謝 鋒，段廣靖，王 斌，衛(wèi)培峰，陳 琳，李 敏

（陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽712046）

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是由心臟超負荷和收縮功能障礙引起的心臟?。?］。CHF 具有發(fā)病率高、致死率高的特點［2］，調查顯示成年人CHF 的患病率為1.5%～2.0%，70 歲以上人群的患病率可達到10%。CHF 是一種進行性疾?。?］，主要臨床表現為呼吸困難和疲勞［4-6］，目前尚無治療CHF 的特效藥。

芪參益氣滴丸（Qishen Yiqi dropping pills，QYDP）由黃芪、丹參、三七和降香組成，廣泛用于CHF的臨床治療［7-9］。曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ）是治療心力衰竭的常用西藥。目前大量臨床試驗報告表明TMZ 與QYDP 聯合治療CHF 療效較好［10-19］，本研究擬收集QYDP 聯合TMZ 治療CHF的相關臨床研究文獻，運用meta 分析的方法評估這兩種藥物聯合治療CHF 的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

選取CNKI、VIP、CBM、PubMed 四種數據庫檢索公開發(fā)表的相關文獻。英文數據庫檢以Qishen Yiqi dropping pills、trimetazidine、chronic heart failure為檢索詞，中文數據庫以QYDP、TMZ、心力衰竭為檢索詞，檢索時限從2014～2019 年。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 QYDP 聯合TMZ 治療CHF 的隨機對照實驗。

1.2.2 研究對象 臨床診斷為CHF 患者，符合“中國CHF 的診治指南”或“美國心臟病學會/美國心臟協會2016 年指南”的診斷標準。

1.2.3 干預措施 實驗組采用QYDP 聯合TMZ 的治療方案，對照組僅使用TMZ 進行治療。

1.2.4 結局指標 總有效率、左室射血分數（left venticular ejection frction，LVEF）、左室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、六分鐘步行試驗（6-minute walk test，6-MWT）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、舒張早期二尖瓣血流速度/舒張晚期二尖瓣血流速度（early mitral valve flow velocity/advanced mitral valve flow velocity，E/A）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）。

1.3 排除標準

排除非臨床研究文獻及重復文獻。

1.4 文獻篩選與質量評價

2 名研究人員依據上述標準完成文獻篩選，再根據Cochrane Handbook 指南對文獻進行質量評價，評價后如有爭議，由第3 名更高一級研究人員進行判定。

1.5 統計學處理

使用RevMan 5.3 軟件進行統計分析，二分類變量選用相對危險度（RR），連續(xù)性變量選用均數差（MD）為效應分析統計量，同時給出95%可信區(qū)間（CI）。當P＞0.1，I2＜50%時認為異質性小，選擇固定效應模型進行meta 分析；P＜0.1，I2＞50%或P＜0.1，I2＞50%時，則認為存在較大異質性，使用隨機效應模型，并分析產生異質性的原因。

2 結果

2.1 文獻檢索

初步篩查得到54 篇文獻，經過再次篩選，本研究共納入9 篇文獻［10-18］，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature selection flowchart

2.2 納入文獻基本特征

納入文獻共9 篇［10-18］，總樣本量815 例，其中實驗組410 例，對照組405 例。見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Baseline characteristics of all involved studies

2.3 納入文獻偏倚風險評估

對納入的9 篇文獻進行偏倚風險評估，結果顯示6 篇文獻采用隨機數字（表）法［10-14，18］，3 篇文獻采取隨機分組［1-17］。納入文獻盲法、分配隱藏及其他偏倚情況均不詳（表2，圖2）。1 篇文獻未統計有效率［17］，1 篇文獻［16］結果不完整，納入文獻均未出現退出或失訪情況。

2.4 證據質量評價

使用GRADE 的5 個考慮因素（研究局限性、結果一致性、不精確性、間接性和出版偏倚）及3 個升級因素（效應值很大、劑量-效應、負偏倚）評估證據的質量，結果顯示，除收縮壓指標質量等級為低級，其它6 種結局指標等級均為中等。

表2 納入文獻的偏倚風險評估Tab 2 Bias risk assessment of included literature

2.5 Meta 分析

2.5.1 總有效率 9 篇文獻中8 篇檢測了總有效率指標，共775 名患者。組間無異質性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示，實驗組改善CHF 的臨床療效優(yōu)于對照組［RR＝1.22，95%CI（1.15，1.30）］，差 異 有 統 計 學 意 義（P＜0.001）（圖3）。

2.5.2 LVEF 共4 項研究檢測了LVEF 指數，共469 例患者。組間異質性較小（P＝0.17，I2＝41%），采用固定效應模型。結果表明，實驗組在改善LVEF 方面優(yōu)于對照組［MD＝6.03，95%CI（5.39，6.67）］，差異有統計學意義（P＜0.001）（圖4）。

