朱曉丹，袁可淼，陳 喆，尤建良，金春暉

(南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附屬醫(yī)院(無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院)，江蘇 無(wú)錫 214071)

癌性疼痛是惡性腫瘤患者最常見(jiàn)的癥狀之一，初診癌痛發(fā)生率約為25%，晚期發(fā)生率則高達(dá)60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛，對(duì)患者生活質(zhì)量造成不同程度的影響[1-2]。脹痛作為癌性疼痛的一種類(lèi)型，是困擾腹盆腔惡性腫瘤患者的常見(jiàn)癥狀[3]。目前三階梯止痛方案雖可緩解腹痛，但難以減輕腹脹感覺(jué)，還容易引起其他并發(fā)癥[4]。消癥止痛膏是趙景芳教授經(jīng)驗(yàn)方，作為無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，能夠有效緩解不同程度的癌痛[5]，尤其對(duì)氣滯、血瘀型脹痛臨床效果更優(yōu)[6]。本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)方法，結(jié)合醫(yī)生報(bào)告結(jié)局與患者報(bào)告結(jié)局，綜合評(píng)價(jià)了消癥止痛膏外治癌性腹部脹痛的臨床效果。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)診斷，或影像學(xué)結(jié)合特異性腫瘤標(biāo)記物診斷為惡性腫瘤。②癌痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：據(jù)《2016NCCN成人癌痛臨床實(shí)踐指南》，疼痛直接由腫瘤引起，包括原發(fā)腫瘤和(或)轉(zhuǎn)移性腫瘤引起的疼痛，與腫瘤相關(guān)的疼痛，由腫瘤治療引起的疼痛。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～75歲；②癌性疼痛患者；③疼痛部位在腹部：膈肌以下，骨盆以上，脊柱、腰肌以前及側(cè)部；表皮無(wú)破損；④疼痛性質(zhì)為脹痛者；⑤語(yǔ)言表達(dá)能力正常，具備對(duì)疼痛及身體狀況的判斷能力，且能合作評(píng)價(jià)疼痛及生活質(zhì)量?jī)?nèi)容等。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①與腫瘤急癥相關(guān)的腹痛者；②腸梗阻引起的腹痛者；③心、肝、腎臟功能?chē)?yán)重障礙，或惡液質(zhì)患者；④對(duì)阿片類(lèi)藥物過(guò)敏者；⑤智力或精神障礙患者；⑥阿片類(lèi)藥物劑量滴定3 d后，NRS評(píng)分仍≥7分者。

1.4一般資料 采用率的優(yōu)效性檢驗(yàn)計(jì)算公式，按照10%脫落率估算樣本量為2組各42例。入組2018年1月—2019年12月無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科收治癌痛患者84例，按入院時(shí)間順序采用隨機(jī)數(shù)字表和隨機(jī)隱藏法(序列編碼的、密閉的、不透光的信封)將納入的患者分為2組，不存在跨組現(xiàn)象。其中治療組按期出組39例，共脫落3例(1例因出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)脫落，2例治療過(guò)程中自愿退出)；對(duì)照組按期出組38例，脫落4例(1例因出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)脫落，2例自愿退出，1例因欲行化療脫落)。治療組39例中，男19例，女20例；年齡33～70(60.6±7.4)歲；結(jié)直腸癌16例，胰腺癌5例，婦科腫瘤9例，肝膽系癌4例，胃癌2例，其他3例；腹部脹痛的位置：上腹部5例，中腹部20例，下腹部3例，全腹部11例；入組時(shí)疼痛程度：輕度10例，中重度29例。對(duì)照組38例中，男20例，女18例；年齡36～69(59.4±6.8)歲；結(jié)直腸癌13例，胰腺癌1例，婦科腫瘤12例，肝膽系癌5例，胃癌2例，其他5例；腹部脹痛的位置：上腹部3例，中腹部22例，下腹部5例，全腹部8例；入組時(shí)疼痛程度：輕度12例，中重度26例。2組病例上述基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)(CSE31N1715)。

