武明芬，趙志剛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100070)

青霉烯類、碳青霉烯類藥物通常不會(huì)被大多數(shù)質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶所分解，因此具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，近年來(lái)在臨床應(yīng)用廣泛，特別是在多重耐藥菌感染、需氧菌與厭氧菌混合感染等治療中發(fā)揮著重要作用[1-3]。我國(guó)抗菌藥物分級(jí)管理制度對(duì)碳青霉烯類和青霉烯類藥物沒(méi)有細(xì)化分級(jí)管理，統(tǒng)一作為特殊使用級(jí)抗菌藥物管理，使其在臨床使用和管理中出現(xiàn)了一些不合理現(xiàn)象，如造成某些品種使用量逐年上升、G-桿菌對(duì)其耐藥越來(lái)越嚴(yán)重等[4]。因此，根據(jù)不同抗生素品種的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和抗菌譜對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化分級(jí)、加強(qiáng)管理十分必要。本文根據(jù)青霉烯類和碳青霉烯類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分析其不同品種抗菌譜、耐藥特點(diǎn)及藥動(dòng)學(xué)特征的差異，進(jìn)而提出分級(jí)優(yōu)化管理建議，以促進(jìn)抗菌藥物的合理使用，減少耐藥菌產(chǎn)生。

1 青霉烯類和碳青霉烯類藥物的結(jié)構(gòu)與抗菌特性

1.1 青霉烯類和碳青霉烯類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 青霉烯類和碳青霉烯類藥物屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。青霉烯類藥物的結(jié)構(gòu)由青霉烷與頭孢烯兩種母核組成(見(jiàn)圖1)，將頭孢烯的雙鍵引入青霉烷的母核中，與2位羧基形成共軛雙鍵，便構(gòu)成了青霉烯類的結(jié)構(gòu)母核。將青霉烷4位的S換成C，即構(gòu)成碳青霉烯類結(jié)構(gòu)母核。這兩類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了其具有多重抗菌優(yōu)勢(shì)，既具有類似于青霉素的強(qiáng)抗菌活性和頭霉菌素的廣泛抗菌譜，又對(duì)β-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性。

圖1 青霉烯類與碳青霉烯類藥物的母核結(jié)構(gòu)Figure 1 The nuclear structures of penems and carbapenems antibiotics

碳青霉烯類母核中的共軛雙鍵不僅提高了環(huán)的張力，還極大地提高了其抗菌活性，隨著4位的S換成C，鍵角由120°減小到108°，環(huán)的張力和抗菌活性都進(jìn)一步增強(qiáng)。6位β-H與5位α-H呈反式構(gòu)型，為青霉素結(jié)合蛋白提供了更佳的結(jié)合靶點(diǎn)，提高了藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，同時(shí)以α-羥乙基替換6位的酰胺側(cè)鏈，進(jìn)一步提高了耐酶特性(見(jiàn)圖2)。

圖2 碳青霉烯的立體結(jié)構(gòu)Figure 2 Stereoscopic structure of carbapenem

青霉烯類與碳青霉烯類抗生素有相似的共軛雙鍵，5、6位H呈反式構(gòu)型， 6位具有耐β-內(nèi)酰胺酶的α-羥乙基，其與碳青霉烯的主要差別是1位的堿性硫醚側(cè)鏈改為四氫呋喃，明顯降低了抗G-桿菌的作用，但仍具備對(duì)敏感菌較強(qiáng)的抗菌活性和對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。法羅培南的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

圖3 法羅培南的分子結(jié)構(gòu)Figure 3 Molecular structure of faropenem

1.2 碳青霉烯類抗生素的分類及抗菌活性 碳青霉烯類抗生素根據(jù)2位側(cè)鏈不同，可分為亞胺培南型和厄他培南型兩種類型。第一類是亞胺培南型，包括亞胺培南、帕尼培南、比阿培南和多尼培南(見(jiàn)圖4)，在2位都具有堿性硫醚側(cè)鏈，具有很強(qiáng)的抗G-桿菌作用和廣泛抗菌特性，抗菌譜涵蓋需氧菌和厭氧菌，G+菌和G-菌，特別是對(duì)腸桿菌科和銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌具有廣譜作用，且對(duì)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和AmpC酶等都有高度的穩(wěn)定性，但對(duì)糞腸球菌僅有抑菌作用，對(duì)屎腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和嗜麥芽假單胞菌等均耐藥。

