王一琳，陸金花，陳鳳玲，殷 鶯，黃 鶯，尤 冰

（1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液透析中心，江蘇 蘇州 215006；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年科，江蘇 蘇州 215006）

在我國(guó)，慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）的發(fā)病率高達(dá)10.8%，在全球發(fā)病率也是越來(lái)越高[1]。凝血異常在CKD患者中很常見，多表現(xiàn)為高凝狀態(tài)或出血傾向，血栓或出血事件比一般人群更常見，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后[2]。隨著腎功能下降，心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD）發(fā)病率明顯增加，CVD是影響CKD患者預(yù)后的重要因素[3]。Dubin等[4]發(fā)現(xiàn)CKD早期已出現(xiàn)一定程度的促凝血因子水平增高，因此監(jiān)測(cè)及糾正凝血纖溶平衡紊亂對(duì)防治CKD患者CVD相關(guān)并發(fā)癥有重要意義。臨床上使用抗血小板藥物來(lái)降低CKD患者嚴(yán)重心、腦血管事件的發(fā)生，但抗血小板藥物的應(yīng)用也增加CKD患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，部分CKD患者存在對(duì)抗血小板藥物的抵抗，又增加了血栓風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究利用血栓彈力圖（thromboelastography, TEG）探討CKD患者凝血功能的改變, 為CKD患者是否需要服用抗血小板藥物以及如何調(diào)整提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年2月—2020年10月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療的CKD患者273 例，年齡18～96 歲, 平均年齡(77.58±14.10)歲，其中男197 例，女76 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在腎臟損傷（病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、血/尿成分異常）≥3 個(gè)月；(2)未接受血液透析或腹膜透析。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)大量蛋白尿表現(xiàn)為腎病綜合征CKD患者；(2)伴腫瘤、肝硬化及嚴(yán)重感染者；(3)存在先天凝血功能紊亂，或檢測(cè)前已經(jīng)接受抗凝治療者。對(duì)其中的102 例高血壓和/或2型糖尿病的患者給予抗血小板治療，其中單純服用拜阿司匹林100 mg患者12 例，單純服用氯吡格雷75 mg患者90 例。

1.2 分組 按照簡(jiǎn)化的MDRD公式計(jì)算各研究對(duì)象的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）。依據(jù)K/DOQ1指南的分期標(biāo)準(zhǔn)，將273 例研究對(duì)象按照eGFR分為5組，即CKD1期組[eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)]54 例；CKD2期組[eGFR：60～89 mL/(min·1.73 m2)]136 例；CKD3期組[eGFR：30～59 mL/(min·1.73 m2)]53 例；CKD4期組[eGFR：15～29 mL/(min·1.73 m2)]15 例；CKD5期組[eGFR：＜15 mL/(min·1.73 m2)]15 例。

抗血小板藥物治療組按eGFR分為2組，即eGFR正常組[eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)]和eGFR低下組[eGFR＜90 mL/(min·1.73 m2)]。

1.3 方法 所有患者均于住院次日清晨空腹采靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hsCRP）、凝血常規(guī)、TEG等指標(biāo)。使用TEG5000血栓彈力圖儀（美國(guó)Haemoscope公司）檢測(cè)TEG，其指標(biāo)包括：(1)反應(yīng)時(shí)間（R），代表凝血因子激活到形成纖維蛋白所需的時(shí)間，評(píng)價(jià)的是凝血因子功能。(2)凝血形成時(shí)間（K）：評(píng)估初始血凝塊形成至血凝塊達(dá)到某一強(qiáng)度（振幅為20 mm）所需時(shí)間，主要反映纖維蛋白原的功能和水平。(3)夾角（Angle）：指血凝塊形成點(diǎn)到描記圖最大的曲線弧度作切線與水平線的夾角，評(píng)估纖維蛋白形成及相互聯(lián)結(jié)（凝塊加固）的速度，反映纖維蛋白原功能。(4)最大振幅（MA）：是纖維蛋白和血小板通過GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，表現(xiàn)了纖維蛋白/血小板凝塊的最大強(qiáng)度。這里同樣纖維蛋白（20%）和血小板（80%）都有參與，但主要反映的是血小板的聚集功能。(5)LY30：最大振幅后30 min的振幅衰減率。這表現(xiàn)了血液溶解的程度。(6)綜合凝血指數(shù)（clot index,CI），由R值、K值、MA結(jié)合推算所得。(7)花生四烯酸（AA）途徑誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率：AA誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率＜50%，提示“阿司匹林抵抗”。(8)二磷酸腺苷（ADP）途徑誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率：ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率＜50%，提示“氯吡格雷抵抗”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析（ANOVA），兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。符合雙變量正態(tài)分布的資料采用Pearson相關(guān)分析，不符合則采用Spearman秩相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 5組基礎(chǔ)資料比較 CKD各組性別構(gòu)成、平均年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；本研究根據(jù)eGFR分組，因此在腎功能指標(biāo)方面從CKD1期組到CKD5期組血清肌酐（Scr）呈逐級(jí)上升趨勢(shì)，eGFR呈逐步降低趨勢(shì)，且各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 5組基礎(chǔ)資料比較