1.5治療方法 治療組采用消癥止痛膏外敷+常規(guī)止痛治療；對(duì)照組采用安慰劑外敷+常規(guī)止痛治療。消癥止痛膏/安慰劑由無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一制備，消癥止痛膏由阿魏、大黃、五倍子、冰片等組成，安慰劑為食用色素、糊精等。中藥外敷使用方法：拆開(kāi)制備好的藥膏，做成直徑約5 cm、厚5 mm餅狀貼膜，備用；暴露貼敷部位，用生理鹽水浸潤(rùn)無(wú)菌紗布清潔疼痛部位皮膚毛囊，去除污跡、汗水等，自然晾干；將藥物敷于痛處；每次貼敷時(shí)間6 h，每日1次。分兩種情況：①入組時(shí)正在使用強(qiáng)阿片類(lèi)止痛藥物者，統(tǒng)一將原有止痛藥折算成等量鹽酸羥考酮緩釋片后入組，加用消癥止痛膏/安慰劑外敷。②入組時(shí)未使用強(qiáng)阿片類(lèi)止痛藥物者，統(tǒng)一停藥12 h(藥物清除期)后,第1天開(kāi)始敷藥，6 h后進(jìn)行評(píng)價(jià),NRS≤4分者不需口服止痛藥物，單純消癥止痛膏/安慰劑外敷；NRS>3分者加用止痛藥物口服，消癥止痛膏/安慰劑外敷+鹽酸羥考酮緩釋片口服。如果出現(xiàn)爆發(fā)痛或急性加重疼痛，給予短效的鹽酸嗎啡注射液皮下注射或鹽酸嗎啡片口服，基礎(chǔ)劑量根據(jù)阿片類(lèi)藥物滴定及調(diào)整原則進(jìn)行增減。療程7 d，于0～7d記錄觀察數(shù)據(jù)，第8天隨訪患者疼痛情況。

1.6觀察指標(biāo) 采用基于病例報(bào)告表的醫(yī)生報(bào)告結(jié)局與基于調(diào)查問(wèn)卷式患者日志的患者報(bào)告結(jié)局相結(jié)合方法進(jìn)行資料收集與療效評(píng)價(jià)。因目前中醫(yī)外治癌痛的療效判定尚無(wú)明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合本研究具體情況，參考WHO疼痛療效標(biāo)準(zhǔn)及《2016NCCN成人癌痛臨床實(shí)踐指南》，選用以下指標(biāo)作為觀察及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)生報(bào)告結(jié)局包括記錄非語(yǔ)言疼痛量表、阿片類(lèi)藥物使用情況、KPS評(píng)分、不良反應(yīng)，患者報(bào)告結(jié)局包括NRS評(píng)分、腹脹評(píng)分、基于BPI的腹部脹痛問(wèn)卷評(píng)分。

1.6.1疼痛強(qiáng)度 采用NRS 法結(jié)合問(wèn)診進(jìn)行評(píng)估:0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.6.2腹脹評(píng)分 參考文獻(xiàn)[3]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]及于曉麗等[8]的研究制定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為1級(jí)，無(wú)腹脹；1～3分為2級(jí)，輕度腹脹，感腹部隱脹；4～6分為3級(jí)，中度腹脹，感明顯腹脹，躁動(dòng)不安，可忍受；7～10分為4級(jí)，重度腹脹，腹部膨隆，難以忍受。

1.6.3疼痛緩解率 完全緩解(CR):完全無(wú)疼痛，NRS 減少到0分；部分緩解(PR):疼痛較前明顯減輕，睡眠不受影響，NRS評(píng)分減少1/2～3/4；輕度緩解(MR):疼痛較給藥前減輕，但是仍明顯疼痛，NRS評(píng)分減少小于1/2；無(wú)效(NR):疼痛與給藥前比無(wú)減輕，NRS評(píng)分無(wú)減少。疼痛緩解率=(CR+PR)例數(shù)/可評(píng)價(jià)病例數(shù)×100%。

