黃湘華 綜述 劉志紅 審校

系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性是一種由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯誤折疊形成淀粉樣蛋白,并沉積于組織器官,造成組織結(jié)構(gòu)破壞、器官功能障礙并進(jìn)行性進(jìn)展的疾病,主要與克隆性漿細(xì)胞異常增殖有關(guān),少部分與淋巴細(xì)胞增殖性疾病有關(guān)[1]。AL型淀粉樣變性治療的首要目標(biāo)是抑制病理性輕鏈蛋白產(chǎn)生,從而減輕器官功能損傷。對于累及心臟或腎臟等重要器官的患者,早期快速達(dá)到深度的血液學(xué)緩解對改善預(yù)后至關(guān)重要[2]。眾所周知,CD138+CD38+單克隆漿細(xì)胞是異常游離輕鏈產(chǎn)生的主要來源,所以CD38也是抗?jié){細(xì)胞治療的重要靶點(diǎn)。本文綜述了抗CD38單克隆抗體在AL型淀粉樣變性治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

作用機(jī)制

CD38是一種分子量45 kD的單鏈跨膜糖蛋白,整體結(jié)構(gòu)包含一個相對較長的C末端胞外域(258氨基酸),一個跨膜區(qū)(21氨基酸)和一個短的N末端胞質(zhì)尾(21氨基酸)。人類CD38基因位于4號染色體(4p15),延伸超過62 kb。該基因包含7個內(nèi)含子(占該基因的比例> 98%)和8個編碼CD38蛋白的外顯子。CD38有多種生理功能,可作為受體、黏附分子和外切酶。CD38主要表達(dá)于淋系和髓系細(xì)胞,也在一些非造血細(xì)胞低水平表達(dá)(如前列腺上皮細(xì)胞,胰腺B細(xì)胞,破骨細(xì)胞,視網(wǎng)膜細(xì)胞等)。CD38在造血細(xì)胞中的表達(dá)取決于細(xì)胞的分化和激活狀態(tài)。沿譜系發(fā)育過程的造血細(xì)胞均表達(dá)該蛋白,在細(xì)胞成熟后丟失,但在活化的淋巴細(xì)胞上再次表達(dá)。例如,大多數(shù)髓樣胸腺細(xì)胞均表達(dá)CD38,循環(huán)T細(xì)胞則不表達(dá),而又在活化的T細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)。早期的干細(xì)胞和祖細(xì)胞均不表達(dá)CD38,但也在B細(xì)胞上表達(dá),且漿細(xì)胞CD38表達(dá)水平特別高,這些特點(diǎn)使CD38成為了治療漿細(xì)胞疾病的重要靶點(diǎn)[3]。

目前基于CD38靶點(diǎn)開發(fā)的抗體主要有達(dá)雷妥尤單抗(DARA)、Isatuximab和MOR202等3種。DARA是一種人源化的IgG1-κ單克隆抗體,已于2015年11月批準(zhǔn)上市,2019年7月在中國上市，用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)。DARA抗?jié){細(xì)胞的作用機(jī)制有兩方面:一是通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)、抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用(ADCP)和Fcγ受體介導(dǎo)的交聯(lián)作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞;另一方面通過激活免疫系統(tǒng)間接殺傷腫瘤細(xì)胞(圖1)[4]。CDC由DARA活化補(bǔ)體蛋白形成膜攻擊復(fù)合物,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。ADCC作用由自然殺傷細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性細(xì)胞因子和細(xì)胞介質(zhì)(包括穿孔素和顆粒酶)誘導(dǎo)。ADCP是另一種有效的機(jī)制,結(jié)合DARA的腫瘤細(xì)胞可以通過該機(jī)制活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬作用[5]。DARA還可通過FCγR結(jié)合形成交聯(lián),直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]。此外,DARA對免疫細(xì)胞有直接免疫調(diào)節(jié)作用,通過清除CD38+抑制性細(xì)胞,即調(diào)節(jié)B細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞和髓樣來源的抑制細(xì)胞,也能激活殺傷性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。Isatuximab和MOR202兩種單抗目前還在臨床試驗(yàn)階段?；诳笴D38單克隆抗體的作用機(jī)制和在MM中取得的良好效果,眾多學(xué)者已嘗試使用DARA治療AL型淀粉樣變性[8]。

