李亞星，劉興祥，劉翠霞，華 璐*

(1.泰州市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇泰州 225300；2.泰州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇泰州 225300)

食管癌(esophageal cancer)是世界上第八大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有較高的死亡率，是癌癥相關(guān)死亡的第六大原因[1]。當(dāng)癥狀出現(xiàn)并明確診斷時(shí)，多數(shù)食管癌患者已處于晚期。因此，盡管診斷工具、手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期護(hù)理有所進(jìn)步，但患者預(yù)后仍較差，5年生存率<25%，相當(dāng)一部分患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-3]。臨床上將食管癌分為食管腺癌(AC)和食管鱗狀細(xì)胞癌(SCC)兩種組織學(xué)亞型[4]。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵過(guò)程[5]。分子病理學(xué)研究表明，約44.43%的SCC患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)呈陽(yáng)性，且VEGF高表達(dá)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于VEGF低表達(dá)的患者[6]。阿帕替尼是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI)，通過(guò)特異性作用于VEGF受體2(VEGFR-2)發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，阿帕替尼可以延長(zhǎng)兩種及以上化療方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的總生存率(OS)[8]。但很少有報(bào)道評(píng)價(jià)阿帕替尼聯(lián)合多西他賽及順鉑(DP方案)在晚期食管癌患者二線治療中的療效和安全性。本研究主要對(duì)比阿帕替尼單用與阿帕替尼聯(lián)合DP方案在食管癌中的效果及安全性，為食管癌的治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取泰州市人民醫(yī)院2015年1月-2020年12月收治的60例一線化療失敗的食管癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為阿帕替尼組(A組)和阿帕替尼聯(lián)合DP方案組(B組)，每組30例。A組男性19例，女性11例；年齡50～77歲，平均年齡(55.24±3.15)歲；體重40～85 kg，平均體重(60.22±14.77) kg；AC患者1例，SCC患者29例。B組男15例，女15例；年齡44～75歲，平均年齡(56.72±3.53)歲；體重45～82 kg，平均體重(62.13±15.24) kg；AC患者1例，SCC患者29例。兩組患者性別、年齡、腫瘤類型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷確診為食管癌，CT檢查有局部復(fù)發(fā)者；(2)應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合順鉑一線治療失敗者；(3)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月者；(4)臨床資料完整者；(5)簽署該項(xiàng)研究的知情同意書(shū)者；(6)年齡≥18歲者；(7)Karnofsky生活指數(shù)≥60分者；(8)體溫正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并高血壓等心腦血管疾病者；(2)認(rèn)知障礙、精神異常者；(3)孕婦及哺乳期婦女；(4)肝、腎功能障礙者；(5)同時(shí)患有消化系統(tǒng)疾病者；(6)有其他并發(fā)癥者。

1.3 藥品 (1)甲磺酸阿帕替尼片[商品名 艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格0.25 g/片(以阿帕替尼計(jì))]；多西他賽注射液(商品名 艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030561，規(guī)格2.0 ml∶80 mg，含6.0 ml溶劑)；注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格10 mg/瓶)。

1.4 治療方法 (1)A組患者給予阿帕替尼500 mg/次，qd，于餐后0.5 h以溫水送服。每日服藥的時(shí)間應(yīng)盡可能相同，療程中阿帕替尼不能漏服。(2)B組患者采用阿帕替尼聯(lián)合DP方案化療：化療前服用地塞米松等抗過(guò)敏藥物及止吐藥進(jìn)行預(yù)處理。第1天通過(guò)靜脈滴注的方式給予75 mg/m2多西他賽和30 mg/m2順鉑，第2～5天持續(xù)給予相同劑量的順鉑。第6～21天患者口服阿帕替尼500 mg/d?；熯^(guò)程中輔以止吐藥和抑酸藥緩解藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)，期間關(guān)注患者血常規(guī)及肝、腎功能的變化。每21 d為一個(gè)治療周期，兩組患者均持續(xù)治療4個(gè)周期后觀察療效。

1.5 觀察指標(biāo) (1)二線治療前及治療后3個(gè)月，檢測(cè)兩組患者腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonlic antigen,CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)、糖類抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4,CA72-4)；(2)治療后3個(gè)月CT復(fù)查，并依據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST 1.1)對(duì)化療的效果進(jìn)行分類：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，分別計(jì)算有效率(RR)、疾病控制率(DCR)。其中，RR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD;(3)采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)兩組患者二線治療前后CD3+、CD4+、CD8+含量；(4)記錄化療過(guò)程中兩組患者ADRs發(fā)生情況；(5)依據(jù)歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)生命質(zhì)量測(cè)定量表(quality of life questionnaire,EORTC QLQ-C30)對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分越高表明生活質(zhì)量越差。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 25.0軟件分析，兩組患者腫瘤標(biāo)志物、免疫細(xì)胞含量、生活質(zhì)量評(píng)分比較采用t檢驗(yàn)，兩組患者近期療效、ADRs發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤標(biāo)志物 治療前兩組患者血清中的CEA、CA199、CA72-4水平均無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組患者3種腫瘤標(biāo)志物水平均顯著降低(P<0.05)，與A組比較，B組患者CEA、CA199、CA72-4水平均顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 1 Comparison of the levels of tumor markers in the patients between the two groups