1.6.4止痛藥物用量及爆發(fā)痛控制情況 計(jì)算受試患者在療程開(kāi)始后24 h內(nèi)以及療程束后24 h內(nèi)使用鎮(zhèn)痛藥物劑量，均換算為等效羥考酮?jiǎng)┝浚容^2組等效羥考酮?jiǎng)┝?。記?組療程中爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)。

1.6.5疼痛影響的評(píng)估 非語(yǔ)言疼痛量表采用面部表情、活動(dòng)運(yùn)動(dòng)、保護(hù)動(dòng)作3項(xiàng)指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)0～2分，0分為正常，1分為輕度，2分為重度，總分為各指標(biāo)之和?；贐PI的腹部脹痛問(wèn)卷評(píng)分，包括日常活動(dòng)、情緒、行走能力、日常工作、他人關(guān)系、睡眠、生活享受、腹脹感覺(jué)8個(gè)指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)分為0～10分，0分代表無(wú)影響，10分代表完全影響，總分為各指標(biāo)之和。

1.6.6生活質(zhì)量 在治療開(kāi)始后24 h內(nèi)以及治療結(jié)束后24 h內(nèi)采用 KPS評(píng)分評(píng)估。

1.6.7不良反應(yīng) 參考常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版(NCI-CTCAE5.0)評(píng)估2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者NRS評(píng)分及腹脹評(píng)分比較 治療前2組患者NRS評(píng)分、腹脹評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組NRS評(píng)分及腹脹評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。在輕度疼痛患者中，治療后治療組NRS評(píng)分、腹脹評(píng)分降低趨勢(shì)與總趨勢(shì)相符，均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)；在中重度疼痛患者中，治療后治療組NRS評(píng)分與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但腹脹評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。 見(jiàn)表1～3。

表1 2組癌性腹部脹痛患者治療前后NRS評(píng)分及腹脹評(píng)分比較分)

2.22組患者疼痛緩解率比較 治療組總的疼痛緩解率為89.7%，對(duì)照組為68.4%，治療組疼痛緩解率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。其中輕度疼痛患者，治療組的疼痛緩解率為90.0%，明顯高于對(duì)照組的33.3%(P<0.05)；在中重度患者中，治療組疼痛緩解率為89.7%，與對(duì)照組的84.6%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4～6。

表2 2組輕度癌性腹部脹痛患者治療前后NRS評(píng)分及腹脹評(píng)分分)

表3 2組中重度癌性腹部脹痛患者NRS評(píng)分及腹脹評(píng)分分)

表4 2組癌性腹部脹痛患者治療第8天疼痛緩解率比較

表5 2組輕度癌性腹部脹痛患者治療第8天疼痛緩解率比較

表6 2組中重度癌性腹部脹痛患者治療第8天疼痛緩解率比較

2.32組患者止痛藥物用量及爆發(fā)痛控制情況比較 療程結(jié)束后24 h內(nèi)，治療組羥考酮用量為(40.00±16.04)mg，對(duì)照組為(36.92±14.63)mg，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.740，P=0.462)。在7 d的治療過(guò)程中，治療組出現(xiàn)爆發(fā)痛次數(shù)為(1.10±1.09)次，對(duì)照組為(2.11±1.96)次，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.241，P=0.025)。

2.42組患者疼痛影響及生活質(zhì)量比較 治療后，2組患者的非語(yǔ)言疼痛量表評(píng)分、基于BPI的腹部脹痛問(wèn)卷評(píng)分以及KPS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 2組癌性腹部脹痛患者疼痛影響及生活質(zhì)量影響評(píng)分比較分)

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組有1例患者在貼敷2 d后，局部皮膚發(fā)紅、瘙癢，于停用后未接受其他治療，第3天好轉(zhuǎn)，此患者其后脫落。對(duì)照組有1例患者在貼敷1d后，局部出現(xiàn)皮膚瘙癢、紅腫，于停藥后未予其他治療，第2天好轉(zhuǎn)，此患者亦脫落。其余患者未見(jiàn)皮膚不良反應(yīng)。治療組中有1例惡心，3例便秘，1例小便困難；對(duì)照組中有3例惡心，10例便秘，1例小便困難。其中治療組便秘程度輕于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.757，P=0.029)。

