郭未艷，吳松笛，王 芳，王園姬*，呂 娟，李亞美

(1.西安市第一醫(yī)院藥劑科，西安 710002；2.西安市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，西安 710002)

應(yīng)用阿替普酶(alteplase)靜脈溶栓是改善急性腦梗死患者結(jié)局最有效的藥物治療手段。研究證實(shí)，發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈使用阿替普酶能顯著改善患者神經(jīng)功能缺損[1-2]。腦梗死的發(fā)病率隨年齡增加而升高，國(guó)外一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，腦梗死患者中，80歲以上患者占近30%[3]，但包括歐洲急性中風(fēng)合作研究(European cooperative acute stroke study，ECASS)等[1,4-5]在內(nèi)的許多研究都將年齡>80歲患者作為排除標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為高齡會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，高齡患者(年齡≥80歲)是否可采用溶栓治療還存在爭(zhēng)議。發(fā)現(xiàn)更多高齡腦梗死患者的發(fā)病特點(diǎn)及靜脈溶栓有效性和安全性的證據(jù)，對(duì)于高齡患者溶栓治療顯得尤為重要。本研究旨在探討西安市第一醫(yī)院不同年齡急性腦梗死患者應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓的療效和安全性，以期為高齡患者阿替普酶靜脈溶栓治療提供更多依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象及分組 收集2017年1月-2019年12月西安市第一醫(yī)院收治的經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者共計(jì)107例，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]的要求執(zhí)行。按照患者年齡分為高齡組、老年組和中青年組。其中年齡≥80歲為高齡組，共計(jì)27例，平均年齡(83.7±3.2)歲；年齡65～79歲為老年組，共計(jì)31例，平均年齡(73.0±4.9)歲；年齡18～64歲為中青年組，共計(jì)49例，平均年齡(52.9±8.6)歲。所有患者或其家屬均于溶栓前簽署知情同意書(shū)。

記錄3組患者的臨床資料，如年齡、性別、既往病史(包括高血壓、糖尿病、房顫、缺血性卒中、缺血性心臟病)、基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分、發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間、基線血壓(入院時(shí)血壓)、基線血糖(入院即時(shí)血糖)，入院當(dāng)日檢測(cè)的血同型半胱氨酸、血脂指標(biāo)(三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)等。

1.2 治療方法 阿替普酶劑量為0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg。首劑量為總劑量的10%，在注射器內(nèi)混勻，緩慢靜脈推注，持續(xù)1 min以上。將剩余的90%劑量用溶媒溶解后，以輸液泵靜脈滴注，時(shí)間為60 min。記錄輸注開(kāi)始及結(jié)束的時(shí)間。溶栓后24～48 h至少?gòu)?fù)查1次頭顱CT或MRI，確認(rèn)無(wú)出血后，根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病及病情給予抗血小板聚集藥物及他汀類(lèi)藥物。對(duì)于發(fā)生顱內(nèi)出血者，予以他汀類(lèi)藥物、腦保護(hù)等對(duì)癥處理。所有患者均積極給予康復(fù)訓(xùn)練。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損 采用NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損情況，記錄3組患者溶栓后1 h、24 h及7 d時(shí)NIHSS評(píng)分。NIHSS評(píng)分越高，表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。死亡及轉(zhuǎn)院、轉(zhuǎn)科患者7 d 時(shí)無(wú)法行NIHSS評(píng)分，因此不做評(píng)價(jià)。

1.3.2 溶栓有效性 采用NIHSS評(píng)分降低率評(píng)價(jià)溶栓效果。NIHSS評(píng)分降低91%～100%，病殘程度0級(jí)，為基本治愈；降低46%～90%為顯效；降低18%～45%為有效；降低<18%或增加為無(wú)效，轉(zhuǎn)院或死亡病例視為治療無(wú)效。總有效率=(基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[7]。