2.2 化療效果 B組患者RR、DCR均顯著高于A組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者化療效果比較Table 2 Comparison of chemotherapy efficacy in the patients between the two groups (n=30)

2.3 免疫細(xì)胞含量 兩組患者治療前T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+差異均不顯著(P>0.05)；治療后兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高，CD8+均顯著降低(P<0.05)，且與A組比較，B組患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高，CD8+顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+含量比較Table 3 Comparison of the percentages of CD3+,CD4+ and CD8+ T cells in the patients between the two groups

2.4 ADRs發(fā)生情況 B組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著高于A組(P<0.05)，兩組手足綜合征、蛋白尿、高血壓發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of the rates of adverse drug reactions in the patients between the two groups [n=30，例(%)]

2.5 生活質(zhì)量評(píng)分 治療前，A組和B組患者EORTC QLQ-C30評(píng)分分別為(75.36±15.21)分和(76.23±15.66)分，兩組無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后兩組評(píng)分分別為(66.62±7.24)分和(60.78±8.23)分，兩組評(píng)分均顯著降低(P<0.05)，且B組評(píng)分顯著低于A組(P<0.05)。

3 討 論

食管癌是消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有較強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，與食管癌患者治療效果及預(yù)后不良相關(guān)[9]。一線治療后輔助二線化療是降低癌癥局部復(fù)發(fā)率和提高生存率的重要措施。Abraham等[10]證實(shí)，紫杉烷類紫杉醇和多西他賽作為晚期或轉(zhuǎn)移性SCC的二線療法，能夠從一定程度上提高患者的OS。阿帕替尼是一種新的抗血管生成劑，其聯(lián)合DP方案用于骨肉瘤術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的化療，療效好，安全性高[11]。當(dāng)前二線治療方案大多集中在胃癌、骨肉瘤等疾病，尚未有行之有效的標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，用以提高術(shù)后及一線化療失敗的食管癌患者的生存質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合DP方案用于食管癌復(fù)發(fā)的二線治療，降低了患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA72-4含量，表明阿帕替尼聯(lián)合DP方案二線化療較阿帕替尼單用有效，食管癌進(jìn)展受到一定的抑制。但在治療過(guò)程中應(yīng)定期多次檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物，多次檢測(cè)結(jié)果均顯示減少或回歸正常，說(shuō)服力更強(qiáng)。阿帕替尼聯(lián)合DP方案治療后，較阿帕替尼單用RR、DCR均升高，表明阿帕替尼聯(lián)合DP方案二線化療近期效果較好，與文獻(xiàn)報(bào)道的阿帕替尼聯(lián)合DP方案二線治療骨肉瘤術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的近期療效相似[11]。研究顯示，在食管癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，機(jī)體的免疫功能發(fā)揮著重要的作用[12]。CD3+T淋巴細(xì)胞通過(guò)分泌干擾素γ(IFN-γ)等細(xì)胞因子，活化自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞等多種固有免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤活性[13]。CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞相互作用，共同調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，維持免疫平衡，CD4+/CD8+失衡，常提示機(jī)體免疫功能失調(diào)，抗腫瘤能力降低[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合DP方案二線化療后，食管癌患者CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均升高，CD8+降低，提示該化療方案通過(guò)升高CD3+T淋巴細(xì)胞含量，降低CD8+T淋巴細(xì)胞含量，增強(qiáng)食管癌患者機(jī)體免疫功能。有研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼應(yīng)用于胃癌等疾病的臨床治療，會(huì)引起手足綜合征、骨髓抑制及蛋白尿等ADRs[15]。本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合DP方案組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于阿帕替尼組，兩組手足綜合征、蛋白尿、高血壓發(fā)生率無(wú)顯著差異，毒副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后得到一定程度的緩解，不影響治療方案的執(zhí)行。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合DP方案可改善食管癌患者的生活質(zhì)量，表明該方案能夠在一定程度上改善食管癌患者的預(yù)后，但對(duì)預(yù)后的具體影響有待進(jìn)一步探究，且判斷晚期食管癌二線化療方案優(yōu)劣沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)不夠具體、全面，使得該方案在食管癌的應(yīng)用中面臨種種挑戰(zhàn)，有待進(jìn)一步的研究。