3 討 論

惡性腫瘤是一種占位性病變，腫瘤直接侵犯、壓迫或相應(yīng)治療會(huì)引起局部疼痛。很多常見(jiàn)的腹盆腔惡性腫瘤，如肝癌、結(jié)直腸癌、膽囊癌、胰腺癌、卵巢癌等，常會(huì)引起癌性腹痛[9]。同時(shí)，腹盆腔腫瘤的存在還可引起腸道肌肉張力減低、蠕動(dòng)減弱，或電解質(zhì)紊亂、免疫力下降、腸道菌群失調(diào)等，因此常常主訴腹部脹痛或腹痛腹脹[4]。隨著各大癌痛診療指南的更新發(fā)布，以及癌痛規(guī)范化診療病房的推進(jìn)普及，癌痛的規(guī)范治療已經(jīng)引起腫瘤專(zhuān)業(yè)的高度重視，癌痛的有效控制率已經(jīng)較前有所提高，尤其阿片類(lèi)藥物的應(yīng)用總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[10-11]。阿片類(lèi)藥物雖然能夠緩解疼痛，但由于其興奮平滑肌作用，尤其是胃腸道平滑肌和括約肌，使腸管平滑肌張力增加，腸蠕動(dòng)減慢，容易引起便秘、小便不利等[12]，對(duì)于脹痛患者的腹脹感覺(jué)往往緩解不佳[3]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為痛者或因不通，或因不榮，或二者兼之。陳皎皎等[13]認(rèn)為癌痛的病機(jī)關(guān)鍵在于氣血陰陽(yáng)不足為本、寒痰凝滯為標(biāo)。胡凱文教授指出癌痛的病機(jī)之一為邪實(shí)為主、毒損絡(luò)脈、不通則痛[14]。王文萍教授提出氣滯血瘀、不通則痛為癌痛的病機(jī)[15]。鄧宏等[16]認(rèn)為癌痛為寒瘀痰凝結(jié)于局部而成。宋琳等[17]認(rèn)為癌痛不離寒、瘀、毒，以溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀、解毒止痛為法。雖對(duì)癌痛病機(jī)的認(rèn)識(shí)各有側(cè)重，但局部“邪實(shí)”“不通”是中醫(yī)對(duì)癌痛辨治的核心病機(jī)。中醫(yī)腹脹最早在《內(nèi)經(jīng)》中被稱(chēng)為“五實(shí)”之一，歷代醫(yī)家都有論述。腹脹之由，多責(zé)之脾胃，或風(fēng)冷、或濕熱、或敗血，腹內(nèi)不散，相搏臟腑，脾虛而脹。據(jù)此辨證，癌癥相關(guān)性腹脹，多為濕熱蘊(yùn)結(jié)、脾虛氣滯[4]。癌性腹部脹痛，既有疼痛，又有腹脹。趙景芳團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，腹盆腔惡性腫瘤常因脾虛為本，腹部陰濁之邪不化，積陰之下熱毒蘊(yùn)之，毒損絡(luò)脈，影響氣機(jī)運(yùn)行，氣滯不通，故而產(chǎn)生腹部脹痛。中醫(yī)局部之癥常用，內(nèi)病外治，中藥可透過(guò)皮膚、黏膜吸收是中藥外用的主要理論基礎(chǔ)[18]。腹部相對(duì)平坦，方便施以外治之法，針對(duì)局部邪實(shí)，以中藥敷貼外治以祛邪消脹止痛?！毒霸廊珪?shū)》在論積聚時(shí)亦提到“凡堅(jiān)硬之積，必在腸胃之外，募原之間，原非藥力所能卒至，宜用阿魏膏”。本研究所用消癥止痛膏，即源自古方阿魏膏化裁。方中阿魏味辛，微熱，無(wú)毒，入脾、胃經(jīng)，破積消癥，解毒止痛。五倍子味酸，性寒，無(wú)毒，入脾、肝經(jīng)，清熱解毒，功治腫毒諸痛。大黃味苦，性寒，無(wú)毒，入胃、大腸經(jīng)，破癥結(jié)、散堅(jiān)聚、敗熱毒、消腫脹，治心腹諸痛、腹脅積塊。冰片辛苦，微寒，入肺、肝經(jīng)，善走能散，清熱止痛。馬錢(qián)子苦寒，有毒，透達(dá)經(jīng)絡(luò)，散結(jié)消腫止痛。方中藥味外用均可破積消癥散結(jié)止痛，而阿魏辛散，五倍子酸斂，大黃苦降，冰片辛宣，一散一斂，一降一宣，加之馬錢(qián)子搜剔經(jīng)絡(luò)，氣機(jī)條暢，絡(luò)脈易通，熱清毒消，消癥除脹止痛之力倍增，配伍得宜。