圖4 已上市的6種碳青霉烯類藥物的分子結(jié)構(gòu)Figure 4 Molecular structures of six carbapenems on the market

亞胺培南和帕尼培南易被腎脫氫肽酶1(DHP-1)水解，所以加入西司他丁和倍他米隆制成復(fù)合制劑以防止水解和被腎小管重吸收以保護(hù)腎臟。美羅培南、比阿培南和多尼培南屬于1位甲基碳青霉烯，對(duì)DHP-1穩(wěn)定，所以不需要制成復(fù)合制劑[5]。第一類碳青霉烯的半衰期約為1 h，需要一日兩次注射給藥。第二類是厄他培南型，只有厄他培南一個(gè)注射劑品種。厄他培南對(duì)DHP-1穩(wěn)定，不需要制成復(fù)合制劑，是長(zhǎng)效碳青霉烯，每日只需注射一次。

1.3 青霉烯類藥物的品種及抗菌活性 青霉烯類藥物目前僅有法羅培南一個(gè)口服品種上市。法羅培南對(duì)溶血性鏈球菌A群和B群具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)大多數(shù)厭氧菌和腸桿菌具有良好活性，對(duì)絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但對(duì)MRSA和屎腸球菌作用較差，對(duì)銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌活性差或無(wú)抗菌作用。

2 碳青霉烯類藥物的品種、專利情況、藥動(dòng)學(xué)及臨床應(yīng)用

2.1 品種及專利情況 國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的碳青霉烯類品種有亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南6種，已上市青霉烯類目前僅有法羅培南一個(gè)品種。已上市碳青霉烯類和青霉烯類的專利情況見(jiàn)表1，仿制企業(yè)、抗菌譜及適應(yīng)證見(jiàn)表2。

表1 碳青霉烯類和青霉烯類藥物的專利情況匯總Table 1 Summary of the patents of carbapenems and penems

表2 已上市碳青霉烯類和青霉烯類藥物的仿制企業(yè)、抗菌譜及適應(yīng)證Table 2 The generic companies,antibacterial spectra and indications of carbapenems and penems on the market

2.2 藥動(dòng)學(xué)特征 已上市的碳青霉烯類抗生素均為水溶性藥物，一次給藥量為0.5或1 g可良好分布到肺組織、膽汁、膽囊、腹腔內(nèi)等全身部位，但在腦脊液中的濃度較低，僅為血液中的8%～16%。血液和腦脊液中藥物的清除半衰期分別為1.0和7.4 h。美羅培南透過(guò)血腦屏障的能力相對(duì)較強(qiáng)，能很好地穿透進(jìn)入細(xì)菌性腦膜炎患者的腦脊液；在化膿性腦膜炎急性期，血腦屏障對(duì)帕尼培南的通透性增加，在腦脊液中的濃度可超過(guò)大多數(shù)致病菌的最低抑菌濃度，所以美羅培南和帕尼培南可以用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療[6]。大部分碳青霉烯類藥物的半衰期約為1 h，需每日2次或每日3次給藥。厄他培南半衰期約為4 h，每日給藥1次即可。該類藥物主要以原型從腎排泄，因此應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。青霉烯類及碳青霉烯類的分類及藥動(dòng)學(xué)特征見(jiàn)表3。

表3 碳青霉烯類及青霉烯類藥物的分類及藥動(dòng)學(xué)特征Table 3 Classification and pharmacokinetics of carbapenems and penems

2.3 臨床應(yīng)用 碳青霉烯類藥物的抗菌譜非常廣，曾被稱作對(duì)細(xì)菌的“最后一道防線”。臨床上主要用于重癥感染、多重耐藥菌感染、敗血癥等。常作為病原體明確前的經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，明確病原體后應(yīng)及時(shí)“降階梯治療”。對(duì)于腎功能不全患者，所有碳青霉烯類藥物均應(yīng)減量使用。

亞胺培南對(duì)敏感菌引起的敗血癥、尿路感染和婦科感染有效率在95%以上，對(duì)軟組織、骨關(guān)節(jié)和腹腔內(nèi)感染的有效率超過(guò)90%，對(duì)下呼吸道感染的有效率為85%，細(xì)菌清除率為76%～92%[7]。亞胺培南西司他丁可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)毒性，包括精神癥狀、休克、頭痛和癲發(fā)作等[8]。一篇薈萃(meta)分析納入了100多項(xiàng)比較亞胺培南與非碳青霉烯類抗菌藥物癲發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的研究，結(jié)果顯示，每1000例接受亞胺培南治療的患者中有4例出現(xiàn)癲發(fā)作[9]。亞胺培南的CNS毒性在有基礎(chǔ)CNS疾病或腎功能受損的患者中尤其明顯[10]。因此，亞胺培南不能用于治療腦膜炎，不能與阿昔洛韋聯(lián)用，給藥速度不宜過(guò)快。

