左冬青 穆浩然 孫夢熊 沈嘉康 汪紅勝 王崇任 馬小軍 華瑩奇 蔡鄭東

骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)性惡性腫瘤，占原發(fā)惡性骨腫瘤60% 以上，其發(fā)病年齡呈現(xiàn)典型的雙峰分布，好發(fā)于 20歲以下的青少年及 50歲以上的中老年人。骨肉瘤惡性程度高，嚴重危及患者的生命健康[1]。典型的初始癥狀是患肢的疼痛和腫脹，常為夜間疼痛。盡管新輔助化療及先進的保肢手術技術理念的應用改善了骨肉瘤患者的預后，然而骨肉瘤近 25年左右的 5年總體生存率仍停留在 60%～70%，至今無突破性進展[2]。

老年患者骨肉瘤的風險因素有許多，包括原發(fā)部位是否位于中軸骨、是否有遠處轉移以及原發(fā)部位是否可以手術治療均制約著老年骨肉瘤患者的預后，但這些風險因素與年輕人群中的風險因素相似。在歐洲和美國研究者報道中骨肉瘤的輔助化療在老年患者中有效。雖然甲氨蝶呤 ( methotrexate，MTX )、阿霉素 ( adriamycin，ADR ) 和順鉑( cis-platinum，CDDP ) 等新輔助化療的出現(xiàn)已將骨肉瘤患者總體的 5年疾病特異性生存率 ( diseasespecific survival rate，DSS ) 提高到 60% 以上。但這些數(shù)據(jù)并不完全適用于 50歲以上的中老年患者，因為就目前發(fā)表的研究中看，幾乎大部分試驗都包括了較年輕的人群為主。此外，在迄今為止對骨肉瘤患者進行的最大規(guī)模的臨床研究中老年患者納入人數(shù)仍然有限，對于這部分骨肉瘤患者的臨床特征和預后知之甚少，針對這一群患者的研究對于制訂最佳治療策略依然重要。這些患者往往有一些獨特的問題，比如患者的身體狀態(tài)下降或在診斷時同時患有慢性疾病。本研究通過回顧分析，本中心近 5年診治的，50歲以上中老年骨肉瘤患者的發(fā)病情況，結合其治療及不同預后，進一步分析總結老年骨肉瘤患者的臨床特征及化療選擇情況，為老年骨肉瘤的臨床治療提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

1. 納入標準：( 1 ) 2010年6月至 2015年6月，我院骨科經(jīng)治的骨肉瘤患者；( 2 )年齡≥ 50歲的患者；(3) 病理確診的骨肉瘤患者；( 4 ) 一般情況可，可耐受化療者 ( ECOG ≤ 2 分 )；( 5 ) 未合并其它惡性腫瘤者。

2. 排除標準：( 1 ) 合并其它惡性腫瘤者；( 2 ) 身體一般情況較差 ( ECOG ≥3分 ) 者；(3) 患者及家屬不能配合治療者。

二、臨床資料

本組共納入28例，均由經(jīng)治醫(yī)師回顧患者的一般資料、手術記錄、病理報告，并進行電話隨訪。發(fā)病部位和組織學類型參照 WHO 最新骨腫瘤分類方法[3]，TNM 分期參照 UICC 最新骨肉瘤的分期標準[4]。

三、治療方法

所有老年骨肉瘤患者入院后均進行系統(tǒng)評估，根據(jù)患者一般情況，全身情況，腫瘤分型及患者、家屬綜合意愿。如身體情況可耐受，可給予術前2～4 次新輔助化療，2 次化療后評估療效，決定是否手術治療。化療方案為阿霉素 + 順鉑 ( AP )、異環(huán)磷酰胺 ( ifosfamide，IFO ) 方案，化療劑量為常規(guī)劑量，根據(jù)患者身體情況允許 30% 劑量波動。手術治療包括行局部瘤灶切除術 2例，局部擴大切除術15例，四肢保肢術4例，截肢手術2例，腫瘤切除后關節(jié)曠置 3例。