圖1 抗CD38單克隆抗體作用機(jī)制示意圖[7]CDC:補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用;ADCC:抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用;ADCP:抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用;DARA:達(dá)雷妥尤單抗,MDSC:骨髓來源的抑制性細(xì)胞;IFN-γ:干擾素γ;Treg:調(diào)節(jié)T細(xì)胞;Breg:調(diào)節(jié)B細(xì)胞

復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性

DARA在AL型淀粉樣變性中的應(yīng)用始于復(fù)發(fā)難治性患者。其標(biāo)準(zhǔn)用法為:DARA皮下制劑固定劑量為1 800 mg(靜脈注射制劑劑量為16 mg/kg),每4周為1療程,第1～2療程每周治療一次,第3～6療程改為每2周治療一次,第7個療程開始改為每4周治療一次直至疾病進(jìn)展或持續(xù)24個療程。2016年Mayo醫(yī)學(xué)中心首次報道了2例DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的臨床結(jié)果,患者均接受過多線治療后疾病進(jìn)展,使用DARA持續(xù)治療后均取得了血液學(xué)完全緩解(CR),腎功能明顯改善[9]。隨后Kaufman等[10]的一項(xiàng)回顧性研究報道了25例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性,其中18例有心臟受累,既往中位治療數(shù)為3線,100%曾接受蛋白酶體抑制劑治療。結(jié)果顯示,76%的患者取得血液學(xué)反應(yīng),其中36%的患者獲得CR,24%的患者獲得非常好的部分緩解(VGPR),中位血液學(xué)反應(yīng)時間為1個月;患者耐受性良好,15例患者出現(xiàn)1～2級輸注反應(yīng),未出現(xiàn)3～4級輸注反應(yīng),其他3～4級的不良反應(yīng)有自發(fā)性氣胸、失代償性心力衰竭(各1例)和感染(2例)。Abeykoon等[11]回顧性分析了44例DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的療效和安全性,患者既往中位治療數(shù)為3線,5例患者曾接受了4線或以上治療。22例接受DARA單藥治療,22例接受DARA聯(lián)合治療?；颊呖傮w血液學(xué)反應(yīng)率為83%,其中CR 17%、VGPR 63%;心臟反應(yīng)和腎臟反應(yīng)分別為44%和27%;總體治療耐受性良好,最常見不良事件是疲勞(24%)和輸液反應(yīng)(22%)。西班牙一組多中心研究報道了DARA治療38例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性,結(jié)果顯示，72%的患者獲得了血液學(xué)反應(yīng),其中65%為VGPR或以上療效,28%獲得CR,首次獲得血液學(xué)反應(yīng)的中位時間僅為2周;DARA作為2線治療比更后線的治療緩解率更高(分別為92%和61%),心臟和腎臟的緩解率分別為37%和59%;12月時的總體生存率(OS)為59%,無進(jìn)展生存率(PFS)為52%[12]。

從早期小樣本的研究可見,DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性具有血液緩解率高,反應(yīng)時間短等特點(diǎn)。近兩年,臨床使用DARA的AL型淀粉樣變性患者逐步增加,隨訪的時間也越來越長,研究者開始探討一些與預(yù)后相關(guān)的因素。Kimmich等[13]的一項(xiàng)多中心回顧性研究納入了168例接受DARA治療的復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者,其中106例為DARA+地塞米松(DD)方案,62例為DARA+硼替佐米+地塞米松(DVD)方案,DD組3月時血液學(xué)緩解率為64%,其中VGPR 48%,血液學(xué)無事件生存時間(hemEFS)為11.8月,中位OS為25.6月;DVD組3月時血液學(xué)緩解率為66%,其中VGPR 55%,hemEFS為19.6個月,中位OS未達(dá)到;DD組和DVD組6個月心臟反應(yīng)率分別為22%和26%。治療的主要不良反應(yīng)為感染(3/4級:DD 16%,DVD 18%)。兩種方案均未改善N端-前腦鈉肽(NT-proBNP)>8 500 ng/L患者預(yù)后。多變量分析提示血清差異游離輕鏈(dFLC)>180 mg/L是最強(qiáng)的預(yù)后不良因素。此外,尿白蛋白/肌酐比值(ACR)> 220 mg/mmol是所有患者h(yuǎn)emEFS不佳的危險因素。Chung等[14]分析了72例DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者的器官反應(yīng)和生存結(jié)局,所有患者均接受DD方案治療,中位隨訪27月,2年的OS為86.9%,2年到下次治療(或死亡)的生存時間(time-to-next treatment or death,TTNT)為62%;52例可評估的患者中40例(77%)取得了血液學(xué)反應(yīng),其中60%的患者達(dá)到了VGPR或以上療效,中位血液學(xué)反應(yīng)時間為1月?？稍u估患者中有55%獲得心臟反應(yīng),中位反應(yīng)時間為3.2個月;腎臟反應(yīng)為52%,中位反應(yīng)時間為6個月;心臟反應(yīng)與OS提高相關(guān),而腎臟反應(yīng)與否OS之間無明顯差異。

