黨莎杰，衛(wèi)文博，曾文斌，趙文暉 ，陳 軍

(西安交通大學(xué)：1.附屬陜西省腫瘤醫(yī)院麻醉科，陜西西安 710061；2. 生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點實驗室，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所，陜西西安 710049；3. 附屬陜西省人民醫(yī)院骨科，陜西西安 710068)

宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤[1]，宮頸癌根治手術(shù)是其有效的治療方法[2]。手術(shù)無論采用剖腹或腹腔鏡的方式，術(shù)后全麻蘇醒期躁動與疼痛都是患者需要面對的問題[3]。鎮(zhèn)痛銜接是全身麻醉蘇醒至鎮(zhèn)痛泵起效期間，使用鎮(zhèn)痛藥彌補術(shù)后鎮(zhèn)痛泵起效慢的不足[4]，以減輕術(shù)后疼痛，預(yù)防全麻蘇醒期躁動，加快術(shù)后康復(fù)。因此，選擇合適的鎮(zhèn)痛銜接藥物使患者安全舒適地渡過全麻蘇醒期顯得尤為重要。鹽酸羥考酮為目前國內(nèi)唯一的阿片類μ、κ雙重受體激動劑，可同時對切口痛和內(nèi)臟痛起鎮(zhèn)痛作用[5]，具有起效快，作用時間長，消除半衰期短，對鎮(zhèn)靜和呼吸抑制作用弱，安全性高的優(yōu)點[6]，在臨床中應(yīng)用越來越廣泛。但目前鮮有應(yīng)用于宮頸癌根治術(shù)后鎮(zhèn)痛銜接的報道。本研究采用隨機、雙盲的臨床試驗方法，比較羥考酮與舒芬太尼對宮頸癌根治全麻術(shù)后鎮(zhèn)痛銜接的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究已獲陜西省腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批，并與患者簽訂知情同意書。本臨床試驗在中國臨床試驗中心注冊號為ChiCTR-IOR-1800014793。采用隨機、雙盲對照臨床研究，選取陜西省腫瘤醫(yī)院行宮頸癌根治全麻手術(shù)患者(開腹或者腔鏡)68例，年齡27～64歲、體質(zhì)指數(shù)(BMI)17～30、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。排除標準：精神疾病患者，無慢性疼痛且長期使用鎮(zhèn)痛藥物或精神系統(tǒng)藥物(阿片類鎮(zhèn)痛藥、非甾體類抗炎藥、鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥)史，心、肺、肝、腎功能嚴重異常、嚴重高血壓病(收縮壓≥180 mmHg、舒張壓≥110 mmHg)、術(shù)前24 h使用鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)吐藥和抗瘙癢藥物、妊娠或哺乳期。采用隨機數(shù)字表法，隨機分為S組(舒芬太尼鎮(zhèn)痛銜接，n=35)和O組(羥考酮鎮(zhèn)痛銜接，n=33)。

1.2 麻醉與鎮(zhèn)痛方法所有患者入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測，建立外周靜脈通路。麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射氟比洛芬酯50 mg，地塞米松5 mg，托烷司瓊3 mg。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg，依托咪酯0.15 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、順阿曲庫銨0.2 mg/kg氣管插管(或喉罩)，行機械通氣。麻醉維持：靜脈泵入丙泊酚進行麻醉維持，術(shù)中用BIS監(jiān)測并根據(jù)BIS值調(diào)整丙泊酚劑量使其維持在40～60；瑞芬太尼按0.1～0.3 μg/(kg·min)持續(xù)泵注以維持血壓及心率的平穩(wěn)(20%上下浮動)；順式阿曲庫銨間斷靜注維持。

手術(shù)結(jié)束前30 min停止給予肌松藥，并按分組分別進行鎮(zhèn)痛銜接：S組患者給予舒芬太尼(腔鏡手術(shù)0.1 μg/kg或剖腹手術(shù)0.15 g/kg)，O組患者給予羥考酮(腔鏡手術(shù)0.1 mg/kg或剖腹手術(shù)0.15 mg/kg)作為鎮(zhèn)痛銜接，待呼吸恢復(fù)滿意，拔除氣管導(dǎo)管。手術(shù)結(jié)束后連接患者自控靜脈鎮(zhèn)痛泵(PCIA)(舒芬太尼2 μg/kg稀釋至100 mL，背景劑量設(shè)為2 mL/h，Bolus為2 μg舒芬太尼，鎖定時間5 min)。所有患者拔管后入麻醉復(fù)蘇室(PACU)觀察1 h。若患者發(fā)生躁動(1級以上)或VAS≥4分，排除缺氧及二氧化碳蓄積后，靜脈注射舒芬太尼5 μg作為補救鎮(zhèn)痛，5 min后再次評估，必要時重復(fù)給藥，直至疼痛數(shù)字評價量表(numerical rating scale, NRS)評分小于4分。