本組28例中26例接受手術治療，10例行術前新輔助化療，15例行輔助化療，術前新輔助化療有效率 40%，腫瘤壞死率 ＞ 90% 者 7例。

四、統(tǒng)計學處理

結果的主要終點是腫瘤相關死亡的發(fā)生。用Kaplan-Meier 方法估算無事件生存 ( event-free survival rate，EFS ) 和總體生存 ( overall survival rate，OS )，并用對數(shù)秩檢驗比較生存曲線。所有的統(tǒng)計分析都是雙面的，基本資料采用傳統(tǒng)的統(tǒng)計學方法( SPSS 20.0軟件 ) 進行描述，通過 Graphpad PRISM軟件進行生存分析及統(tǒng)計，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

本組28例，占所有骨肉瘤患者 ( 178例) 的 15.73%( 圖1 )，其中男13例，女15例，平均年齡( 59.9±5.8 )歲。其中發(fā)生于骨盆 14例，股骨11例，脛骨1例，肱骨2例，本組患者主要發(fā)病部位為軀干，尤其是骨盆骨肉瘤明顯多于四肢，本組研究中骨盆骨肉瘤占所有老年骨肉瘤患者的 50%。原發(fā)性骨肉瘤22例，繼發(fā)性 6例，包括骨巨細胞肉瘤變2例，骨母細胞瘤復發(fā)1例，其它骨肉瘤復發(fā) 3例；此3例診斷時已有肺轉移。臨床分期 ⅡB 患者 25例，Ⅲ 期患者 3例( 表1 )。本組28例均獲隨訪，平均隨訪 ( 39.9±5.8 )個月。

28例中5年總體生存率為34.8%，術前新輔助化療患者 5年總體生存率為 20%，未行術前新化療患者 5年總體生存率為 30.3%，兩者的生存差異無統(tǒng)計學意義 ( 圖2 )，化療者 5年生存率 ( 17.5% ) 低于不化療者 ( 54.8% ) ( 圖3a ) (P＜ 0.05 )。本組患者化療毒副反應較大，其中2例因化療引起的骨髓抑制、感染后死亡，其它毒副作用見表2。局部腫瘤復發(fā)是腫瘤預后差的獨立因素 ( 圖3b )，復發(fā)患者生存率 ( 7.8% )，無復發(fā)患者生存率 ( 55.6% ) 差異有統(tǒng)計學意義 (P＜ 0.05 )。許多老年患者在診斷骨肉瘤時候已存在肺轉移。此外，只有 15例接受輔助化療，本組結果證實是否采用新輔助化療對于患者EFS 及 OS 無明顯影響，而化療組與直接手術患者相比，化療組患者 5年生存率更低，兩者差異有統(tǒng)計學意義。此外，老年患者化療毒副反應發(fā)生率較高，以3級及 4 級化療反應為主，化療選擇須慎重決定。

表1 老年骨肉瘤患者臨床資料Tab.1 Clinical data of elderly patients with osteosarcoma

表2 老年骨肉瘤化療毒副反應列表Tab.2 Toxic and side effects of chemotherapy for elderly patients with osteosarcoma

圖1 178例骨肉瘤患者年齡分布Fig.1 Age distribution of 178 patients with osteosarcoma

圖2 化療對老年骨肉瘤患者生存率的影響Fig.2 Effects of chemotherapy on the survival rate of elderly patients with osteosarcoma

圖3 化療及復發(fā)對于老年骨肉瘤患者預后的影響Fig.3 Effects of chemotherapy and recurrence on the prognosis of elderly patients with osteosarcoma

討 論

基于前期歐美及日本學者的研究基礎，65歲以上患者及40歲以上患者化療的獲益及預后已有相關報道，但 50歲這個年齡節(jié)點目前尚未有研究報道，故本研究回顧分析了我院近5年來經(jīng)治的 178例骨肉瘤患者，以50歲為節(jié)點，納入分析≥50歲骨肉瘤患者 28例。

