陳志鵬 莊儀婧 徐梓萱 侯方 葉青青 賈玉 何蘊(yùn)思 周榆松 張勝藍(lán) 封檑 呂忠林 李勁嶸

1中山大學(xué)中山眼科中心 眼科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510000；2溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院 325000；3上海紐約大學(xué)文理學(xué)院 200122；4Center for Neural Science and Department of Psychology，New York University，New York，NY 10003；5華東師范大學(xué)-紐約大學(xué)腦與認(rèn)知科學(xué)聯(lián)合研究中心，上海 200062

視功能是指視網(wǎng)膜對(duì)應(yīng)神經(jīng)中樞區(qū)域的視覺感知功能，中央視功能和周邊視功能分別為視網(wǎng)膜離心率2°以內(nèi)和2°以外對(duì)應(yīng)的視覺感知功能[1]。由于光感受器、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞密度以及屈光狀態(tài)的差異，周邊視功能敏感度比中央?yún)^(qū)低[2]，而周邊視功能的評(píng)估對(duì)人們?nèi)粘Ｉ頪3-4]、青光眼等疾病視功能損害的早期診斷和監(jiān)測(cè)[5]、近視的發(fā)生與發(fā)展研究有著重要意義[6-8]，同時(shí)其對(duì)于中央視野缺損患者的視覺康復(fù)訓(xùn)練也有重要的意義[9]。周邊視功能的評(píng)價(jià)主要包括周邊光覺、視力、對(duì)比敏感度、運(yùn)動(dòng)覺、腦電圖與功能性磁共振成像檢查等的功能檢測(cè)[10-11]。雖然光覺閾值檢測(cè)作為青光眼早期診斷的金標(biāo)準(zhǔn)被廣泛應(yīng)用于臨床，但其早期診斷的敏感度和疾病隨訪的精度仍然不足，因此還需要更加全面、完善的周邊視功能檢測(cè)手段[12]。對(duì)比敏感度函數(shù)(contrast sensitivity function，CSF)可反映視覺系統(tǒng)在同一空間頻率下對(duì)不同黑白對(duì)比度的對(duì)比分辨能力以及不同空間頻率下對(duì)細(xì)小物體的分辨能力，并廣泛地應(yīng)用于臨床視功能檢測(cè)[13-14]。因此檢測(cè)周邊CSF能夠更全面和準(zhǔn)確地反映周邊的視功能質(zhì)量。目前采用傳統(tǒng)卡片法測(cè)量周邊視功能，采樣率低且穩(wěn)定性差，無法有效地量化周邊的視功能[15]；經(jīng)典的計(jì)算機(jī)閾值檢測(cè)方法存在檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，檢測(cè)周邊CSF時(shí)容易出現(xiàn)注意力不集中，以及存在周邊視網(wǎng)膜“擁擠現(xiàn)象”等問題，從而導(dǎo)致CSF檢測(cè)結(jié)果不穩(wěn)定[16]。隨著心理物理學(xué)方法和算法模型的不斷改進(jìn)，2010年，Lesmes等[17]在貝葉斯概率估計(jì)算法和多通道實(shí)驗(yàn)信息采集技術(shù)的基礎(chǔ)上建立了快速CSF(quick CSF，qCSF)檢測(cè)方法，可快速描繪全空間頻率的CSF曲線。基于qCSF模型，Rosén等[18]建立了一種較為快速的周邊CSF檢測(cè)方法，從而快速且準(zhǔn)確地評(píng)估周邊視覺功能。本研究對(duì)qCSF參數(shù)和取值范圍進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化，形成周邊qCSF(peripheral qCSF，pqCSF)檢測(cè)方法，應(yīng)用伽柏光柵進(jìn)行二選一的強(qiáng)迫選擇法(two-alternative forced choice，2-AFC)對(duì)12名正視眼受試者進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估其準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面研究，2017年9月至2018年3月于中山大學(xué)中山眼科中心非連續(xù)納入健康正視眼受試者12名19眼(其中5例受試者5眼因屈光度不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未納入研究)，其中男6名10眼，女6名9眼；平均年齡(22.92±2.91)歲；平均球鏡度和柱鏡度分別為(-0.34±0.52)D和(-0.30±0.42)D，裸眼視力均≥1.0。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～35歲者；(2)裸眼視力≥1.0者；(3)非麻痹睫狀肌狀態(tài)下任一眼等效球鏡在-0.50～+0.75 D內(nèi)者；(4)瞳孔直徑在3.00～5.00 mm內(nèi)者；(5)依從性好，可以配合檢查及完成全部檢測(cè)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有眼部及顱腦手術(shù)史者；(2)有除屈光不正以外其他眼部疾病史、顱腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病或可能影響視功能的全身疾病者；(3)無法理解或無法配合檢查者；(4)試驗(yàn)過程中有任何不適或要求退出者。研究過程遵循《赫爾辛基宣言》，研究方案經(jīng)中山大學(xué)中山眼科中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào)：2018KYPJ017)。在對(duì)受試者進(jìn)行研究性質(zhì)和目的的書面和口頭解釋后，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1眼部一般檢查 所有受試者均進(jìn)行裂隙燈顯微鏡(SL-1800，日本NIDEK公司)檢查、直接檢眼鏡(YZ6H，蘇州六六視覺公司)眼底檢查以及非睫狀肌麻痹狀態(tài)下帶狀光檢影鏡(YZ24B，蘇州六六視覺公司)檢影，在帶狀光檢影的基礎(chǔ)上用綜合驗(yàn)光儀(VT-10，日本Topcon公司)進(jìn)行主覺驗(yàn)光測(cè)量屈光度。