2.2 5組血常規(guī)、肝功能等結(jié)果比較 由于CKD4、5期兩組存在不同程度腎性貧血，CKD4期組血紅蛋白較CKD3期組下降（P＜0.05），CKD5期組血紅蛋白、白蛋白較CKD1-4期組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），CKD5期組血小板較CKD1-3期組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），hsCRP隨著腎功能下降逐步升高，CKD4-5期組較CKD1-3期組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），白細(xì)胞計(jì)數(shù)各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 5組血常規(guī)、肝功能結(jié)果比較（±s）

表2 5組血常規(guī)、肝功能結(jié)果比較（±s）

注：與CKD1期組比，*P＜0.05；與CKD2期組比，#P＜0.05；與CKD3期組比，★P＜0.05；與CKD4期組比，◆P＜0.05。

分組 n 白細(xì)胞（×109/L） 血紅蛋白（g/L） 血小板（×109/L） hsCRP（mg/dL） 白蛋白（g/L）CKD1期組 54 5.5±1.8 124.1±18.6 177.6±51.1 3.8±4.7 39.3±3.7 CKD2期組 136 6.4±2.1* 125.7±18.1 179.9±50.2 5.3±4.4 39.2±4.6 CKD3期組 53 6.1±2.3 129.2±17.0 176.0±84.5 5.7±5.4* 37.9±4.9 CKD4期組 15 5.9±1.7 118.1±22.3★ 152.5±81.8 8.6±4.5*#★ 38.6±5.2 CKD5期組 15 5.4±1.5 93.4±12.2*#★◆ 121.5±44.7*#★ 10.0±4.9*#★ 34.1±4.2*#★◆P 0.05 ＜0.001 0.006 0.000 0.001

2.3 5組常規(guī)凝血指標(biāo)比較 CKD4期組Fbg水平較CKD1-3期組升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CKD5期組Fbg水平較CKD1-3期組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），血漿活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血時(shí)間（TT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）五組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 5組常規(guī)凝血指標(biāo)比較（±s）

表3 5組常規(guī)凝血指標(biāo)比較（±s）

注：與CKD1期組比，*P＜0.05；與CKD2期組比，#P＜0.05；與CKD3期組比，★P＜0.05；與CKD4期組比，◆P＜0.05。

分組 n APTT（s） PT（s） TT（s） Fbg（g/L） INR ATⅢ（%）CKD1期組 54 28.8±4.1 12.0±1.5 19.8±4.2 3.0±1.7 1.0±0.2 91.1±15.4 CKD2期組 136 29.2±5.8 12.2±1.5 19.1±1.9 2.9±0.9 1.1±0.1 87.3±14.9 CKD3期組 53 30.5±11.1 12.5±1.9 19.0±2.3 2.9±1.1 1.1±0.3 85.7±18.9 CKD4期組 15 28.4±10.2 12.8±1.1 19.4±2.9 3.7±1.4*#★ 1.1±0.1 88.9±24.2 CKD5期組 15 33.7±14.1 12.9±1.6 21.1±9.8 4.3±1.8*#★ 1.1±0.1 91.2±13.7 P 0.189 0.126 0.170 ＜0.001 0.051 0.438

2.4 5組血栓彈力圖指標(biāo)比較 各組的R、K、Angle、MA、CI值之間相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CKD4-5期組R、K值均低于CKD1-3期組（P＜0.05），Angle、MA、CI值均高于CKD1-3期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。各組間LY30差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 5組血栓彈力圖指標(biāo)比較（±s）