美羅培南的抗菌譜與亞胺培南相似。對(duì)敗血癥、包括肺囊性纖維化合并感染在內(nèi)的肺部感染、腹腔感染、腦膜炎等療效較好。但與亞胺培南不同，美羅培南對(duì)人DHP-1穩(wěn)定，因此可以不聯(lián)合西司他丁使用。雖然美羅培南引起癲發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)略低于亞胺培南，但亞胺培南和美羅培南的頭對(duì)頭比較研究未發(fā)現(xiàn)兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。

厄他培南對(duì)許多常見(jiàn)的需氧菌和厭氧菌均有良好的體外活性。但由于其對(duì)不動(dòng)桿菌、腸球菌和銅綠假單胞菌的活性有限，不太適合晚發(fā)型院內(nèi)感染。厄他培南的抗菌譜比亞胺培南或美羅培南窄，半衰期較長(zhǎng)，可每日1次給藥。

帕尼培南與倍他米隆按照1∶1組方，以提高穩(wěn)定性,適用于敏感菌引起的敗血癥、骨髓炎、肺部感染、膿胸、膽道感染、腹腔感染、腦膜炎等。臨床有效率和細(xì)菌學(xué)效果均達(dá)80%以上。給藥劑量0.5 g(按帕尼培南計(jì))，每日2次，最大劑量為2 g/d。

多尼培南是相對(duì)較新的碳青霉烯類藥物，有關(guān)其治療產(chǎn)ESBLs菌感染的臨床數(shù)據(jù)有限，但數(shù)據(jù)總體表明該藥與美羅培南或亞胺培南的療效相當(dāng)[11]。多尼培南治療復(fù)雜性泌尿道感染和腹腔內(nèi)感染的效果較好[12-13]，抗菌譜與美羅培南相似，但對(duì)銅綠假單胞菌的體外抗菌活性似乎強(qiáng)于美羅培南[14]。

3 青霉烯類藥物的品種、藥動(dòng)學(xué)及臨床應(yīng)用

青霉烯類是唯一的一類對(duì)靜止期細(xì)菌有作用的β-內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不僅穩(wěn)定，而且還有抑制作用。但青霉烯類藥物的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，而且在體內(nèi)易代謝產(chǎn)生低分子硫化物，有惡臭。目前應(yīng)用于臨床的僅有法羅培南一個(gè)品種，它是一個(gè)非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素，屬于青霉烯類衍生物，通過(guò)阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮殺菌作用，是唯一口服給藥的培南類藥物。與同類品種相比，法羅培南具有口服吸收好、無(wú)腎毒性、抗菌譜更廣和不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)勢(shì)。法羅培南專利情況見(jiàn)表1，抗菌譜及適應(yīng)證見(jiàn)表2，藥動(dòng)學(xué)特征見(jiàn)表3。

4 討 論

4.1 碳青霉烯類藥物的分級(jí)管理建議 我國(guó)抗菌藥物分級(jí)管理制度要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照非限制使用、限制使用和特殊使用的分級(jí)管理原則對(duì)抗菌藥物進(jìn)行管理，各級(jí)醫(yī)師根據(jù)處方權(quán)限使用抗菌藥物[15]。特殊使用級(jí)抗菌藥物的使用應(yīng)有嚴(yán)格的指征或確鑿依據(jù)，需經(jīng)有關(guān)專家會(huì)診或本科室主任同意，其處方須由副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師簽名方可使用，這類藥物應(yīng)作為三線用藥。碳青霉烯類藥物在我國(guó)統(tǒng)一作為特殊使用級(jí)別管理，這樣會(huì)造成一些抗菌譜窄的藥物可及性差，醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)品種受限，必然造成某些碳青霉烯類藥物使用量過(guò)大，細(xì)菌耐藥率上升。另外，傳統(tǒng)的抗菌藥物如青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類等通常與誘導(dǎo)多重耐藥G-菌相關(guān)，臨床需要能有效控制多重耐藥G-菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染、且不過(guò)度覆蓋非發(fā)酵菌的碳青霉烯類藥物。厄他培南抗菌譜包括需氧G+菌，非發(fā)酵菌以外的G-菌和厭氧菌，對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌發(fā)揮快速殺菌作用，但抗G-桿菌譜相對(duì)較窄，對(duì)銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌等不敏感，所以厄他培南恰能滿足以上臨床需求，用于治療多重耐藥的G-菌導(dǎo)致的嚴(yán)重社區(qū)獲得性感染。