1.3.3 溶栓后短期預(yù)后 記錄溶栓后7 d或出院(僅限于7 d內(nèi)死亡及轉(zhuǎn)科、轉(zhuǎn)院患者)時(shí)患者的改良Rankin’s(mRS)評(píng)分。mRS評(píng)分表示患者預(yù)后良好程度，評(píng)分越低，表示預(yù)后越好，評(píng)分越高，表示預(yù)后越差。mRS評(píng)分總計(jì)6分，≤1分為預(yù)后良好(完全沒(méi)有癥狀或未見(jiàn)明顯殘障)，≥5分為預(yù)后極差(死亡或者嚴(yán)重殘障)，6分表示患者死亡[1]。

1.4 藥品不良反應(yīng) 記錄3組患者溶栓后是否出現(xiàn)出血并發(fā)癥及出血部位，比較藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 3組患者的性別、年齡、房顫病史、既往缺血性心臟病病史、入院時(shí)收縮壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明高齡患者相較于老年組、中青年組患者基礎(chǔ)疾病更多。比較3組患者基線NIHSS評(píng)分，高齡組、老年組較中青年組NIHSS評(píng)分更高，表明高齡及老年患者發(fā)病時(shí)神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重。比較3組間具有高血壓、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥等腦梗死獨(dú)立危險(xiǎn)因素的患者比例，結(jié)果無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of the clinical data among the three groups

2.2 溶栓前后神經(jīng)功能缺損評(píng)價(jià) 溶栓治療后7 d內(nèi)，3組共有5例患者死亡、5例患者轉(zhuǎn)神經(jīng)外科或轉(zhuǎn)外院，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。剔除死亡、轉(zhuǎn)科、轉(zhuǎn)院患者后，分別對(duì)各組其余患者溶栓后不同時(shí)間與溶栓前NIHSS評(píng)分進(jìn)行比較。高齡組患者溶栓后1 h的NIHSS評(píng)分較溶栓前無(wú)顯著性差異(P>0.05)，溶栓后24 h和7 d與溶栓前比較差異顯著(P<0.05)；老年組患者溶栓后1 h、24 h、7 d的NIHSS評(píng)分與溶栓前比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)；中青年組患者溶栓后24 h、7 d的NIHSS評(píng)分與溶栓前比較差異顯著(P<0.05)，表明高齡患者、中青年患者溶栓后24 h、7 d的神經(jīng)功能缺損較溶栓前顯著改善。見(jiàn)表2。

表2 溶栓后不同時(shí)間3組患者的NIHSS評(píng)分Table 2 NIHSS scores at different time points after thrombolysis in the patients of the three groups

2.3 溶栓有效性評(píng)價(jià) 轉(zhuǎn)院或死亡病例視為無(wú)效加入統(tǒng)計(jì)。3組患者經(jīng)過(guò)阿替普酶靜脈溶栓后7 d或出院時(shí)總有效率分別為：高齡組77.8%，老年組74.2%，中青年組83.7%，3組間總有效率無(wú)顯著性差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 3組患者溶栓后總有效率比較Table 3 Comparison of total effective rates after thrombolysis among the three groups

2.4 溶栓后短期預(yù)后分析 短期預(yù)后評(píng)價(jià)采用mRS評(píng)分，3組患者溶栓后7 d的mRS評(píng)分見(jiàn)表4。由表4可見(jiàn)，高齡組患者預(yù)后良好比例顯著低于中青年組(P<0.01)，與老年組預(yù)后良好比例比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。3組患者預(yù)后極差比例無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

表4 3組患者溶栓后7 d的mRS評(píng)分Table 4 mRS scores on the 7th day after thrombolysis in patients of the three groups

2.5 ADRs比較 107例患者中共有42例發(fā)生出血ADRs，以牙齦出血、皮膚黏膜出血等輕度出血ADRs為主，給予壓迫止血或?qū)ΠY處理后均好轉(zhuǎn)。共計(jì)2例患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。3組患者出血ADRs總的發(fā)生率無(wú)顯著性差異(P>0.05)，癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血、牙齦出血、皮膚黏膜出血等發(fā)生率各組間比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。高齡組患者無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為14.8%，顯著高于中青年組(P<0.05)；也高于老年組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 3組患者溶栓后出血藥品不良反應(yīng)比較Table 5 Comparison of bleeding adverse drug reactions among the three groups

