)注入0.02 mL(0.8 mg)醋酸曲安奈德注射液(生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20033525；規(guī)格1 mL：40 mg)，對照組在手術(shù)結(jié)束時玻璃體腔未注入醋酸曲安奈德注射液。

1.5 房水采集方法

術(shù)后1月、3月、6月患者隨訪時行房水標本采集：常規(guī)消毒，開瞼，無菌生理鹽水反復沖洗結(jié)膜囊，吸盡結(jié)膜囊積液，用無菌30G針頭連接1 mL注射器，抽取前房液0.1 mL，避免觸及虹膜、晶狀體和角膜內(nèi)皮，然后將房水立即送檢。

1.6 術(shù)后隨訪

(1)隨訪指標：術(shù)后1月、3月、6月對所有患者進行隨訪，隨訪時記錄所有患者的BCVA、眼壓、眼底照相、OCT及CMT值、房水IL- 6水平。(2)復診預約：與患者預約下一次復診時間，確?；颊甙磿r復診。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)前后BCVA比較

手術(shù)前治療組和對照組患者的平均BCVA分別為：0.08±0.03、0.08±0.02，比較差異無統(tǒng)計學意義(t=- 0.029；P=0.98)。術(shù)后1月、3月、6月，治療組患者平均BCVA分別為0.15±0.03、0.26±0.15、 0.30±0.16，對照組患者平均BCVA分別為0.12±0.02、0.15±0.09、0.18±0.11。術(shù)后1月、3月、6月治療組平均BCVA較對照組有明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.702、2.559、2.796，P=0.012、0.016、0.008)。見表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后平均BCVA

2.2 手術(shù)前后CMT比較

手術(shù)前治療組和對照組患者的平均CMT分別為：(399.44±85.51)、(386.65±54.57)μm，比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.543；P=0.591)。術(shù)后1月、3月、6月，治療組患者平均CMT分別為(317.50±78.52)、(274.56±27.50)、 (262.56±21.48)μm，對照組患者平均CMT分別為(370.55±51.52)、(324.50±51.62)、(306.55±49.48)μm。術(shù)后1月、3月、6月治療組平均CMT較對照組有明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(t=- 2.433、- 3.773、- 3.616，P=0.021、0.001、0.001)。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后平均CMT

2.3 手術(shù)前后房水炎癥因子水平比較

手術(shù)前治療組和對照組患者的平均IL- 6水平分別為：(67.35±10.33)、(67.54±15.72)pg/mL，比較差異無統(tǒng)計學意義(t=- 0.041；P=0.967)。術(shù)后1月、3月、6月，治療組患者平均IL- 6水平分別為(42.17±16.28)、(30.72±25.61)、(25.29±11.49)pg/mL，對照組患者平均IL- 6水平分別為(52.84±10.48)、(45.77±16.27)、(39.54±22.57)pg/mL。術(shù)后1月、3月、6月治療組平均IL- 6水平較對照組有明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(t=- 2.428、- 2.136、- 2.488，P=0.020、0.041、0.019)。見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后平均IL- 6水平

2.4 兩組患者術(shù)前眼壓均正常，在術(shù)后1月內(nèi)，治療組術(shù)后眼壓>21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)有1例，對照組術(shù)后眼壓>21 mmHg有2例，予以降眼壓藥物后，眼壓在術(shù)后1周內(nèi)均恢復正常，兩組患者在術(shù)后1月、3月、6月時眼壓均正常。兩組患者手術(shù)前后眼壓變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.5 手術(shù)后各組患者均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、青光眼、黃斑裂孔等并發(fā)癥。

圖1 治療組術(shù)前OCT

圖2 治療組術(shù)后6月OCT

圖3 對照組術(shù)前OCT

圖4 對照組術(shù)后6月OCT

3 討 論

黃斑前膜(MEM)的發(fā)病原因目前尚未統(tǒng)一，其中被廣泛接受的理論是因為玻璃體后脫離(PVD)使視網(wǎng)膜內(nèi)界膜造成損傷，導致視網(wǎng)膜來自視網(wǎng)膜底層的膠質(zhì)細胞、RPE細胞和成纖維細胞等發(fā)生遷移并在黃斑及其附近視網(wǎng)膜表面增生而形成的一種纖維膜。當黃斑前膜發(fā)展增厚并累及黃斑中心凹時，根據(jù)黃斑皺褶、水腫的情況，可有不同程度的視力下降與視物扭曲等視功能改變[8]。對于黃斑前膜的治療，單純藥物治療效果較差，目前臨床治療中多采取玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除的治療方式[9-10]。在手術(shù)方式選擇上聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)已成為一種趨勢，在本研究中，兩組患者均在術(shù)中行內(nèi)界膜剝除，內(nèi)界膜的剝除可更加徹底的解除黃斑部位的牽拉，改善黃斑代謝，從而加快黃斑水腫消退并提高視力；并且也可使黃斑部細胞的移行增殖失去支架，進而有效抑制黃斑前膜復發(fā)[11]。