老年骨肉瘤是否行輔助化療目前仍然存在一定的爭議。一項納入來自 5個國際診療合作機構的超過 4000例骨肉瘤患者薈萃分析結果，顯示兒童骨肉瘤患者預后好于青少年及成人 (P= 0.002 )[5]。對于中心性骨肉瘤和皮質旁骨肉瘤等低度惡性骨肉瘤，可宜采用單純手術治療。而化療對皮質旁骨肉瘤和顱面部骨肉瘤的作用尚無明確定論。王倩榮等[6]回顧性分析了 30例老年骨肉瘤患者發(fā)現(xiàn)，對于老年性骨肉瘤患者手術聯(lián)合放化療對改善預后有益。AKP 可作為預測患者預后的指標之一。Tsuda 等[7]分析了來自多機構的 1043例骨肉瘤患者，其中包括40歲及以下的760例，41～64歲的173例，≥65歲者110例，其通過年齡分層分析了未接受化療的所有骨肉瘤患者的生存情況。結果顯示未接受化療者中≤ 40歲者的預后最差，其次為年齡≥65歲者，生存預后最好的是41～64歲的患者。這項研究認為對于年齡超過40歲的骨肉瘤患者，輔助化療并不能使患者生存受益。原因可能是老年骨肉瘤患者本身生物學惡性行為低，同時老年骨肉瘤患者對化療應答差，化療毒副作用超過了患者化療的收益。最新發(fā)表的一項研究中，日本學者Hayakawa 等[8]認為，針對中老年骨肉瘤患者術前的高劑量強度化療是困難的，因為研究顯示 CDDP ( 順鉑 ) 所致急性腎損傷發(fā)生率過高。他們提議如果骨肉瘤中老年患者原發(fā)病灶可切除，術前化療應盡量減少并優(yōu)先切除原發(fā)病灶。本研究中未行化療的老年骨肉瘤患者占總數(shù)近50%，15例輔助化療患者中的 12例施行術前新輔助及術后化療，3例術前無化療，術后化療4次。部分患者為高分化 / 皮質旁骨肉瘤，而行化療的患者則多為腫瘤較大，惡性程度高或者已有肺轉移者。近期有研究者發(fā)現(xiàn)年齡≥ 65歲的骨肉瘤患者除具有經(jīng)典的TP53或者LSAMP突變外，可能存在H3F3A 突變，這些潛在的遺傳學特征及新靶點可能是老年骨肉瘤具有不同生物學行為的重要原因[9]。

此外，化療的毒副反應是老年骨肉瘤患者化療不可回避的重要問題，包括惡心、嘔吐等胃腸道常見反應，黏膜潰瘍、出血及骨髓抑制引起的紅細胞、白細胞以及血小板降低。老年患者因胃腸系統(tǒng)動力、消化酶分泌和血流均減低，黏膜萎縮，導致藥物吸收減少，髓系造血功能較青少年明顯減退[10]。應用甲氨蝶呤等化療藥物更易發(fā)生黏膜炎、黏膜潰瘍的不良反應[6]。由于多數(shù)抗腫瘤藥物如蒽環(huán)類可與紅細胞和血漿白蛋白結合，血紅蛋白和血漿白蛋白減低會導致游離藥物濃度增加，藥物毒性增加。本組研究中化療組的毒副反應以 Ⅲ / Ⅳ 級為主，其中2例因為嚴重粒細胞缺乏導致致命性感染而死亡。1例出現(xiàn)嚴重骨髓抑制，導致血小板重度減少，反復使用促血小板藥物無效，輸注血小板后反復再次出現(xiàn)血小板降低，后暫?；?，口服Eltrombopag ( 艾曲波帕 )，多次輸注血小板，持續(xù)半年左右，患者血小板功能逐漸恢復。

對一些術后復發(fā)的老年骨肉瘤患者，一般情況較差，大劑量的化療可能無法耐受，化療毒副作用大于收益，筆者的經(jīng)驗是可以通過多次的局部栓塞灌注化療輔助小劑量的異環(huán)磷酰胺靜脈應用，通過經(jīng)導管 DSA 灌注吡柔比星聯(lián)合順鉑各 40 mg，灌注后水化及堿化，抑酸護胃維持 2～3天后，給予異環(huán)磷酰胺 ( 總劑量10g/m2體表面積靜脈化療3天 )，配合美司納使用；部分老年患者耐受良好，主要毒副反應表現(xiàn)為口腔黏膜潰瘍、食欲不振，通過對癥治療后均得到緩解，這些新的嘗試可在合理控制化療反應的同時給予有效的抗腫瘤治療。