1.3 觀察指標由對患者具體入組不知情的1名麻醉科醫(yī)生或者護士進行術(shù)后隨訪。記錄兩組患者的例數(shù)、年齡、BMI、ASA、手術(shù)類型和手術(shù)時長；觀察術(shù)后意識恢復(fù)時間和拔管時間；進行蘇醒期RSS躁動評分、嗆咳次數(shù)和Ramsay評分；拔管即刻(T0)和拔管后30 min(T1)、1 h(T2)、2 h(T3)、4 h(T4)及術(shù)后12 h(T5)、24 h(T6)的靜態(tài)NRS評分。觀察術(shù)后24 h內(nèi)補救鎮(zhèn)痛以及惡心、嘔吐、頭暈、呼吸抑制等不良并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)。

NRS評分0～10分中，0分為無痛，10分為最痛。測試前發(fā)放視覺模擬尺給患者并進行宣教。Ramsay鎮(zhèn)靜評分標準：1級為患者焦慮、不安或煩躁；2級為患者合作、定向力良好或安靜；3級為患者僅對命令有反應(yīng)；4級為患者對輕叩眉間或強聲刺激反應(yīng)敏捷；5級為患者對輕叩眉間或者強聲刺激反應(yīng)遲鈍；6級為患者對輕叩眉間或者強聲刺激無任何反應(yīng)。RSS躁動評分標準：0級為安靜、合作；1級為輕度煩躁，有刺激時肢體躁動；2級為無刺激時也有躁動，持續(xù)呻吟，需固定四肢；3級為劇烈掙扎及喊叫，試圖拔除各種引流管，須外力按壓四肢。評分為1級以上均視為躁動。呼吸抑制為SpO2<90% 或呼吸頻率<10次/min。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床基礎(chǔ)資料的比較兩組患者的例數(shù)、年齡、BMI、ASA、手術(shù)類型和手術(shù)時長，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床基礎(chǔ)資料的比較

2.2 兩組患者蘇醒期指標的比較O組患者的意識恢復(fù)時間和拔管時間較S組短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表 2)；O組患者的RSS躁動評分、嗆咳次數(shù)和Ramsay評分較S組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者蘇醒期指標的比較

2.3 兩組患者術(shù)后各時間點靜態(tài)NRS評分的比較時間和組間的交互作用對靜態(tài)NRS評分的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.565，P=0.008，表3)，因此，對時間和組間進行單獨效應(yīng)的檢驗(時間F=96.726，P<0.001；組間F=19.632，P<0.001，表3)。O組患者T3和T4的靜態(tài)NRS評分較S組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，表3)，兩組患者T0、T1、T2、T5和T6的靜態(tài)NRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組患者術(shù)后各時間點靜態(tài)NRS評分的比較

2.4 兩組患者術(shù)后24 h內(nèi)不良并發(fā)癥的比較兩組患者術(shù)后24 h內(nèi)均未進行補救鎮(zhèn)痛；24 h內(nèi)組間不良并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但O組患者惡心嘔吐的發(fā)生率低于S組，S組有1例發(fā)生呼吸抑制(表4)。

表4 術(shù)后24 h內(nèi)不良并發(fā)癥的比較

3 討 論

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一[1]。早期宮頸癌以廣泛性子宮切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)為主要治療策略，目前有剖腹和腹腔鏡兩種手術(shù)方式[2]。宮頸癌手術(shù)創(chuàng)傷大、時間長，同時女性痛閾低，對疼痛較為敏感，無論哪種手術(shù)方式，術(shù)后蘇醒期躁動與疼痛都是宮頸癌根治術(shù)患者需要面對的問題[3]。蘇醒期躁動常因患者意識不清出現(xiàn)不同程度的不自主運動，進而可能出現(xiàn)導(dǎo)管脫落、手術(shù)傷口裂開、誤吸、墜床、窒息、心腦血管意外甚至死亡等[3-4]。既往研究表明，術(shù)后急性疼痛是誘發(fā)蘇醒期躁動的主要原因[3-4]。PCIA是目前最常用的緩解術(shù)后急性疼痛的方法，但PCIA負荷劑量通常較小，且鎖定時間較長，因此，在全麻患者的麻醉蘇醒過程中常出現(xiàn)鎮(zhèn)痛空白期。鎮(zhèn)痛銜接是近年來提出的新興理念，可作為彌補鎮(zhèn)痛空白期的有效方式，使患者平穩(wěn)度過全麻蘇醒期，提高患者的麻醉蘇醒質(zhì)量?；阪?zhèn)痛銜接理論[4]，選擇合適的鎮(zhèn)痛藥物，彌補鎮(zhèn)痛空白期鎮(zhèn)痛效果不足，預(yù)防宮頸癌根治全麻手術(shù)患者蘇醒期躁動，減少術(shù)后并發(fā)癥，加快術(shù)后快速康復(fù)，具有重要的臨床及社會意義。