厄他培南具有半衰期長(zhǎng)、安全性好、不易產(chǎn)生耐藥性、日均費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，正確地使用可以在一定程度上遏制院內(nèi)細(xì)菌耐藥發(fā)展，有效改善醫(yī)院耐藥環(huán)境。有研究顯示[16]，醫(yī)院使用厄他培南后，包括亞胺培南在內(nèi)的多種抗菌藥物的使用量下降，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南的敏感性呈上升趨勢(shì)，厄他培南在臨床使用7年，對(duì)醫(yī)院的微生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生了正面影響。2017年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)顯示，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)厄他培南的敏感率高達(dá)92%。厄他培南還可用于直腸、結(jié)腸擇期手術(shù)的預(yù)防用藥，而其他碳青霉烯類抗菌藥物不可作為預(yù)防用藥。所以厄他培南在抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄中應(yīng)該作為限制使用級(jí)抗菌藥物管理，放寬醫(yī)師的處方權(quán)限，這樣能提高厄他培南在臨床應(yīng)用的可及性。在短時(shí)間內(nèi)及時(shí)使用厄他培南，爭(zhēng)取最佳治療時(shí)機(jī)，可以減少患者感染機(jī)會(huì)，降低病死率。

4.2 青霉烯類藥物的分級(jí)管理建議 法羅培南具有抗菌譜廣(對(duì)需氧G+菌、需氧G-菌及厭氧菌均有廣泛抗菌作用)，抗菌活性強(qiáng)(尤其是對(duì)G+菌)，安全性高，耐藥性低等特點(diǎn)，逐漸成為對(duì)抗多重耐藥菌的一道防線。一項(xiàng)體外研究顯示[17]，產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等菌株對(duì)不同種類的抗生素具有共同耐藥性，但是對(duì)法羅培南和亞胺培南均敏感，且耐藥率最低。法羅培南口服給藥可以提高其在社區(qū)獲得性肺炎和慢性支氣管炎急性發(fā)作治療中的可及性。根據(jù)“能口服不肌注，能肌注不靜脈給藥”的給藥原則，法羅培南在給藥方式上具有自己獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。而且法羅培南日均費(fèi)用較低，抗菌譜較窄，作為特殊使用級(jí)抗菌藥物管理限制了其在社區(qū)的使用，作為非限制使用級(jí)管理又會(huì)造成抗菌藥物濫用。因此，綜合考慮法羅培南的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、抗菌譜、藥動(dòng)學(xué)特征，建議將其作為限制使用級(jí)抗菌藥物進(jìn)行管理。

4.3 降級(jí)后如何避免濫用 將厄他培南、法羅培南作為限制使用級(jí)而非特殊使用級(jí)抗菌藥物管理，從一定程度上會(huì)增加使用量，容易造成抗菌藥物濫用?？梢詮囊韵氯齻€(gè)方面加強(qiáng)管理，避免不合理使用。(1)醫(yī)保限制。我國(guó)2020年醫(yī)保目錄中厄他培南和法羅培南均為乙類報(bào)銷品種，厄他培南限用于多重耐藥的重癥感染，法羅培南限用于頭孢菌素耐藥或重癥感染患者，適應(yīng)證和醫(yī)保的限制能夠控制兩種藥物濫用。(2)耐藥菌監(jiān)測(cè)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍需進(jìn)行持續(xù)的耐藥監(jiān)測(cè)，細(xì)化臨床考核指標(biāo)，防止厄他培南和法羅培南過(guò)量使用。(3)提倡耐藥菌感染抗菌治療的多樣化。針對(duì)目前細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)峻的形式，應(yīng)當(dāng)提倡耐藥菌感染抗菌治療的多樣化，打破一遇到耐藥菌就使用最高級(jí)別抗菌藥物的慣性思維。對(duì)于一些輕中度的多重耐藥菌感染，宜選擇其他類別的抗菌藥物，如產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的輕中度感染也可根據(jù)藥敏結(jié)果選用其他類別抗菌藥物，避免大量使用某一類藥物造成細(xì)菌對(duì)同類藥物交叉耐藥。