除了回顧性研究,幾項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果同樣證實(shí)了DARA在復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性中的療效及安全性。Sanchorawala等[15]報道了DARA治療復(fù)發(fā)AL型淀粉樣變性患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,該研究納入了22例患者,其中68%曾接受自體干細(xì)胞移植(ASCT),73%曾接受蛋白酶體抑制劑,中位治療數(shù)為2線。最常見≥3級不良事件包括呼吸道感染(18%)和房顫(18%);86%的患者取得血液學(xué)CR或VGPR,首次和最佳血液學(xué)反應(yīng)中位時間分別為4周和3月,腎臟受累患者中10例(67%)取得腎臟反應(yīng),心臟受累患者中7例(50%)獲得心臟反應(yīng)。另一項(xiàng)來自法國Roussel等[16]的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn),共納入15個中心的40例復(fù)發(fā)AL型淀粉樣變性患者,給予6個療程的DARA治療;患者既往中位治療線數(shù)為3線(范圍1～5);到試驗(yàn)結(jié)束共接受6個療程治療的33例患者中,22例患者有血液學(xué)反應(yīng),其中19例(47.5%)達(dá)到VGPR或以上療效,血液學(xué)反應(yīng)中位時間為1周,4次治療血液學(xué)無反應(yīng)的患者后續(xù)獲得反應(yīng)的可能性較小;8例患者取得腎臟反應(yīng),7例患者取得心臟反應(yīng),DARA的耐受性良好,沒有意外的不良事件;中位隨訪26月后,中位PFS為24.8月,兩年OS為74%。

表1總結(jié)了11項(xiàng)研究,DARA治療近600例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者的研究結(jié)果,其血液學(xué)反應(yīng)55%～100%,心臟反應(yīng)24%～88%和腎臟反應(yīng)0～80%。

表1 DARA治療復(fù)發(fā)難治性系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性研究匯總

初治AL型淀粉樣變性

一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(ANDROMEDA研究)觀察了DARA治療初治AL型淀粉樣變性的結(jié)果,該項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽的前瞻性Ⅲ期臨床研究,旨在評估DARA皮下注射劑型聯(lián)合環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松(CyBorD)方案(D-CyBorD)在新診斷AL型淀粉樣變性患者中的安全性及療效。該研究主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括確診輕鏈淀粉樣變性,主要器官受累≥1個、沒有接受過抗?jié){細(xì)胞治療、心功能分期Ⅰ-Ⅲa、估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥20 ml/(min·1.73 m2)。試驗(yàn)組用藥方案為每28天一個周期,DARA固定劑量1 800 mg皮下注射,第1～2周期每周一次,3～6周期每兩周一次,6周期后每4周一次,直至疾病進(jìn)展或連續(xù)使用24個月,CyBorD每周一次,連續(xù)使用6周期,對照組使用6周期的CyBorD方案[22]。

