王臻

在骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療過(guò)程中，一部分患者在治療結(jié)束前就發(fā)生疾病進(jìn)展，具體表現(xiàn)為：( 1 ) 新輔助化療期間內(nèi)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移；( 2 ) R0切除后并在輔助化療期間內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。在接受CAR-T療法的晚期復(fù)發(fā) / 難治性的侵襲性B淋巴細(xì)胞瘤患者中，治療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)進(jìn)展或復(fù)發(fā)被稱為早期進(jìn)展[1]；因此筆者將這類骨肉瘤定義為早期進(jìn)展性骨肉瘤。在 Spraker-Perlman 等[2]研究的復(fù)發(fā)骨肉瘤患者中，有 35.96% 的患者在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；本研究中，早期進(jìn)展患者約 27.14%。在骨肉瘤的預(yù)后因素中，早期復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和新輔助化療療效差是影響骨肉瘤患者遠(yuǎn)期生存的重要指標(biāo)，因此早期進(jìn)展性骨肉瘤的預(yù)后普遍較差，臨床上尚無(wú)理想的解決方案[2-3]。

現(xiàn)如今，瑞戈非尼、阿帕替尼、安羅替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的治療中展現(xiàn)出了可靠的療效[4-5]。而對(duì)于新輔助化療期間進(jìn)展的患者，主要的治療策略包括以下幾個(gè)方面：( 1 ) 繼續(xù)按照指南方案進(jìn)行化療，但療效不確定，腫瘤可能由于化療的遲發(fā)作用縮小，也有可能繼續(xù)進(jìn)展失去保肢機(jī)會(huì)；( 2 ) 立即停止化療，進(jìn)行截肢或保肢手術(shù)，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高；(3) 盲目增加化療藥物、劑量或周期，目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明有益于改善骨肉瘤患者的預(yù)后，但會(huì)明顯增加化療毒性[6]；( 4 ) 參加臨床研究，但經(jīng)過(guò)研究者設(shè)計(jì)，難以反映真實(shí)世界；( 5 ) 原理循證研究，基于基礎(chǔ)研究的理論依據(jù)篩選藥物的獲益人群，是由理論向臨床研究過(guò)渡的橋接研究。

治療新輔助化療進(jìn)展的骨肉瘤，首先要明確治療目的，其次選擇合適的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和安全性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

1. 治療目的：根據(jù) CSCO 經(jīng)典型骨肉瘤診療指南 ( 2020 版 )，對(duì)于化療無(wú)效的肢體 ⅡB 期骨肉瘤，Ⅰ 級(jí)推薦為截肢手術(shù) ( 2A 類證據(jù) )，因此對(duì)未轉(zhuǎn)移、新輔助進(jìn)展骨肉瘤的治療目的就是控制腫瘤進(jìn)展、形成安全邊界、創(chuàng)造保肢條件。

2. 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于新輔助化療進(jìn)展的肢體骨肉瘤，首要目的是控制腫瘤進(jìn)展，而非達(dá)到 RECIST1.1中的 PR 甚至 CR，因此筆者將治療有效定義為：腫瘤“可測(cè)量徑”縮小或體積縮小，“可測(cè)量徑”為可變化的腫瘤邊緣 ( 如軟組織包塊邊緣 ) 至正常組織 ( 如正常骨皮質(zhì) ) 的距離 ( 圖1 )。

3. 安全性評(píng)估：主要從以下幾個(gè)方面評(píng)估該治療方法的近期和遠(yuǎn)期安全性：形成腫瘤病灶的安全邊界、達(dá)到保肢條件、術(shù)后無(wú)早期復(fù)發(fā)以及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖1 “可測(cè)量徑”的測(cè)量 a：骨內(nèi)病灶為不可測(cè)量病灶；b：軟組織包塊邊緣至正常的脛骨外側(cè)骨皮質(zhì)的距離可定義為“可測(cè)量病灶”；c：患者化療 2 次后，發(fā)現(xiàn)“可測(cè)量徑”明顯縮小，骨內(nèi)病灶無(wú)明顯變化Fig.1 Measurable diameter a: Intraosseous lesions were immeasurable;b: The distance from the edge of the soft tissue mass to the normal lateral tibial cortex could be defined as a measurable lesion; c: The measurable diameter was significantly reduced with no significant changes in intraosseous lesions after 2 times of chemotherapy

王云清等[7]觀察了阿帕替尼聯(lián)合多西他賽和順鉑治療肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的客觀反應(yīng)率可達(dá)42.86%，中位PFS為7.68個(gè)月，中位OS為9.62個(gè)月，且無(wú)藥物相關(guān)性死亡。因此基于2020年ASCO會(huì)議發(fā)表的安羅替尼在晚期骨肉瘤中的可靠療效[8]，筆者用安羅替尼 + 一線化療的方案探索性治療了4例早期進(jìn)展性骨肉瘤患者，均為新輔助化療1～2次后進(jìn)展，共計(jì)完成4次化療后手術(shù)。聯(lián)合治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)腫瘤均有不同程度縮小 ( 最長(zhǎng)徑縮小 10%～60% )，治療過(guò)程中不良反應(yīng)均可耐受或通過(guò)非侵入性對(duì)癥治療緩解。所有患者均成功實(shí)施保肢手術(shù)，目前術(shù)后隨訪 4～6個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)有局部復(fù)發(fā)或肺轉(zhuǎn)移。然而該治療方法仍需要長(zhǎng)期隨訪和大樣本量研究來(lái)證明其安全性和有效性。

盡管早期進(jìn)展性骨肉瘤的治療需要繼續(xù)探索，但切不可盲目進(jìn)行，須在一定的理論基礎(chǔ)上循序漸進(jìn)；也須對(duì)現(xiàn)有的小樣本量研究進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估和分析，推動(dòng)其向大樣本量、多中心的臨床研究過(guò)渡；也可結(jié)合PDX、mini-PDX 及基因測(cè)序等藥敏檢測(cè)技術(shù)，指導(dǎo)制訂臨床方案。

總之，如何安全有效地提高這類患者的遠(yuǎn)期生存仍需要各位同道的共同努力和不懈追求！