表4 5組血栓彈力圖指標(biāo)比較（±s）

注：與CKD1期組比，*P＜0.05；與CKD2期組比，#P＜0.05；與CKD3期組比，★P＜0.05；與CKD4期組比，◆P＜0.05。

分組 n R（min） K（min） Angle（°） MA（mm） LY30（%） CI CKD1期組 54 6.3±1.8 1.6±0.5 72.0±4.6 61.2±5.6 0.3±0.7 0.5±1.9 CKD2期組 136 5.8±1.5* 1.6±0.5 72.6±4.2 60.2±6.9 0.2±0.5 0.8±1.6 CKD3期組 53 5.6±1.1* 1.5±0.3 72.6±5.0 62.9±5.5# 0.2±0.4 1.0±2.1 CKD4期組 15 5.3±1.1* 1.3±0.3*# 75.2±3.9*#★ 64.4±4.6# 0.2±0.5 1.4±2.2 CKD5期組 15 4.9±0.9*# 1.0±0.3*#★ 76.2±3.5*#★ 67.4±5.2*#★ 0.1±0.4 2.1±2.2*#★P 0.031 ＜0.001 0.004 ＜0.001 0.951 0.031

2.5 eGFR與常規(guī)指標(biāo)的相關(guān)性分析 CKD患者中進(jìn)行eGFR與各項(xiàng)常規(guī)指標(biāo)的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示hsCRP與eGFR呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），血紅蛋白、血小板、白蛋白與eGFR呈正相關(guān)（P＜0.05）。（表5）

表5 eGFR與常規(guī)指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.6 eGFR與凝血指標(biāo)的相關(guān)性分析 CKD患者中進(jìn)行eGFR與凝血功能及TEG指標(biāo)的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示PT、Fbg、INR、Angel、MA和CI值與eGFR呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），R、K與eGFR呈正相關(guān)（P＜0.05）。（表6）

表6 eGFR與凝血指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.7 CI與常規(guī)指標(biāo)的相關(guān)性分析 CKD4-5期的CI顯著升高，為明確影響CI水平升高的相關(guān)因素，進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)：白蛋白與CI負(fù)相關(guān)（P＜0.05），其它指標(biāo)與CI無(wú)明顯相關(guān)性。（表7）

表7 CI與常規(guī)指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.8 CI與凝血指標(biāo)的相關(guān)性分析 CI與凝血指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)：CI與APTT、PT、TT、INR、R、K負(fù)相關(guān)，與Fbg、Angel、MA正相關(guān)（P＜0.01），其它指標(biāo)與CI無(wú)明顯相關(guān)性。（表8）

表8 CI與凝血指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.9 血小板抑制率分析 對(duì)服用阿司匹林及氯吡格雷的患者進(jìn)行一般資料分析發(fā)現(xiàn)，eGFR正常組與eGFR低下組在男女比例及年齡分布上兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。單純服用阿司匹林患者中eGFR正常組及eGFR低下組之間AA途徑誘導(dǎo)的抑制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(55.7±33.5)% vs(50.3±47.4)%，P＞0.05]，而單純服用氯吡格雷患者中eGFR正常組ADP途徑誘導(dǎo)的抑制率高于eGFR低下組[(58.4±26.3)% vs (39.4±25.0)%，P＜0.01]。（表9）

表9 血小板抑制率分析

3 討論

CKD患者普通存在凝血纖溶平衡紊亂，與健康人群相比，CKD患者凝血過程主要表現(xiàn)為血栓形成延遲、血栓強(qiáng)度增加、纖維降解減少。同時(shí)，大量研究也證實(shí)抗血小板、抗凝、促纖溶治療可以有效改善腎功能和減少蛋白尿，因此糾正凝血纖溶平衡紊亂對(duì)CKD的防治至關(guān)重要[4-5]。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著腎功能的下降，CKD5期血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白比CKD1-4期明顯降低，相關(guān)性分析顯示白蛋白與eGFR正相關(guān)（P＜0.05），與CI負(fù)相關(guān)（P＜0.05），隨著CKD患者腎功能減退，患者白蛋白降低，出現(xiàn)高凝狀態(tài)，因此控制CKD患者蛋白尿、加強(qiáng)飲食指導(dǎo)及營(yíng)養(yǎng)支持，糾正低蛋白血癥可以改善患者高凝狀態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，hsCRP隨著腎功能下降逐步升高，相關(guān)性統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)hsCRP與eGFR呈負(fù)相關(guān)。這與國(guó)內(nèi)外諸多研究一致[6-7]。Gupta等[7]研究發(fā)現(xiàn)慢性腎功能不全患者GFR下降與白介素、腫瘤壞死因子、hsCRP、Fbg等炎癥指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。CKD患者普遍存在各種炎性介質(zhì)水平的變化，炎癥因子可以激活促凝因子，從而導(dǎo)致凝血因子水平升高[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，APTT、PT、TT、INR、ATⅢ五組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示APTT、PT等作為傳統(tǒng)的凝血指標(biāo)，敏感性較差，不能反映CKD早期患者的血凝狀態(tài)。CKD4-5期組血漿Fbg水平較CKD1-3期組明顯升高，相關(guān)性分析顯示Fbg與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)，提示血漿高Fbg水平參與并加速了CKD的進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn)Fbg與CI呈正相關(guān)，提示高Fbg水平參與了CKD患者的高凝狀態(tài)，與Nunns等[9]研究發(fā)現(xiàn)一致。席春生等[10]在大鼠腎小球纖維蛋白沉積對(duì)腎臟炎癥反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，使用纖溶酶原激活劑減少纖維蛋白沉積的同時(shí)能減輕腎臟的炎癥反應(yīng)，因此對(duì)高纖維蛋白原血癥的臨床治療研究有助于糾正患者高凝狀態(tài)。