鹽酸羥考酮作為目前供臨床使用的唯一的μ和κ亞型阿片受體激動劑，可以同時緩解切口痛和內(nèi)臟痛，具有鎮(zhèn)痛效果好，不良反應(yīng)小的優(yōu)點[5-6]，在圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用越來越廣泛[7-12]。而目前鮮有在宮頸癌根治全麻術(shù)后鎮(zhèn)痛銜接的報道，本研究采用隨機、雙盲臨床試驗方法，比較羥考酮與舒芬太尼對宮頸癌根治全麻術(shù)后鎮(zhèn)痛銜接的有效性和安全性。既往研究表明，一次性靜注最高劑量10 mg鹽酸羥考酮注射液后無嚴重不良并發(fā)癥發(fā)生[13]。結(jié)合預(yù)實驗結(jié)果，本研究選擇于宮頸癌根治手術(shù)結(jié)束前30 min腹腔鏡/開腹手術(shù)給予舒芬太尼0.1(0.15)μg/kg或羥考酮0.1(0.15)mg/kg。本研究結(jié)果顯示，與S組比較，O組患者的意識恢復(fù)時間和拔管時間更短；蘇醒期RSS躁動評分、嗆咳次數(shù)和Ramsay評分更低。提示對宮頸癌根治全麻手術(shù)后銜接鎮(zhèn)痛，應(yīng)用羥考酮組患者較舒芬太尼組患者的術(shù)后意識恢復(fù)更快，嗆咳和躁動發(fā)生少，鎮(zhèn)靜滿意，提高了全麻術(shù)后蘇醒質(zhì)量。兩組T0、T1、T2、T5和T6的靜態(tài)NRS評分均低于4分，但O組患者T3和T4的靜態(tài)NRS評分較S組低。提示羥考酮較舒芬太尼作為鎮(zhèn)痛銜接作用更持久。分析原因如下：羥考酮是μ、κ雙受體激動劑，在內(nèi)臟痛管理中具有獨特優(yōu)勢[5]，同時能直接作用于延髓的鎮(zhèn)咳中樞[6]，較舒芬太尼組的嗆咳反應(yīng)較小，患者全麻蘇醒期的疼痛感覺也較輕；羥考酮消除半衰期3.5 h，作用時間可達4 h[5]，較舒芬太尼鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長。

阿片類藥物最常見的不良反應(yīng)是惡心嘔吐[14]，本研究結(jié)果顯示，O組患者惡心嘔吐的發(fā)生率低于S組。分析原因可能為惡心嘔吐主要由μ2受體引起，在同等的鎮(zhèn)痛效能下，羥考酮κ受體激動劑所產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率更低于μ受體激動劑[15]。呼吸抑制是阿片類藥物最嚴重的不良并發(fā)癥，本研究中僅S組有1例出現(xiàn)呼吸抑制。分析原因可能為舒芬太尼激動延髓前包欽復(fù)合體和腦橋Kolliker-Fuse核(KF核)等處的μ受體，降低中樞性通氣驅(qū)動力從而抑制呼吸或延遲性抑制呼吸[16]。雖然O組患者術(shù)后 24 h內(nèi)不良并發(fā)癥的發(fā)生率均低于S組，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。同時由于本研究樣本數(shù)量有限，因此尚不能得出羥考酮比舒芬太尼更安全這一結(jié)論。

綜上所述，手術(shù)結(jié)束前30 min靜脈注射羥考酮和舒芬太尼均能在宮頸癌根治全麻術(shù)后鎮(zhèn)痛銜接中提供滿意的鎮(zhèn)痛效果，但與舒芬太尼相比，羥考酮的鎮(zhèn)痛時間長，蘇醒快，且不良并發(fā)癥少，提高了全麻術(shù)后蘇醒質(zhì)量，值得臨床推廣。但尚需多中心大樣本臨床試驗進一步驗證。