相關研究指出[12]，玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)后，由于炎癥導致視網(wǎng)膜外叢狀層和內(nèi)核層之間的視網(wǎng)膜毛細血管的漿液性滲出等情況會導致黃斑水腫。TA于上世紀80年代開始用于眼科治療，作為長效糖皮質(zhì)激素類藥物，其有眼內(nèi)局部濃度高、作用時間長等優(yōu)點，通過降低毛細血管的通透性，阻止炎性細胞向炎性部位擴散，從而實現(xiàn)減輕炎癥反應的發(fā)生。相關研究表明[13-14]，TA半衰期比較短，約為3.2天，TA在玻璃體切除后可在眼內(nèi)均勻分布，可使TA在眼內(nèi)的吸收更加高效。TA具有較強且持久的抗炎及抑制細胞增生的優(yōu)點，可減少術(shù)后炎癥反應，從而使得在黃斑前膜剝除后，玻璃體腔內(nèi)注射TA可減少黃斑水腫的發(fā)生和減輕水腫的程度，達到促進視力恢復的效果。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1月、3月、6月治療組和對照組的平均BCVA均高于術(shù)前，且治療組高于對照組，術(shù)后3月較術(shù)后1月相比，有明顯提高，但術(shù)后6月較術(shù)后3月相比，提高不明顯，趨于穩(wěn)定狀態(tài)。術(shù)后1月、3月、6月治療組和對照組的平均CMT水平均較術(shù)前降低，但治療組低于對照組。術(shù)后1月、3月、6月治療組和對照組的平均IL- 6水平均較術(shù)前降低，術(shù)后1月及3月時，治療組的平均IL- 6明顯低于對照組，術(shù)后6月時差距縮小，并趨于穩(wěn)定狀態(tài)。表明IMEM患者采用玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)同時聯(lián)合玻璃體腔注射TA治療，可有效提升患者術(shù)后視力、減輕術(shù)后黃斑水腫、降低炎癥反應等情況，與對照組相比，治療組術(shù)后可取得更好的療效。

在過去幾年中，分析眼內(nèi)液體中各類細胞因子水平在各種眼部疾病中大量研究[15-17]，有研究顯示，細胞因子IL- 6在玻璃體液和前房液中水平類似，具有一定程度的相似性[15],因此，某些眼后段的疾病(如:糖尿病性視網(wǎng)膜病變)可以通過檢測房水細胞因子IL- 6水平代替檢測玻璃體液中IL- 6細胞因子水平，此外房水比玻璃體獲取更加安全、方便[18]。IL- 6蛋白的表達受位于染色體7p21上的IL- 6基因調(diào)控，可誘導肌動蛋白重新排列、使細胞間縫隙連接增大，從而增加血管壁的通透性[19]；IL- 6還可以增強VEGF的表達[20]，間接促使新生血管增生、血管通透性增加，從而增加血-腦屏障的通透性，并最終引起黃斑水腫的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1月、3月、6月治療組比對照組的平均房水IL- 6水平低，表明房水IL- 6水平與黃斑水腫程度密切相關；治療組術(shù)后1、3、6月房水IL- 6水平與CMT呈正相關，表明玻璃體腔內(nèi)注射TA能明顯減輕術(shù)后眼球內(nèi)炎癥反應水平。

綜上所述，玻璃體切除術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝除是治療IMEM的有效治療方式，與此同時術(shù)中玻璃體腔內(nèi)注射TA可穩(wěn)定有效提升患者術(shù)后視力水平、快速減輕黃斑水腫及降低眼內(nèi)炎癥水平。關于本研究不足之處，近年來新型眼科檢查-光學相干層析血管造影(OCTA)主要在眼底血管疾病診斷中應用，可檢測視網(wǎng)膜淺層、深層血流密度及黃斑中心凹無血管區(qū)面積，我們可在下一步研究中將OCTA檢查作為黃斑、視網(wǎng)膜疾病治療的療效觀察指標，更精細地評估黃斑區(qū)功能，可將其作為接下來的研究方向。另外鑒于本研究樣本量有限，后期應加大樣本量,增加多個觀察指標，延長隨訪時間，進一步分析玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝離與TA注射對特發(fā)性黃斑前膜患者的療效。