2.5.3 LVESD 共5 項研究檢測了LVESD 指數，患者565 例，其中3 篇文獻療程為2 個月或8 周，2 篇文獻療程為3 個月。組間異質性較大（P＜0.001，I2＝96%），采用亞組分析解決異質性問題。2 個月或8 周療程為第一亞組（P＝0.71，I2＝0%）［MD＝-5.50，95%CI（-6.03，-4.96），P＜0.001］，差異有統計學意義；3 個月療程為第二亞組（P＝0.62，I2＝0%）［MD＝-6.62，95%CI（-7.11，-6.13）］，差異有統計學意義（P＜0.001）。亞組分析表明療程對LVESD 效果有影響（圖5）。

圖2 納入研究的偏倚風險評估Fig 2 Bias risk assessment of included literature

圖3 總有效率的meta 分析Fig 3 Meta analysis of total effective rate

圖4 左室射血分數的meta 分析Fig 4 Meta analysis of left venticular ejection fraction

2.5.4 BNP 共2 項研究檢測了BNP 指數，共295例患者。組間無異質性（P＝0.73，I2=0%），采用隨機效應模型。結果表明，實驗組在改善BNP 方面優(yōu)于 對 照 組［MD＝-101.87，95%CI（-109.90，-93.83）］，差異具有統計學意義（P＜0.001）（圖6）。

2.5.5 E/A 共2 項研究檢測了E/A 指數，共94 名患者。組間無異質性（P＝0.69，I2＝0%），采用固定效應模型。結果表明實驗組在改善E/A 治療中優(yōu)于 對 照 組［MD ＝ - 4.32，95%CI（- 5.70，-2.93）］，差異具有統計學意義（P＜0.001）（圖7）。

2.5.6 6-MWT 共2 項研究檢測了6-MWT 指數，共125 例患者。組間無異質性（P＝0.67，I2＝0%），采用固定效應模型。結果表明實驗組在改善E/A治療中優(yōu)于對照組［MD ＝110.13，95%CI（96.89，123.36）］，差異具有統計學意義（P＜0.001）（圖8）。

圖5 左室收縮末期內徑的meta 分析Fig 5 Meta analysis of left ventricular end systolic diameter

圖6 腦鈉肽的meta 分析Fig 6 Meta analysis of brain natriuretic peptide

圖7 舒張早期二尖瓣血流速度/舒張晚期二尖瓣血流速度的meta 分析Fig 7 Meta analysis of early mitral valve flow velocity/advanced mitral valve flow velocity

圖8 六分鐘步行試驗的meta 分析Fig 8 Meta analysis of 6-minute walk test

2.5.7 SBP 共2 項研究檢測了SBP 指數，患者172里的。組間異質性較?。≒＝0.20，I2＝39%），采用固定效應模型。結果表明實驗組在改善SBP 方面優(yōu) 于 對 照 組［MD＝-10.32，95%CI（-13.32，-7.32）］，差異具有統計學意義（P＜0.001）（圖9）。

2.6 不良反應

9 篇 文 獻 中3 篇 報 道 了 不 良 反 應［10，14.18］。1 項 研究顯示有患者出現了輕微不良反應［10］，另一項研究則顯示1 例患者出現輕度惡心和嘔吐［10］，均不影響治療結果。

2.7 發(fā)表偏倚分析

對總有效率進行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示點分布存在一定的不對稱性，這可能是因為納入的文獻質量低，數據較少（圖10）。

圖9 收縮壓的meta 分析Fig 9 Meta analysis of systolic blood pressure

圖10 總有效率漏斗圖Fig 10 Funnel plot of total effective rate

3 討論

CHF 可歸于中醫(yī)的氣虛血瘀證。QYDP 中黃芪具有補氣作用；丹參與三七可促進血液循環(huán)，消除血瘀；降香有化瘀止血的作用［19］?，F代研究表明，QYDP 能有效抑制心肌梗死患者的炎癥反應，具有抗心室重構的作用［20-22］。此外，QYDP 可以改善患者的心臟血液流量和氧氣供應，清除患者的氧自由基，有效保護患者的心肌細胞和血管內皮細胞［23，24］。QYDP 對CHF 具有良好治療效果。TMZ是治療CHF 的常用藥物［25］，可降低患者血管阻力，減少心肌耗氧量，更完整地維持細胞膜結構，防止細胞鈣超載，保護心肌細胞［26，27］。兩種藥物聯合使用治療CHF 可提高療效，改善患者心功能。

本研究共納入9 篇文獻進行meta 分析。結果顯示QYDP 聯合TMZ 治療CHF 改善了臨床總有效率、LVEF、LVESD、BNP、E/A、SYP、6-MWT 指標，其療效優(yōu)于單獨使用TMZ，差異具有統計學意義（P＜0.01）。共有3 篇文獻報道了不良反應但不影響正常治療。這表明QYDP 聯合TMZ 可有效改善CHF 患者的生活質量。

值得一提的是，GRADE 評估結果顯示低水平證據，其原因可能是：（1）缺少分配隱藏和盲法；（2）一些研究納入的患者較少，結果不準確；（3）文獻質量不高。

綜上所述，本研究表明QYDP 聯合TMZ 治療CHF 療效優(yōu)于單用TMZ。但由于納入的研究質量不高、樣本數量有限，仍需大樣本、質量高的隨機對照試驗進一步予以驗證。