1.2.2pqCSF檢測(cè)方法的建立 (1)檢測(cè)系統(tǒng)配置 顯示器：伽馬校正的46英寸LCD顯示器(NEC LCD P463，日本NEC公司)，具有1 920×1 080像素分辨率，50 cd/m2平均亮度和60 Hz垂直刷新率。軟件：通過Matlab軟件編寫的專利測(cè)量程序[17]。(2)刺激視標(biāo)設(shè)計(jì)和測(cè)試范式的建立 應(yīng)用靜態(tài)經(jīng)高斯窗處理過的正弦光柵視標(biāo)進(jìn)行2-AFC任務(wù)(左傾斜或右傾斜)(圖1)。刺激視標(biāo)的半徑為4.50°視角，高斯模糊的半徑為0.25°，用于將刺激視標(biāo)邊緣與背景融合；條柵刺激視標(biāo)的對(duì)比度范圍為0.00～1.00；空間頻率的變化范圍根據(jù)測(cè)試位置的不同進(jìn)行調(diào)整，外周6°、12°、18°、24°空間頻率范圍分別為0.70～20.00、0.70～12.50、0.70～9.50、0.70～7.50 c/d，取值為在對(duì)數(shù)單位上等間隔分布的19個(gè)空間頻率。刺激視標(biāo)每次出現(xiàn)時(shí)間為50 ms。由于顯示器屏幕大小的限制，難以通過調(diào)整光柵視標(biāo)的呈現(xiàn)位置進(jìn)行所有周邊離心率的檢測(cè)，本研究在保證視標(biāo)大小所對(duì)應(yīng)視角大小一致的情況下，通過改變檢查距離來實(shí)現(xiàn)受試者所有周邊離心率的CSF檢測(cè)。利用CSF峰值γmax、空間頻率峰值max、帶寬β、低對(duì)比度截距δ參數(shù)來描述每個(gè)受試者不同的CSF曲線形態(tài)，并將這4個(gè)參數(shù)組合成一個(gè)四維概率密度函數(shù)，在每次受試者反應(yīng)后都根據(jù)貝葉斯法則更新該密度函數(shù)的后驗(yàn)概率，從而通過最大化每次測(cè)試中獲得的信息，從對(duì)比度和空間頻率中選擇下一次的最佳刺激。

1.2.3pqCSF檢測(cè)流程 受試者在暗室內(nèi)不進(jìn)行任何光學(xué)矯正的條件下，均以單眼進(jìn)行測(cè)試。在正式檢查前受試者均先進(jìn)行1～2次pqCSF預(yù)檢測(cè)以熟悉檢測(cè)流程，預(yù)檢測(cè)過程中仔細(xì)觀察受試者表現(xiàn)及合作程度，盡可能減少患者主觀因素所導(dǎo)致的假陽性、假陰性及眼位固視丟失等情況。檢測(cè)前設(shè)置實(shí)驗(yàn)相關(guān)軟件參數(shù)，錄入受試者的基本信息及檢測(cè)方式，即姓名、測(cè)試眼別、刺激視標(biāo)選擇、測(cè)試周邊視野離心率選擇及測(cè)試次數(shù)(默認(rèn)每個(gè)視野位置40次)；分別在距離視標(biāo)3.08、1.96、1.43和1.12 m處對(duì)受試者進(jìn)行檢查，分別對(duì)應(yīng)周邊視野6°、12°、18°和24°的CSF檢測(cè)。檢測(cè)過程中，嚴(yán)格要求并反復(fù)提醒受試者水平注視十字注視點(diǎn)，通過周邊視覺來觀察周邊呈現(xiàn)的光柵方向(圖1)，受試者通過按鍵進(jìn)行作答。光柵刺激以不同的空間頻率和對(duì)比度呈現(xiàn)，每個(gè)周邊視野位置測(cè)試之間時(shí)間間隔為1 min，測(cè)量單眼周邊CSF耗時(shí)約50 min。每次檢測(cè)結(jié)束后將原始數(shù)據(jù)以及CSF曲線圖自動(dòng)保存在指定的文件夾中，以方便提取原始數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和計(jì)算。檢測(cè)結(jié)果包括16個(gè)周邊視野位置所對(duì)應(yīng)的CSF曲線下面積(the area under Log CSF，AULCSF)以及19個(gè)空間頻率(以對(duì)數(shù)單位等間隔分布)所對(duì)應(yīng)的CSF。