本研究結(jié)果顯示，在癌痛規(guī)范化治療基礎(chǔ)上聯(lián)合消癥止痛膏外用可以有效緩解癌性腹痛，同時(shí)能夠減輕腹脹感覺(jué)，減少爆發(fā)痛次數(shù)，并能減少便秘的發(fā)生。但癌痛通常為慢性病程，本研究設(shè)計(jì)療程1周，觀察周期較短，因此阿片類(lèi)藥物用量、疼痛影響評(píng)分、KPS評(píng)分2組間差異不顯著。對(duì)于輕度疼痛的患者，單純應(yīng)用消癥止痛膏外敷可以有效緩解疼痛，減輕腹脹，提示消癥止痛膏外用可作為輕度脹痛患者替代三階梯止痛的治療手段之一，避免口服給藥，減輕胃腸負(fù)擔(dān)，有效緩解癥狀。而中重度疼痛患者，消癥止痛膏聯(lián)合羥考酮治療盡管在疼痛緩解方面與對(duì)照組相仿，但能明顯減輕腹脹感覺(jué)。說(shuō)明在使用阿片類(lèi)藥物止痛的癌痛患者中，聯(lián)合消癥止痛膏外敷，可以減輕腹脹感覺(jué)、減少便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生，改善痛苦體驗(yàn)。后續(xù)可嘗試延長(zhǎng)觀察周期，探究足夠的療程下，或可進(jìn)一步減少阿片類(lèi)藥物使用劑量、提高患者的KPS評(píng)分等。

疼痛及腹脹均是主觀感受，借助客觀、量化的評(píng)估，才能為臨床決策提供更高的證據(jù)等級(jí)。隨著醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，臨床療效評(píng)價(jià)越來(lái)越注重患者的自我感受，這與中醫(yī)具有內(nèi)在的一致性，患者報(bào)告結(jié)局被越來(lái)越多的納入中醫(yī)療效評(píng)價(jià)體系[19]。同時(shí)，醫(yī)生報(bào)告結(jié)局作為一種臨床結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，在評(píng)價(jià)與治療相關(guān)的癥狀、體征及預(yù)后等方面，能夠提供更有價(jià)值的信息，具有患者報(bào)告結(jié)局沒(méi)有的優(yōu)勢(shì)[20]，符合中醫(yī)診斷的特點(diǎn)。本研究從醫(yī)生、患者的雙重視角對(duì)腹部癌性脹痛這種主觀感受進(jìn)行評(píng)價(jià)，是對(duì)醫(yī)生報(bào)告結(jié)局與患者報(bào)告結(jié)局結(jié)合運(yùn)用的有效嘗試探索。但在量表制作、指標(biāo)選擇、中醫(yī)特色、標(biāo)準(zhǔn)化等方面存在不足。制作信度效度優(yōu)良的量表，將患者報(bào)告結(jié)局與醫(yī)生報(bào)告結(jié)局有機(jī)結(jié)合，有利于提高中醫(yī)療效評(píng)價(jià)質(zhì)量，從而更好地服務(wù)于臨床。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。