2020年歐洲血液病年會上首次報道了ANDROMEDA研究的主要結(jié)果,共納入388例患者,患者隨機(jī)接受D-CyBorD(n=195)或CyBorD方案(n=193),71%的患者心臟受累,59%的患者腎臟受累;在主要終點(diǎn)方面,D-CyBorD方案較CyBorD方案顯著提高患者血液學(xué)CR率(53%vs18%,P<0.0001)、血液學(xué)總緩解率(92%vs77%)和達(dá)到VGPR或以上療效比率(79%vs49%);與CyBorD組相比,D-CyBorD組6月的心臟緩解率(42%vs22%,P=0.002 9)和腎臟緩解率(54%vs27%,P<0.000 1)均顯著升高;中位隨訪11.4月,D-CyBorD組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了42%,hemEFS顯著延長;最常見(>5%)的3/4級不良反應(yīng)是淋巴細(xì)胞減少癥、肺炎、腹瀉、心力衰竭、中性粒細(xì)胞減少癥、暈厥和周圍水腫,但兩組間均無明顯差異;D-CyBorD組14例(7%)患者發(fā)生輸注相關(guān)反應(yīng),均為1～2級,且大多數(shù)發(fā)生在第1次輸注期間;該研究表明在CyBorD中加入DARA,未增加不良反應(yīng),卻可以實(shí)現(xiàn)初治AL型淀粉樣變性患者更深、更快速的血液學(xué)緩解,并顯著提高器官反應(yīng)率和PFS[23]。后續(xù)在2020年的美國血液病年會上,ANDROMEDA研究又更新了多項(xiàng)研究結(jié)果,主要的研究結(jié)論有血液學(xué)緩解深度與患者PFS延長明顯相關(guān)[24];D-CyBorD組在6周期治療后生活質(zhì)量明顯改善[25];在不同心臟分期的亞組分析中,D-CyBorD組在血液學(xué)反應(yīng)、器官反應(yīng)及PFS上均具有明顯優(yōu)勢[26];亞洲人群的亞組分析也顯示與全球多中心數(shù)據(jù)類似的結(jié)果[27]?；贏NDROMEDA研究的結(jié)果,2021年1月,美國FDA已批準(zhǔn)DARA聯(lián)合CyBorD治療新診斷的AL型淀粉樣變性患者,DARA皮下劑型治療該適應(yīng)證的申請目前也在我國接受上市審查。除上述研究外,目前還有一些DARA治療AL型淀粉樣變性的注冊臨床研究正在進(jìn)行(表2)[28]。

表2 DARA治療系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性的在研臨床試驗(yàn)匯總[28]

其他腎臟疾病

除AL型淀粉樣變性之外,目前也有學(xué)者嘗試使用DARA治療其他腎臟疾病,主要是累及腎臟的單克隆免疫球蛋白病(MGRS)和系統(tǒng)性自身免疫性疾病。Kastritis等[29]報道了25例MGRS患者接受DARA治療的臨床結(jié)局,其中輕鏈沉積病20例、重鏈沉積病2例、C3腎病2例、伴單克隆免疫球蛋白沉積的膜增生性腎小球腎炎(PGNMID)1例,12例為初治患者;中位隨訪14個月,DARA治療后的總體血液學(xué)反應(yīng)率為74%,其中CR和VGPR均為22%,PR為30%,初治患者血液學(xué)反應(yīng)率更高(83%vs69%),DARA聯(lián)合硼替佐米治療的療效也更好(91%vs64%);6個月時55%(12/22)的患者取得了腎臟反應(yīng),研究表明DARA治療MGRS具有較好的療效,為此類患者提供了新的治療選擇。Ostendorf等[30]首次報道了2例接受DARA治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者,患者均為接受多線免疫抑制劑治療后復(fù)發(fā)的患者,1例主要表現(xiàn)為狼瘡性腎炎和心包炎,另1例表現(xiàn)為免疫性血小板減少癥和皮膚血管炎,患者接受DARA治療4劑后,序貫貝利木單抗維持治療,治療后2例患者均達(dá)到了臨床緩解,免疫學(xué)指標(biāo)也基本恢復(fù)正常,進(jìn)一步研究表明DARA主要通過耗竭長壽命漿細(xì)胞、降低I型干擾素活性以及下調(diào)慢性炎癥相關(guān)的T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄發(fā)揮治療作用,該研究也為復(fù)發(fā)難治性SLE患者的治療提供了新的方向。

小結(jié)：目前的研究結(jié)果表明,以DARA為代表的抗CD38單克隆抗體在初治或復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者中均可達(dá)到快速、深度的血液學(xué)緩解,從而改善器官功能狀態(tài),延長患者生存,且耐受性良好,為AL型淀粉樣變性提供了新的治療選擇。綜合目前的研究結(jié)果,以下患者可考慮選擇含抗CD38單克隆抗體的方案:具有高危遺傳學(xué)異?；蚋吣[瘤負(fù)荷的初治患者;首次復(fù)發(fā)或?qū)Φ鞍酌阁w抑制劑耐藥的患者;嚴(yán)重心臟受累的初治或復(fù)發(fā)難治患者。目前DARA治療AL型淀粉樣變性已有一些結(jié)果,但在治療個體化及長期療效等方面仍需更多的臨床數(shù)據(jù)。此外,抗CD38單克隆抗體在其他MGRS疾病及自身免疫性腎臟疾病中也有良好的應(yīng)用前景,但仍需進(jìn)一步的臨床研究。