圖1 pqCSF檢測(cè)刺激視標(biāo)示意圖 囑受試者水平注視十字注視點(diǎn)，通過周邊視覺來觀察周邊呈現(xiàn)的光柵方向

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(美國SPSS公司)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。周邊各離心率的AULCSF及各空間頻率對(duì)應(yīng)的CSF經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)呈正態(tài)分布，以mean±SD表示。AULCSF協(xié)方差矩陣經(jīng)Mauchly球形假設(shè)檢驗(yàn)滿足球形假設(shè)。各視野方向不同離心率下AULCSF差異比較采用重復(fù)測(cè)量?jī)梢蛩胤讲罘治?，組間多重比較采用Bonferonni檢驗(yàn)。由于顳側(cè)18°視野接近生理盲點(diǎn)，在組間多重比較中不對(duì)該位置進(jìn)行分析討論。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

不同離心率間AULCSF總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F離心率=319.55，P<0.001)，各離心率間AULCSF兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。不同方向間AULCSF總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F方向=21.43，P<0.001)；除下方與顳側(cè)間AULCSF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)外，其余各方位間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。方向和離心率的交互作用對(duì)AULCSF的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F交互作用=0.31，P>0.05)。其中由于周邊18°的顳側(cè)視野接近生理盲點(diǎn)，AULCSF數(shù)值普遍較低，對(duì)顳側(cè)AULCSF的總體水平有影響。在周邊6°、12°及24°的鼻側(cè)與顳側(cè)AULCSF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。周邊6°、12°和24°水平方向AULCSF(鼻側(cè)+顳側(cè))均較垂直方向AULCSF(上方+下方)大(t=4.89、5.60、6.21，均P<0.05/3)。

表1 19眼不同離心率下各方向AULCSF比較(mean±SD，Log unit)

此外，本研究中還通過CSF峰值γmax、空間頻率峰值max、帶寬β和低對(duì)比度截距δ這4個(gè)參數(shù)的平均值來擬合及描繪各個(gè)周邊視野位置全空間頻率下的CSF曲線圖，其中顳側(cè)18°的測(cè)量位置在視網(wǎng)膜上對(duì)應(yīng)位置接近生理盲點(diǎn)，CSF曲線呈現(xiàn)較低水平，不納入分析中。在同一個(gè)方向，距離中心凹越遠(yuǎn)的視野位置，CSF曲線高頻截止頻率會(huì)出現(xiàn)明顯下降，而峰值敏感度也有所下降，這與光感受細(xì)胞的分布規(guī)律相一致。此外，距離中心凹越遠(yuǎn)的視野位置，CSF測(cè)量數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差也偏大，特別是在18°及24°離心率下(圖2)。

圖2 不同離心率下各個(gè)方位的pqCSF平均擬合曲線圖 CS：對(duì)比敏感度

3 討論

以往的周邊CSF檢測(cè)多采用傳統(tǒng)心理物理學(xué)階梯法閾值估計(jì)，其過程耗時(shí)長(zhǎng)，難以應(yīng)用于臨床，同時(shí)由長(zhǎng)時(shí)間的測(cè)試所帶來的Troxler效應(yīng)也會(huì)引起周邊CSF測(cè)量的不穩(wěn)定[19-20]。因此，快速、準(zhǔn)確、穩(wěn)定的測(cè)量方法對(duì)于周邊CSF的評(píng)估有極為重要的意義。近年來，隨著心理物理學(xué)自適應(yīng)方法不斷涌現(xiàn)，研究者們也嘗試應(yīng)用自適應(yīng)對(duì)比度閾值估計(jì)的方法測(cè)量視標(biāo)的時(shí)間頻率對(duì)周邊CSF的影響[6]。但是，上述階梯法或者自適應(yīng)方法僅在對(duì)比度這一維度上進(jìn)行自適應(yīng)變化，而難以描繪出全空間頻率的CSF。相比而言，qCSF檢測(cè)基于貝葉斯概率估計(jì)算法，在對(duì)比度和空間頻率2個(gè)維度上進(jìn)行自適應(yīng)的參數(shù)選擇，可以快速描繪全空間頻率的CSF曲線，大大縮短檢測(cè)時(shí)間。本課題組在先前與ψ方法的比較研究中，驗(yàn)證了qCSF方法的準(zhǔn)確度和重測(cè)信度[21]。以往的周邊CSF研究由于測(cè)量時(shí)間或研究設(shè)備受限，多進(jìn)行周邊單方向多個(gè)離心率[6]，或是多方向單離心率的測(cè)量[18]，而本研究通過變換受試者的座位，測(cè)量了多方向多離心率的周邊對(duì)比敏感度，更全面地反映了正常受試者大部分視野的總體水平。基于中央qCSF檢測(cè)算法及模型[16-17]，本研究建立了pqCSF檢測(cè)方法，通過多次預(yù)實(shí)驗(yàn)，先后排除了數(shù)字及C字母視標(biāo)刺激視標(biāo)，選擇了更易于檢測(cè)的條柵刺激視標(biāo)，同時(shí)在呂忠林等的技術(shù)支持下對(duì)pqCSF的測(cè)試距離等參數(shù)及算法進(jìn)行優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)對(duì)周邊視功能的多維度及大范圍評(píng)估。