3 討 論

阿替普酶是一種作用較強(qiáng)的纖維蛋白特異性溶栓制劑，屬于第三代溶栓藥物，是目前靜脈溶栓治療急性腦梗死最有效的藥物，也是唯一獲得循證醫(yī)學(xué)支持并被批準(zhǔn)用于急性腦梗死靜脈溶栓的藥物[1,8]。癥狀性顱內(nèi)出血是阿替普酶靜脈溶栓最主要的風(fēng)險(xiǎn)，也是限制其臨床使用的主要原因。研究顯示[9]，年齡每增加1歲，癥狀性顱內(nèi)出血相對(duì)危險(xiǎn)度增加1.03，這可能與老年人腦白質(zhì)疏松與腦淀粉樣血管病等患病率較高有關(guān)，但COSTELLO等[10]研究發(fā)現(xiàn)，盡管年齡可增加腦白質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，但并未增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]指出：發(fā)病3 h內(nèi)及3～4.5 h內(nèi)的缺血性卒中患者年齡≥80歲不作為阿替普酶靜脈溶栓的禁忌癥和相對(duì)禁忌癥。國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[7,12-15]，高齡(年齡>80歲)腦梗死患者給予阿替普酶溶栓并未增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，這也在本研究中得到證實(shí)。依據(jù)ECASS-3研究[1]對(duì)癥狀性顱內(nèi)出血的定義(24 h內(nèi)基線NIHSS評(píng)分增加4分)，本研究的高齡組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與老年組、中青年組比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。但高齡組患者較中青年組患者無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增加，分析原因可能與老年人長(zhǎng)期患高血壓、糖尿病、腦動(dòng)脈硬化等原因有關(guān)。無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血通常無(wú)臨床癥狀，也不會(huì)造成神經(jīng)功能缺損加重[16]。此外，本研究結(jié)果顯示，高齡組患者與老年組、中青年組比較，出血ADRs總發(fā)生率無(wú)顯著性差異(P>0.05)，均以輕度出血為主，表明高齡患者使用阿替普酶靜脈溶栓仍有較高的安全性。

一項(xiàng)對(duì)1831例年齡>80歲和19 411例年齡<80歲患者溶栓治療的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)[14]，與低齡患者比較，高齡患者心力衰竭、高血壓等疾病發(fā)病率較高。國(guó)外研究提示[17]，高齡患者房顫發(fā)病率高，且高齡合并房顫的患者重度卒中比例高。這在本研究中也得到證實(shí)。本研究的高齡患者既往房顫、缺血性心臟病發(fā)病率較老年組、中青年組患者發(fā)病率顯著升高，神經(jīng)功能缺損較中青年組更嚴(yán)重。盡管如此，本研究發(fā)現(xiàn)高齡患者預(yù)后極差比例、出血ADRs總發(fā)生率與老年組、中青年組比較無(wú)顯著性差異，且高齡組患者溶栓后24 h、7 d的NIHSS評(píng)分均較治療前顯著降低，提示患者經(jīng)過(guò)溶栓治療后神經(jīng)功能缺損顯著改善，3組患者溶栓治療后總體有效率無(wú)顯著性差異。表明與老年患者和中青年患者比較，高齡患者應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓亦可獲益，且安全性較高。但本研究的高齡患者預(yù)后良好比例低于中青年組，因高齡患者可能合并多器官功能減退，基礎(chǔ)疾病多，且NIHSS評(píng)分更高，這些因素都對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生了影響[18-19]。表明與老年患者、中青年患者比較，雖然高齡患者治療總有效率相當(dāng)，但短期預(yù)后較低齡患者差，生活活動(dòng)能力受到更大影響。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死高齡患者與老年患者、中青年患者相比，基礎(chǔ)疾病多，NIHSS評(píng)分高，但使用阿替普酶靜脈溶栓后，總體有效率高，安全性好。阿替普酶靜脈溶栓對(duì)于高齡急性腦梗死患者同樣適用，值得臨床推廣。本研究尚存在一定的局限性，由于是單中心研究，樣本量相對(duì)較少，且為回顧性分析，結(jié)果存在一定偏倚，未來(lái)需要更大規(guī)模和隨機(jī)對(duì)照的臨床研究來(lái)論證。