TEG通過描記全血血凝塊形成的速度和強(qiáng)度，動(dòng)態(tài)反映血塊形成的全過程。本研究顯示，CKD5組間的R、K、Angle、MA、CI值之間相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示TEG對(duì)于CKD凝血狀態(tài)的測(cè)定比傳統(tǒng)凝血指標(biāo)更敏感、準(zhǔn)確、全面。本研究中，CKD4-5期組R、K值均低于CKD1-3期組，Angle、MA、CI值均高于CKD1-3期組。R值縮短表明CKD患者體內(nèi)高凝狀態(tài)的相對(duì)存在，K值縮短、Angle增高提示纖維蛋白活性增強(qiáng)，MA值升高，提示血小板活性增強(qiáng)。因此，本研究提示CKD4-5期組患者血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。同時(shí)，相關(guān)分析顯示Angel、MA和CI值與eGFR呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），R、K與eGFR呈正相關(guān)（P＜0.05），表明隨著腎功能惡化，CKD患者高凝程度增強(qiáng)。與國(guó)內(nèi)外很多研究一致[11-12]。原因考慮是隨著CKD進(jìn)展，腎臟排泄功能下降，促凝物質(zhì)清除減少，纖溶亢進(jìn)，同時(shí)腎功能減退，電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂間接影響了凝血酶活性，導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)[4]。有研究[6]發(fā)現(xiàn)CKD患者較健康人群LY30降低，本研究中LY30各期雖逐步降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以分析研究。

同時(shí)本研究選取了其中的102 例高血壓和/或2型糖尿病的患者給予抗血小板治療，發(fā)現(xiàn)單純服用阿司匹林eGFR正常組及eGFR低下組之間AA途徑誘導(dǎo)的抑制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而單純服用氯吡格雷eGFR低下組ADP途徑誘導(dǎo)的抑制率顯著低于eGFR正常組（P＜0.05），提示eGFR正常患者使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療敏感性無(wú)差異，但在eGFR低下的CKD患者中氯吡格雷不敏感比例要多于阿司匹林。我們知道抑制率過高可能會(huì)引起血栓事件，抑制率過低說明患者對(duì)藥物不敏感，存在藥物抵抗現(xiàn)象，臨床原因考慮與藥物的劑量，藥物的相互作用及遺傳因素有關(guān)[13-15]。因此，本研究提示服用氯吡格雷的CKD患者可能需要行TEG檢測(cè)，如存在抑制率過低，需考慮加量或選用其他替代藥物。

TEG雖然具備很多超越凝血常規(guī)的優(yōu)勢(shì)，但也存在一定的缺陷，如TEG中MA異常代表血小板或Fbg異常，但其可能是質(zhì)或量缺陷，TEG無(wú)法鑒別，仍需通過常規(guī)凝血四項(xiàng)（PT、APTT、Fbg、TT）檢測(cè)予以明確。因此，結(jié)合我們常規(guī)的凝血功能檢測(cè)以及TEG等多種檢查方法從而更好地評(píng)價(jià)CKD患者體內(nèi)凝血功能狀態(tài)，為臨床治療提供更加準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

綜上所述，隨著腎功能惡化，CKD患者的血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，糾正低蛋白血癥、減輕炎癥反應(yīng)、糾正高纖維蛋白原血癥等有助于改善患者高凝狀態(tài)。臨床上我們又碰到很多CKD患者出血等情況，因此凝血常規(guī)以及TEG等檢測(cè)方法有效結(jié)合，可以更靈敏、更準(zhǔn)確地評(píng)估CKD患者的凝血功能，可以更安全地評(píng)估抗血小板藥物的療效以調(diào)整用藥，從而防止出血與血栓并發(fā)癥的發(fā)生，減少心、腦血管不良事件發(fā)生率與病死率，提高CKD患者生存率及生活質(zhì)量。