本研究應(yīng)用pqCSF檢測(cè)方法對(duì)正視眼受試者進(jìn)行周邊CSF測(cè)量，發(fā)現(xiàn)鼻、顳側(cè)的AULCSF較上、下方大，與Rosén等[18]研究結(jié)果基本相符。這一現(xiàn)象可能與水平方向及垂直方向視網(wǎng)膜感光細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分布的不對(duì)稱性及周邊離焦的存在有關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示視網(wǎng)膜同一離心率下4個(gè)不同方向的CSF曲線存在一定的差異，這種差異可能不僅與光感受器、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分布及皮質(zhì)放大率有關(guān)，同時(shí)還與鼻、顳側(cè)視網(wǎng)膜所對(duì)應(yīng)的皮質(zhì)放大系數(shù)的差異隨離心率增大而增大有關(guān)[23]。此外本研究結(jié)果顯示，隨著離心率的增加，AULCSF及每個(gè)空間頻率下CSF的標(biāo)準(zhǔn)差也偏大，即距中心凹越遠(yuǎn)的視野位置，個(gè)體間差異可能越大，這可能與周邊部的遠(yuǎn)視離焦及高階像差有關(guān)[24]。

近年來，CSF檢測(cè)對(duì)于視功能全面評(píng)估的重要性逐漸得到驗(yàn)證，如用于部分眼病的早期診斷和療效監(jiān)測(cè)[5]、研究周邊視網(wǎng)膜與近視發(fā)生和進(jìn)展過程的關(guān)系機(jī)制[7,25-27]、中央視野缺損患者的低視力康復(fù)研究等[8]。因此簡(jiǎn)便、快速且準(zhǔn)確的周邊CSF檢測(cè)方法可更廣泛地用于臨床與研究。

在本研究中，受試者均進(jìn)行2次預(yù)檢測(cè)，且每次檢測(cè)均有適當(dāng)?shù)男菹r(shí)間，來保證pqCSF檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定。然而本研究仍有一些不足，單次pqCSF檢測(cè)時(shí)間為3～5 min，受試者可能出現(xiàn)注意力不集中、視疲勞等問題。因此在后續(xù)的檢測(cè)中，我們希望用紅外眼動(dòng)追蹤的方式進(jìn)行眼位的監(jiān)控，同時(shí)進(jìn)一步優(yōu)化算法，在保證測(cè)量的準(zhǔn)確性及精密度前提下，盡量減少測(cè)量次數(shù)。此外，本實(shí)驗(yàn)通過變換受試者位置進(jìn)行多方位的檢測(cè)，為其臨床應(yīng)用帶來了較大不便。在后續(xù)的研究中，可應(yīng)用光學(xué)組件通過折射原理實(shí)現(xiàn)受試者在同一位置進(jìn)行不同離心率的檢測(cè)。此外，由于個(gè)體間周邊屈光度及周邊部高階像差差異較大，在距離中心凹越遠(yuǎn)的視野位置，CSF測(cè)量差異越大，這種由個(gè)體間光學(xué)上差異所造成的功能差異假象，在今后的研究中也需通過一些光學(xué)上的矯正(例如自適應(yīng)光學(xué)設(shè)備)進(jìn)一步改進(jìn)[28]。因此相較于較成熟的中央qCSF檢測(cè)方法，pqCSF檢測(cè)方法仍需要從算法、視標(biāo)設(shè)計(jì)、標(biāo)準(zhǔn)建立等多方面入手進(jìn)行完善，以建立一個(gè)更適應(yīng)臨床的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突